начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

ЗАБОЛЕВАНИЯ КИШЕЧНИКА

---

Антибиотикоассоциированная диарея

---

И.В.Маев, А.А.Самсонов, Н.Н.Голубев

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (зав. – проф. И.В.Маев) Московского государственного медико-стоматологического университета

---

Открытие и широкое внедрение в клиническую практику антибактериальных лекарственных средств явилось началом нового этапа в борьбе с инфекционными болезнями. В настоящее время благодаря антибиотикам успешно поддаются лечению многие ранее опасные заболевания. Несомненно, положительные эффекты антибактериальных препаратов значительно превосходят все их недостатки. В то же время при их применении достаточно часто развиваются побочные эффекты, прежде всего со стороны органов желудочно-кишечного тракта, среди которых наиболее серьезным и распространенным является антибиотикоассоциированная диарея (ААД).
   В клинической практике врачи часто не уделяют должного внимания нежелательным эффектам антибактериальных препаратов или излишне опасаются появления дисбактериоза кишечника, развитием которого принято объяснять большинство случаев диареи, возникшей на фоне антибактериальной терапии.
   Об ААД может идти речь, если на фоне приема антибактериальных препаратов имеет место не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней или более [29]. Симптомы ААД у большинства пациентов возникают во время лечения антибиотиками, а у 30% больных через 1–10 дней после его прекращения. Путь введения препаратов не имеет принципиального значения, так как при парентеральном введении антибиотики воздействуют на микрофлору и слизистую оболочку кишечника, выделяясь со слюной, желчью и кишечными секретами.
   По разным данным, ААД развивается у 3–30% госпитализированных пациентов, принимавших антибактериальные препараты, что зависит от профиля стационара, используемых антибиотиков и наличия предрасполагающих факторов [17]. Так, ААД чаще регистрируется в гериатрических, хирургических и нефрологических стационарах [21, 29]. Она развивается приблизительно у 20–30% больных, принимавших клиндамицин, у 10–25% пациентов, получавших комбинированное лечение амоксициллином и клавулановой кислотой, у 5–10% пациентов, принимавших ампициллин, и у 2–5% больных, леченных макролидами (эритромицин, кларитромицин) и тетрациклинами [1, 7].
   Классификация. ААД может протекать в нескольких формах, различающихся по клиническим проявлениям, тяжести течения, подходам к терапии и прогнозу [7, 20, 29].
   1. Антибиотикоассоциированный колит (ААК) характеризуется наличием диареи с увеличением частоты стула до 3 раз в день и более, болей в животе по типу кишечных колик, лихорадки, симптомов общей интоксикации и лейкоцитозом.
   2. При псевдомембранозном колите (ПМК) перечисленные симптомы более выражены. Пациентов беспокоят сильные схваткообразные боли в животе, частота стула достигает 15–30 раз в сутки, нарастают лейкоцитоз (более 15ґ109/л) и лихорадка (до 40°С). Вследствие экссудации белка через пораженную слизистую оболочку развивается гипоальбуминемия, возникают отеки и дегидратация. При микроскопии кала обнаруживается высокое содержание лейкоцитов. При эндоскопическом исследовании в толстой кишке выявляются желтоватые бляшки диаметром до 15 мм, выступающие в просвет кишки и состоящие из слизи, фибрина и клеточных остатков. При прогрессировании заболевания возможно развитие осложнений в виде перфорации толстой кишки, токсического мегаколона, инфекционно-токсического шока и гипокалиемии. Летальность бывает достаточно высокой (10–35%).
   3. Сегментарный геморрагический колит клинически не отличается от ААК или ПМК. При эндоскопическом исследовании выявляются признаки геморрагического колита.
   4. Собственно ААД, основным клиническим проявлением которой является диарейный синдром. Боли, интоксикация и дегидратация практически отсутствуют. Как правило, все симптомы самостоятельно исчезают в течение нескольких дней после отмены антибиотика.
   5. "Mild illness" (умеренное недомогание) – комплекс любых симптомов диареи, которые не укладываются в классическое определение ААД. Это наиболее легкий и распространенный вариант ее течения.
