| Том 2/N 1/2001 |
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ХСН |
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности (дозы, прогнозирование эффекта с использованием генетических маркеров, перспективы применения)
В.С.Моисеев
Кафедра внутренних болезней РУДН, Москва
Сердечная
недостаточность (СН)
характеризуется прогрессирующим
течением и неблагоприятным
прогнозом. По данным крупных
исследований (Фремингемское и др.),
выживаемость больных в течение 2
лет составляет около 50%. Особенно
неблагоприятен прогноз у лиц
старше 65 лет после первой
госпитализации.
В патогенезе хронической СН
(ХСН) помимо миокардиальной
дисфункции и нарушений
гемодинамики с уменьшением
сердечного выброса и перфузии
тканей в настоящее время придают
большое значение активации систем
ренин-ангиотензин-альдостерон,
симпатической и цитокинов. При этом
происходит ремоделирование и
гипертрофия миокарда с развитием
ишемии ткани с дефицитом энергии,
прогрессированием апоптоза и
некрозов в миокарде.
Ремоделирование и гипертрофия
миокарда происходят при изменении
экспрессии ряда генов белков,
прежде всего структурных белков в
миокарде, что усугубляет
миокардиальную дисфункцию.
Предполагается решающая роль
изменений экспрессии гена тяжелых
цепей миозина в качестве основы
систолической дисфункции. Кроме
того, предполагают изменения
экспрессии генов факторов,
обеспечивающих перемещения
кальция в кардиомиоцитах.
ХСН, протекающая с явлениями
гипоксии, приводит к активации
иммунной системы и проявлениям
воспалительной реакции.
Нейроэндокринные изменения при
СН приводят к сосудистым
нарушениям в виде
распространенного сосудистого
спазма, приспособительное значение
которого состоит, по-видимому, в
обеспечении лучшего
кровоснабжения сердца, мозга и др.
Нейрогуморальные изменения при
СН с повышением периферического
сосудистого сопротивления
характеризуются следующим:
- повышение симпатической
активности (адреналина,
норадреналина);
- повышение эндотелина;
- повышение вазопрессина;
- повышение ренина и
ангиотензина П;
- повышение альдостерона;
- повышение
туморнекротизирующего фактора;
- уменьшение эндотелийзависимой
вазодилатации;
- уменьшение активности
парасимпатической
системы;
- нарушение барорецепторной
активности;
- повышение вазоконстрикторных
простагландинов.
Основой длительной
медикаментозной терапии ХСН
являются ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента
(ИАПФ), механизм эффекта которых
сводится к вазодилатации в
результате угнетения эффекта
ангиотензина II, катехоламинов с
увеличением активности
простагландина I2, брадикинина с
уменьшением нагрузки на миокард в
результате расширения артериол и
венул, аутокринно-паракринного
эффекта, коррекции дисфункции
эндотелия с увеличением
образования NO.
Благоприятный эффект ИАПФ при
ХСН был доказан в многочисленных
многоцентровых широкомасштабных
плацебо-контролируемых
исследованиях, составляющих базу
современной медицины, основанной
на доказательствах. (CONSENSUS I, SOLVD, а
также SAVE, AIRE, TRACE и др.). В этих
исследованиях показан не только
хороший клинический эффект и
влияние на гемодинамику и
ремоделирование, но самое главное
– значительное улучшение
выживаемости больных, уменьшение
потребности в повторных
госпитализациях.