   ААД является полиэтиологическим заболеванием, которое может быть вызвано рядом инфекционных и неинфекционных причин.
   Среди этиологических факторов ААД одно из центральных мест занимает грамположительная спорообразующая облигатно-анаэробная бактерия Clostridium difficile. Описаны три фактора патогенности данного микроорганизма: токсин А (энтеротоксин), токсин В (цитотоксин) и белок, угнетающий перистальтику кишечника. Их воздействие на слизистую оболочку ведет к развитию воспалительных изменений и повышенному апоптозу эпителиоцитов. Кроме того, токсин А стимулирует секрецию жидкости в просвет кишечника. Нетоксигенные штаммы бактерии являются непатогенными для человека. C. difficile благодаря устойчивости к воздействию физических и химических факторов, а также способности образовывать споры могут длительное время находиться во внешней среде. Инфицирование осуществляется экзогенным (от внешних источников) и, значительно реже, эндогенным (активация очага инфекции у носителей) путем. C. difficile являются нозокомиальной инфекцией, так как подавляющее большинство случаев заражения связано с пребыванием пациентов в стационаре. К основным источникам C. difficile относят пациентов с ААД и бессимптомных носителей данного микроорганизма. Большое значение имеет фактор передачи инфекции через руки медицинского персонала.
   Факторы риска развития ААД изучены лишь в отношении инфекции, вызванной C. difficile: применение антибиотиков более 3 сут, госпитализация и пребывание в одной палате с больным, имеющим манифестную форму инфекции C. difficile [29]. Наиболее часто ААД провоцируют такие антибиотики, как клиндамицин, цефалоспорины, пенициллины (ампициллин, амоксициллин), макролиды (эритромицин, кларитромицин) и тетрациклины.
   К другим факторам риска относят пожилой возраст, женский пол, наличие сопутствующей патологии (заболевания органов пищеварения, почечная недостаточность, злокачественные новообразования, аспирационная пневмония, дивертикулез, остеомиелит, кандидозы, ВИЧ-инфекция и др.). Инвазивные процедуры и оперативные вмешательства на органах брюшной и грудной полости также повышают риск развития ААД [9, 29].
   Патогенез. Патогенез инфекции C. difficile складывается из нескольких звеньев. Под воздействием антибактериального препарата изменяется микрофлора кишечника и снижается ее колонизационная резистентность. На этом фоне происходит колонизация и размножение в кишечнике токсигенного штамма C. difficile, который начинает продуцировать и выделять экзотоксины А и В. Их энтеро- и цитотоксическое действие приводит к повреждению колоноцитов, усилению секреции жидкости в полость кишечника и развитию воспаления слизистой оболочки толстой кишки.
   Кроме воздействия токсинов, в развитии диареи при C. difficile участвует ряд других механизмов. Так, подавление антибиотиками резидентных анаэробов приводит к неспецифическому изменению микрофлоры кишечника, что в свою очередь нарушает метаболизм и всасывание углеводов, которые в норме расщепляются анаэробами до молочной кислоты и короткоцепочечных жирных кислот. В результате в просвете кишечника накапливаются катионы, связанные с анионами органических кислот и углеводов, что приводит к осмотической диарее. Подавление анаэробной флоры толстой кишки также вызывает нарушение дегидроксилирования желчных кислот (холевой и дезоксихолевой), что дополнительно усиливает диарейный синдром за счет развития секреторной диареи [2, 3].
   Таким образом, в патогенезе ААД, ассоциированной с C. difficile, задействованы секреторный (воздействие энтеротоксина и желчных кислот), осмотический (нарушение обмена углеводов) и экссудативный (воспалительная экссудация в просвет кишечника) механизмы.
   Важно учитывать, что C. difficile имеет отношение далеко не ко всем случаям ААД, чаще выявляется при тяжелых вариантах заболевания. Так, при ААК и ПМК указанный этиологический фактор обнаруживается у 50–75% и 100% пациентов соответственно [7, 13]. Вместе с тем при собственно ААД данный микроорганизм ответствен за развитие лишь 10–30% случаев болезни.
   Важной проблемой являются частые рецидивы инфекции C. difficile (в среднем 20–25%), связанные с персистированием в кишечнике спор бактерий или повторным инфицированием из экзогенного источника. Обычно после проведения этиотропной терапии наступает клиническое выздоровление или улучшение, однако на 2–28-й день (в среднем через 3–7 дней) развивается рецидив диареи, по своей клинической картине практически идентичный первому эпизоду заболевания [6]. Рецидивирующее течение инфекции C. difficile связывают с низкой концентрацией у данной категории пациентов сывороточных IgG- и IgM-антител к токсину А [16].
   Развитие такой редкой формы ААК, как сегментарный геморрагический колит, связано с Klebsiella oxytoca. Кроме того, ААД может быть обусловлена Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Clostridium perfringens (тип А), грибами рода Candida [7, 13, 29].
   Имеется и ряд неинфекционных причин развития диареи на фоне приема антибиотиков. Часть из них связана с побочными эффектами самих антибактериальных препаратов. Так, например, клавулановая кислота и ее метаболиты стимулируют моторную функцию тонкого кишечника, а макролиды, обладающие мотилиноподобным действием, усиливают перистальтическую активность толстой кишки. Антибиотики пенициллинового ряда способны вызывать сегментарный колит, а тетрациклины и неомицин обладают токсическим действием в отношении слизистой оболочки органов пищеварения [13].
   Следует отметить, что при воздействии неинфекционных факторов в основном имеет место легкое течение заболевания, отвечающее критериям собственно ААД или диареи в виде умеренного недомогания ("mild illness"). При этом симптомы развиваются обычно на 1–3-й день лечения, диарея носит умеренный характер, отсутствуют признаки колита и интоксикации, а отмена антибиотиков ведет к быстрой регрессии всех клинических проявлений [7].
   Диагноз ААД основывается на комплексной оценке клинических, лабораторных и инструментальных данных. Обязательным является выявление связи диареи с приемом антибиотиков в предшествующие 2 мес. На основании клинического обследования пациента, а также некоторых рутинных лабораторных методов исследования можно ориентировочно судить об этиологии ААД. Так, появление умеренной диареи на 1–3-и сутки антибиотикотерапии скорее свидетельствует об участии в ее патогенезе неинфекционных факторов. Сочетание диареи и болевого абдоминального синдрома с лихорадкой, симптомами интоксикации, высоким лейкоцитозом в крови и наличием лейкоцитов или их маркера лактоферрина в кале указывает на наличие у больного ААК или ПМК, основным этиологическим фактором которых является C. difficile [10, 22]. ААД без признаков колита и интоксикационного синдрома связана с инфекцией C. difficile лишь в 10–30% случаев [7].
   Важным инструментальным методом диагностики, позволяющим оценить состояние слизистой оболочки толстой кишки при ААД, является эндоскопическое исследование. У большинства пациентов морфологические изменения затрагивают сигмовидную и прямую кишку, однако у 1/3 больных они локализуются в восходящей и поперечной ободочной кишке. У больных с ПМК на слизистой оболочке толстой кишки выявляются псевдомембраны, склонные к слиянию при прогрессировании патологического процесса. Важно учитывать, что при ассоциированном с C. difficile колите могут выявляться лишь неспецифические признаки воспаления: отек, гиперемия, язвы и эрозии слизистой оболочки. Это значительно снижает чувствительность данного метода. Другим отрицательным моментом эндоскопического исследования является возможность развития тяжелых осложнений, в первую очередь, перфорации толстой кишки. В настоящее время у пациентов с клинической картиной ААК выполнение эндоскопии рекомендуется, если невозможно использовать специфические лабораторные тесты на C. difficile, а также в неясных случаях при проведении дифференциального диагноза [8].
   Рентгенологическое исследование, в том числе с контрастированием, ультразвуковое исследование и компьютерная томография органов брюшной полости имеют лишь вспомогательное значение, так как позволяют выявить лишь признаки воспаления толстой кишки (утолщение стенок, сужение просвета) и наличие асцитической жидкости.