В этих исследованиях чаще
других ИАПФ применяли эналаприл в
дозе 15–20 мг, каптоприл в дозе 150–300
мг/сут. В то же время, в широкой
клинической практике эти препараты
применяют, как правило, в меньших
дозах: эналаприл 5–10 мг, каптоприл
25–50 мг/сут. В связи с этим возникают
вопросы о том, есть ли зависимость
между дозой ИАПФ и результатом
исследования и дают ли малые дозы
такой же хороший эффект на
летальность, как и большие дозы в
клинических исследованиях. При
исследовании гормонального
профиля у больных ХСН через 4–6 ч
после приема ИАПФ содержание в
крови АПФ, ангиотензина П,
альдостерона могло быть как низким,
так и нормальным и повышенным
приблизительно в равной степени
(Macfayden и соавт, 1999). При лечении
низкими дозами ИАПФ содержание
предсердного натрийуретического
фактора и альдостерона в крови у 39
больных было в среднем повышено, а
при лечении высокой дозой у 46
больных было существенно снижено;
одновременно во второй группе
отмечено более выраженное
улучшение функционального
состояния и потребности в
трансплантации сердца и
выживаемости (Pacher и соавт., 1993).
В исследовании Network (1998) 1532
больных ХСН II–III функционального
класса (ФК) были рандомизированы и
получали эналаприл в дозах 5 мг (506
больных), 10 мг (510 больных) или 20 мг (516
больных) в сутки в течение 24 нед.
Первичными конечными точками были
смерть и СН, потребовавшая
госпитализации. У 70–80% больных к
концу лечения доза сохранялась
прежней, хотя в третьей группе
отменять ИАПФ пришлось несколько
чаще, а в первой группе у 8% больных
дозу пришлось повысить. Эффект
терапии был более благоприятным в
группе с наибольшей дозой
препарата.
В исследовании ATLAS (2000) проведено
сравнение высокой дозы лизиноприла
(около 35 мг) с низкой дозой (около 10
мг) в течение года у более чем 3000
больных ХСН II–IV ФК с фракцией
выброса менее 30%. В результате
отмечено незначительное (8%)
уменьшение риска летальности и
существенное (12%) уменьшение риска
летальности + госпитализация при
высокой дозе лизиноприла. Как
высокие, так и низкие дозы
лизиноприла хорошо переносились:
частота побочных явлений была
приблизительно одинакова в обеих
группах. При сравнении высокой дозы
ИАПФ в исследовании SOLVD с низкой
дозой в исследовании ATLAS показано,
что применение низкой дозы ИАПФ
обеспечивает приблизительно
половину эффекта, достигаемого
большой дозой (Packer и соавт., 1999).
Таким образом, ингибиторы АПФ
оказывают эффект не столько в
результате вазодилатации, сколько
вследствие блокады
нейроэндокринной активации,
которая характеризует в целом
более благоприятный прогноз у
больных. Высокие дозы ИАПФ более
эффективны, чем низкие дозы; к
повышению дозы по крайней мере до 20
мг лизиноприла или эналаприла
следует стремиться у всех больных.
Несмотря на проведенные широкие
испытания с доказательством
целесообразности широкого
применения ряда препаратов после
перенесенного инфаркта миокарда с
дисфункцией миокарда, клинический
опыт свидетельствует о том, что,
например, в США бета-блокаторы
после выписки продолжают применять
около 30% больных, аспирин – 70%, а
ИАПФ у больных с низкой фракцией
выброса (ФВ) – 65%. Причину этого
видят в том, что многие больные
имеют ряд сопутствующих
заболеваний и многие не отвечают
критериям включения. Кроме того,
по-видимому, многие врачи боятся
побочных явлений ИАПФ или плохо
информированы об эффектах
препаратов (Etterbeck и соавт., 1995). В
другом исследовании из 417 больных
тяжелой ХСН ИАПФ не предписаны 25 %
больных, из них относительно
обоснованным это было в 4–6% случаев
(Echemann и соавт., 2000). Предположение о
неблагоприятном эффекте ИАПФ на
почки следует считать
необоснованным: при трехлетнем
наблюдении повышение креатинина в
сыворотке при лечении беназеприлом
было таким же, как
при введении плацебо (Maschio и соавт.,
1996). В исследовании ELITE II отменять
каптоприл приходилось лишь
незначительно чаще, чем лосартан.