   Лабораторные методы исследования занимают ведущее место в диагностике ААД, ассоциированной с C. difficile, при этом далеко не все из них доступны в повседневной клинической практике. Бактериологический метод имеет чувствительность 89–100% и специфичность 84–99%, однако для его проведения требуется много времени (около 72 ч). Кроме того, он не позволяет определить токсигенность, а следовательно, и патогенность выделенного штамма, что требует дополнительного исследование на цитотоксичность [22].
   Цитопатогенный тест выявляет наличие в кале токсина В, продуцируемого токсигенными штаммами C. difficile. Цитопатический эффект определяют в культуре клеток и одновременно с этим ставится реакция нейтрализации токсина специфическими антитоксическими сыворотками. Метод обладает высокой специфичностью (85–100%), но не всегда необходимой чувствительностью (от 67 до 100%). В связи с этим рекомендуется сочетать его с бактериологическим исследованием. К недостаткам данного метода относят высокую стоимость, длительность (до 2 дней) и необходимость специального оборудования. Кроме того, цитопатогенный тест нельзя использовать для контроля эффективности проводимой терапии, так как у части пациентов после выздоровления в кале длительное время сохраняются токсины C. difficile [21].
   Тест латекс-агглютинации основан на распознавании специфическими антителами, фиксированными на латексе, глутаматдегидрогеназы C. difficile. Тест прост в исполнении, экономичен, а его результаты могут быть оценены через 30 мин. Однако он не позволяет дифференцировать токсигенные и нетоксигенные штаммы C. difficile и дает положительные реакции с антигенами других клостридий, что снижает его чувствительность (58–92%) и специфичность (80–96%). Данный метод рекомендуется использовать только в качестве скринингового [14].
   Широкое распространение получил иммуноферментный анализ, позволяющий обнаружить в кале токсины А и В. Метод отличается простотой в использовании, быстротой получения результатов (2–3 ч), невысокой стоимостью, хорошей чувствительностью (63–99%) и специфичностью (75–100%) [28].
   В настоящее время наиболее перспективным методом диагностики инфекции C. difficile является полимеразная цепная реакция, позволяющая избирательно выявлять токсигенные штаммы микроорганизма [11].
   Лечение ААД зависит прежде всего от клинической формы и этиологии заболевания. Диарея, вызванная неинфекционными причинами, обычно самостоятельно купируется через несколько дней после отмены антибактериального препарата. В таких случаях может быть показано применение противодиарейных средств, угнетающих моторику кишечника (Лоперамид), и энтеросорбентов (диоктаэдрический смектит, аттапульгит, препараты на основе лигнина и др.).
   При ААД, связанной с неспецифическими изменениями мукозной микрофлоры тонкой кишки, эффективным является 3-недельный прием пробиотиков, содержащих бактерии Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium или актиномицеты Saccharomyces boulardi [3, 4].
   Лечение ААД, ассоциированной с C. difficile, более сложное и требует комплексного подхода. Пациенты подлежат контактной изоляции с проведением дезинфекции. Прежде всего необходимо по возможности отменить антибактериальный препарат, спровоцировавший развитие диареи. Важным моментом является проведение оральной регидратационной терапии, направленной на восстановление водно-электролитного баланса (ОРС-глюкосалан, цитроглюкосалан, регидрон). При тяжелом состоянии пациента показана парентеральная регидратация полиионными кристаллоидными растворами (трисоль, кватрасоль и др.).
   Недопустимо применение противодиарейных средств, угнетающих моторику кишечника. Так, прием Лоперамида или дифеноксида гидрохлорида может вызвать стаз кишечного содержимого, что приводит к увеличению длительности контакта токсинов C. difficile со слизистой оболочкой толстого кишечника, дальнейшему прогрессированию воспалительно-деструктивного процесса и усилению размножения возбудителя. У больных ААК и ПМК противодиарейные препараты провоцируют развитие тяжелого осложнения – токсического мегаколона [2].
   Базовые мероприятия, включающие отмену антибиотиков и регидратацию, приводят к исчезновению диареи лишь у 15–25% пациентов, поэтому большинство больных нуждаются в проведении этиотропной антибактериальной терапии. Основными препаратами при ААД, ассоциированной с C. difficile, являются метронидазол и ванкомицин. Своевременное применение данных антибактериальных средств позволяет предотвратить развитие ПМК и его осложнений. При легком течении заболевания два дня проводят мониторинг состояния больного. При усилении диареи, нарастании лейкоцитоза и симптомов интоксикации назначают антибиотики. Обычно проводят монотерапию, но в тяжелых случаях применяется комбинированное лечение.
   Важным условием этиотропного лечения инфекции C. difficile является пероральный прием препаратов, позволяющий достигнуть их максимальной концентрации в кишечнике. При невозможности принимать препарат внутрь, например, при паралитической кишечной непроходимости или после оперативных вмешательств, назначают метронидазол внутривенно или ванкомицин через назогастральный зонд.
   Метронидазол практически полностью всасывается в тонком кишечнике, однако при ААД, ассоциированной с C. difficile, бактерицидная концентрация препарата достигается благодаря его секреция через воспаленную кишечную стенку. Клиническая эффективность метронидазола при пероральном приеме составляет 94–95%, при частоте рецидивов, равной 5–16%. Препарат назначают по 250 мг 4 раза в день или 500 мг 3 раза в день. Курс терапии составляет 10–14 дней.
   Ванкомицин при приеме внутрь практически не всасывается, что создает его высокую концентрацию в просвете кишечника. Данный антибиотик обладает клинической эффективностью на уровне 86–100%, при частоте возникновения рецидивов инфекции 15–33%. Ванкомицин назначают в дозе 500 мг 4 раза в сутки или 125 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Препарат показан при тяжелом и рецидивирующем течении ААД [27].
   К другим антимикробным препаратам, используемым для лечения инфекции C. difficile, относятся фузидиевая кислота и тейкопланин. Однако опыт их применения невелик. Поэтому, несмотря на высокую эффективность (93–96%), данные препараты могут назначаться, если невозможно использовать метронидазол и ванкомицин.
   При проведении этиотропной терапии у большинства пациентов улучшение состояния наступает уже через 1–2 дня: снижается температура, уменьшается частота дефекации. Окончательно эффективность лечения оценивается на 7–10-й день.
   В крайне тяжелых случаях необходимо хирургическое лечение. При резком нарастании симптомов интоксикации и непрерывной диареи накладывается илео- или колостома. Наличие фульминантного токсического мегаколона или перфорации кишечника является показанием для проведения колэктомии.
   До конца не решенным вопросом остается рецидивирование ассоциированной с C. difficile ААД. В зависимости от проводившейся терапии рецидивы возникают у 5–42% больных, а у 2–8% отмечаются множественные эпизоды инфекции. Тактика ведения пациентов с рецидивирующей ААД заключается в проведении более длительной повторной терапии антибиотиками. Возможно комбинированное применение ванкомицина с рифампицином и добавление в схему лечения холестирамина или пробиотиков.
   Несмотря на ведущее место этиотропных антибактериальных средств в терапии инфекции C. difficile, ведется активный поиск дополнительных лекарственных препаратов, позволяющих повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов данного заболевания. Предпринимаются попытки применения энтеросорбентов (диоктаэдрический смектит), анионообменных смол (холестирамин, колестипол), солей висмута и глюкокортикоидных гормонов, однако в настоящее время самым перспективным направлением в данной области, по-видимому, является использование в комплексной терапии пробиотиков.
   Среди пробиотиков большой интерес представляет препарат Энтерол, содержащий лиофилизированные дрожжевые грибы группы актиномицет Saccharomyces boulardi. S. boulardi имеют овальную форму, средний размер клетки 8–12 на 4–6 мкм, оптимальная температура развития 37°С. Штамм S. boulardi выделен из тропических плодов в Индокитае. Он обладает высокой жизнеспособностью и устойчивостью в кислой среде желудка, а также генетически детерминированной резистентностью ко всем группам антибиотиков и сульфаниламидным препаратам, что позволяет использовать S. boulardi одновременно с антибактериальной терапией, например, с антихеликобактерными средствами при комплексной терапии язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori ^{Имеются данные, что включение Энтерола в состав эрадикационной терапии при язвенной болезни, ассоциированной с H.pylori, увеличивает на 8% показатель эрадикации по сравнению с контролем.}. S. boulardi не колонизирует кишечник и полностью выводится из организма через 2–5 дней после прекращения его приема. Каждая капсула Энтерола (250 мг) содержит приблизительно 5 млрд. жизнеспособных клеток S. boulardi. Стандартной дозой Энтерола в лечении ПМК являются 500 мг 2 раза в день [15, 18].