По данным крупных исследований,
отменять ИАПФ из-за кашля
приходится лишь в 5% случаев, а
явления почечной дисфункции и
гипотония наблюдаются очень редко.
С нашим участием проведено
исследование роли генетических
маркеров в прогнозировании
терапевтического эффекта ИАПФ
периндоприла при ХСН после
перенесенного инфаркта миокарда с
миокардиальной дисфункцией. В
исследовании участвовали также
клиники Томска (проф. Марков),
Новосибирска (проф. Куимов),
Красноярска (проф. Гринштейн),
Ростова на Дону (проф. Терентьев),
генетические исследования
проведены в лаборатории проф.
Носикова. В исследование включены 98
больных (75
мужчин и 23 женщины, средний возраст
60,9), перенесших инфаркт миокарда, с
ФВ менее 40%, с ХСН II–IV ФК. Страдали
гипертонической болезнью 53
больных, сахарным диабетом II типа –
11 больных. Больные получали
периндоприл в дозе 2–8 мг/сут в
течение 24 нед, чаще в сочетании с
нитратами, мочегонными,
бета-адреноблокаторами (41 больной).
В результате у всех больных
отмечено улучшение общего
состояния: значительно уменьшилось
число больных с СН III–IV ФК,
увеличилось число больных I ФК; ФВ
увеличилась в среднем на 23,5%,
уменьшились конечные
систолический и диастолический
размеры левого желудочка,
несколько уменьшилась также
толщина стенки левого желудочка.
При сравнении частоты
встречаемости аллелей гена АПФ
выявлено преобладание D аллеля над I
аллелем. Клиническая эффективность
периндоприла более выражена у
больных DD гнотипом гена АПФ. У
больных с DD и ID|II генотипами гена
АПФ не выявлено достоверных
различий
структурно-функциональных
показателей левого желудочка.
В настоящее время установлено,
что СС генотип гена рецептора
ангиотензина П тип I в сочетании с DD
генотипом АПФ оказывал
неблагоприятное влияние на
выживаемость больных СН в течение 7
лет. Полиморфизм гена рецептора
брадикинина В2 строго
ассоциировался с возникновением
кашля при лечении ИАПФ (Mukae, 2000).
Несмотря на большой прогресс в
этой области, остается много
вопросов, связанных с применением
ИАПФ при СН. У больных ХСН с
сохранной ФВ, которые составляют до
1/3, ингибиция системы
ренин-ангиотензин теоретически
должна быть эффективной, однако это
еще не доказано в специальных
испытаниях. Много проблем
возникает в связи с появлением
новых классов препаратов
(блокаторы рецепторов
ангиотензина, ингибиторы АПФ и
эндопептидазы, антагонисты
цитокинов). Остаются недоказанными
преимущество блокаторов
рецепторов ангиотензина перед
ИАПФ, а также целесообразность их
совместного применения. Двойной
ИАПФ и эндопептидазы омопатрилат
имеет благоприятный
непосредственный и длительно
действующий гемодинамический и
нейрогуморальный эффекты при ХСН.
Его эффективность по сравнению с
эналаприлом доказывается в
настоящее время в исследовании
OVERTURE на 4420 больных с ФВ <30. Особое
внимание привлекают антагонисты
цитокинов. Содержание цитокинов (в
частности, туморнекротизирующего
фактора – ТНФ) в крови постоянно
повышено при СН, что сочетается с
худшим прогнозом. Введение ТНФ
животным вызывает развитие
кардиомиопатии, анемии, лихорадки.
Рекомбинантный человеческий
препарат этанерцепт является
блокатором рецепторов ТНФ. В
настоящее время этот препарат
изучается в Европе
и США.
Таким образом, в лечении ХСН
достигнут большой прогресс, прежде
всего благодаря применению ИАПФ,
что должно учитываться при
изучении новых перспективных
препаратов.
|
/media/heart/01_01/21.shtml :: Wednesday, 11-Apr-2001 20:32:57 MSD