   Механизм действия Энтерола чрезвычайно многогранен. Препарат обладает прямым антимикробным действием в отношении не только C. difficile, но и других микроорганизмов, способных вызвать ААД (Staphylococcus aureus, Candida albicans и др.). Антитоксическое действие Энтерола обусловлено способностью S. boulardi вырабатывать сериновые протеазы, разрушающие энтеротоксин C. difficile и его рецепторы на поверхности колоноцитов. Антисекреторный эффект Энтерола связан с продукцией белка, не обладающего протеолитической активностью, но способного ингибировать синтез циклического АМФ, что ведет к снижению секреции воды и электролитов в просвет кишечника и уменьшению диареи [12, 23]. Кроме того, Энтерол улучшает барьерную функцию кишечника, местную иммунную защиту, способствует увеличению продукции IgA и других иммуноглобулинов, а также оказывает местное трофическое действие на энтероциты через увеличение синтеза полиамидов.
   Эффективность Энтерола при ААД показана в ряде клинических исследований. По данным мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования при рецидивирующем течении ААД, ассоциированной с C. difficile, в группе пациентов, получавших комплексную терапию, включающую антибиотик и культуру S. boulardi, отмечалась достоверно более низкая (p=0,04) частота рецидивов инфекции (26,3%), чем в группе больных, получавших только антибактериальные препараты (44,8%). Однако при первом эпизоде ААД преимуществ данной комплексной терапии выявлено не было [19]. В другом исследовании также было показано значительное снижение частоты рецидивов инфекции C. difficile при двухэтапном их лечении. На первом этапе применялись высокие дозы ванкомицина (2 г/сут), а на втором – препарат S. boulardi в дозе 1 г/сут в течение месяца. Частота рецидивов при монотерапии ванкомицином составила 50%, тогда как при двухэтапной терапии лишь 16,7%. В то же время комбинация S. boulardi с низкими дозами ванкомицина оказалась неэффективной [26].
   Учитывая довольно высокую распространенность ААД, актуальной задачей является разработка эффективных мер ее профилактики. Профилактика ААД любой этиологии заключается прежде всего в рациональном использовании антибактериальных препаратов, а также во включении в схемы лекарственной терапии энтеросорбентов и пробитотиков. Среди последних предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим S. boulardi (Энтерол), так как они обладают природной устойчивостью к антибиотикам и могут назначаться одновременно с ними, снижая риск развития тяжелых дисбактериозов.
   Проведено несколько исследований, посвященных изучению возможности предотвращать развитие ААД. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что в группе пациентов, принимавших в течение всего курса антибиотикотерапии S. boulardi в дозе 100 мг 2 раза в день, частота ААД составила 4,5% против 17,5% в группе, получавших плацебо (p<0,001). Возбудитель диареи в исследовании не определялся [5]. Результаты другого исследования свидетельствуют о том, что прием Энтерола снижает риск развития ААД в 2 раза, а вероятность возникновения ААД, ассоциированной с C. difficile, в 3 раза [25].
   Таким образом, прием Энтерола является важным дополнением к этиотропной терапии рецидивов ААД, ассоциированной с C. difficile, а при ААД, связанной с неспецифическим изменением кишечной микрофлоры, он успешно может применяться в качестве монотерапии. Не менее важен и тот факт, что Энтерол позволяет предупредить развитие этого достаточно частого, а иногда и тяжелого, осложнения антибактериальной терапии.   

/media/gastro/07_01/45.shtml :: Wednesday, 15-Aug-2007 20:37:09 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster