начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 1/2006

ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ

---

Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические особенности и возможности терапии

---

Ю.Ю. Лорие

ГНЦ РАМН, Москва

---

Принято считать, что лимфома из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) – обычно генерализованная лимфатическая опухоль, характеризующаяся агрессивным клиническим течением, которое проявляется малой эффективностью стандартной химиотерапии зрелоклеточных лимфом (курсы, базирующиеся на алкилирующих препаратах, и антрациклинсодержащие режимы), частой бластной трансформацией, короткой общей и безрецидивной выживаемостью больных. Практически во всех случаях заболевания в кариотипе опухолевых клеток выявляется патогенетическая транслокация t(11;14)(q13;q32), приводящая к гиперэкспресcии ядерного белка циклина D1 и нарушению регуляции клеточного цикла.
   В то же время в работах последних лет было показано, что клиническая картина ЛКМЗ гетерогенна в широких пределах: опухоль может быть генерализованной или поражать преимущественно лимфатические узлы, или селезенку, или исключительно экстранодальные области – веки, желудочно-кишечный тракт, костный мозг. Выделяют также несколько морфологических вариантов – зрелоклеточный, бластоидный и плеоморфный, описаны нестандартные изменения иммунофенотипа и вариантные цитогенетические нарушения. Поэтому сегодня ЛКМЗ можно определить как В-клеточную опухоль, характеризующуюся транслокацией или амплификацией локуса 11q13, приводящими к гиперэкспрессии ядерного белка циклина D1.
   Морфологические особенности этой опухоли впервые описаны в начале 1970-х годов двумя независимыми патологами – К. Леннертом [1] и К. Берардом [2], но первые клинические сообщения о случаях мелкоклеточных лимфатических опухолей, характеризующихся быстрым злокачественным течением и частым поражением желудочно-кишечного тракта, появились значительно раньше. В 1961 г. типичному для ЛКМЗ поражению желудочно-кишечного тракта J. Cornes дал название “множественный лимфоматозный полипоз” [3]. Характерное цитогенетическое нарушение – транслокация t(11;14)(q13;q32) – также впервые описано в начале 1970-х годов, точки разрыва клонированы 10 годами позже. В 1980-е годы выявлен наиболее часто встречающийся иммунофенотип ЛКМЗ, и в 1992 г. Международной группой исследования лимфом был предложен термин “ЛКМЗ”, объединивший все описанные варианты и заменивший использовавшиеся ранее названия.
   Патогенез. Первичным цитогенетическим событием в патогенезе ЛКМЗ считается транслокация t(11;14)(q13;q32), выявляемая практически во всех случаях болезни. В результате транслокации ген, находящийся в 11q13, переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и гиперэкспрессируется, что приводит к повышению содержания белка – регулятора клеточного цикла циклина D1. Точка разрыва в 11q13 расположена в локусе BCL1, находящемся в 120 килобазах центромернее гена, кодирующего циклин D1. Анализ точек разрыва в 11q13 и 14q32 показал, что транслокация происходит во время первичной перестройки генов иммуноглобулинов в костномозговой клетке-предшественнице В-лимфопоэза, между одним из D- и J-сегментов генов иммуноглобулинов. До 70% перестроек в 11q13 происходит в регионе, обозначенном как главный кластер транслокации. Эти перестройки можно определить методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), но поскольку метод определяет только транслокации в главном кластере, достоверность его составляет 37%. Существует два минорных кластера транслокации, находящихся в 90 и 2 килобазах центромернее гена CCND1, определяемых при флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), достоверность которой составляет 97%. Описаны вариантная транслокация t(11;22)(q13;q12) между CCND1 и геном легкой цепи ламбда на 22-й хромосоме, а также случаи, характеризующиеся амплификацией гена CCND. Имеются данные, что циркулирующие лимфоциты с t(11;14) (q13;q32) можно обнаружить и у 2% здоровых доноров.
   Помимо ЛКМЗ транслокация t(11;14)(q13;q32) встречается при множественной миеломе, гиперэкспрессия циклина D1 выявляется при волосатоклеточном лейкозе. В группу циклинов D входит 3 белка – D1, D2 и D3, которые высокогомологичны друг другу. Циклин D1 в норме существует в эпителиальных и мезенхимальных клетках и не свойствен лимфоцитам, в которых экспрессируется циклин D3, поэтому установление факта экспрессии циклина D1 свидетельствует о наличии лимфоидной опухоли. Это используют при молекулярной и иммунологической диагностике ЛКМЗ.
   Циклин D1 в комплексе с циклинзависимыми киназами 4 и 6 – ЦЗК4(6) является регулятором транзита клеток из G1 в S-фазу клеточного цикла. При ЛКМЗ его экспрессия постоянна, не зависит от экзогенных факторов, но и не ускоряет клеточный цикл. Безусловно, этот белок в высоких количествах обладает онкогенными свойствами, поскольку влияет на контроль клеточного роста, темп клеточного цикла и экспрессию генов. Активный комплекс циклин D1/ЦЗК4(6) инактивирует ретинобластомный протеин (RB) – белок, одной из функций которого является подавление транскрипционного фактора E2F1, обеспечивающего рост и деление клетки. Избыток комплексов циклин D1/ЦЗК4(6) позволяет реализоваться этим транскрипционным факторам, и клетка переходит в S-фазу клеточного цикла.
   Комплекс циклин D1/ЦЗК4(6) также связывается с белком р27, который блокирует специфичный для S-фазы циклин Е, что приводит к фосфорилированию р27 и реализации циклина Е [4].
   В клетке существует два класса ингибиторов комплекса циклин D1/ЦЗК4(6) – семейства Cip/Kip и INK4. Cip/Kip представлено белками р21 (ген в 6р21.2), р27 (ген в 12р13) и р57 (ген в 11р15.5). Эти белки ингибируют циклины D и E. Семейство INK4 представлено белками р15 и р16 (гены в 9р21), р18 (ген в 1р32) и р19 (ген в 19р13) [4]. Эти гены избирательно блокируют циклин D-зависимые киназы. Вторичные цитогенетические нарушения при прогрессии лимфомы из клеток мантийной зоны связаны с делециями именно этих генов [5].
   Клетки, несущие транслокацию t(11;14)(q13;q32), созревают до наивных CD5-позитивных В-клеток, соответствующих по уровню дифференцировки клеткам мантии вторичного фолликула лимфатического узла. Впоследствии проходя фолликулярный центр, нормальные наивные CD5-позитивные В-клетки утрачивают антиген CD5 и приобретают фенотип В-клеток фолликулярного центра: CD10+, CD5–, CD19+, CD20+, CD22+, SIgM+, SIgD>SIgG>SIgA. Вероятно, случаи CD5-негативной ЛКМЗ представлены постгерминальными В-клетками, о чем косвенно свидетельствуют спокойное клиническое течение болезни и большая общая выживаемость пациентов.
   Треть случаев ЛКМЗ характеризуется наличием соматически мутированных генов вариабельного региона иммуноглобулинов. При этом наиболее часто используются рекомбинации V4-59 и V3-23, в немутированных случаях – V3-34 и V3-21 [6].
   Имеется описание семейных случаев болезни. Отмечено, что ЛКМЗ во втором поколении диагностируется в более молодом возрасте, ей свойственны агрессивное клиническое течение и бластная морфология [7].
   Эпидемиология. ЛКМЗ – редкая опухоль, составляет менее 10% от числа всех лимфатических опухолей; в большинстве случаев болеют мужчины среднего и пожилого возраста. В ГНЦ в течение последних 10 лет наблюдалось 70 пациентов (53 мужчины и 17 женщин), страдающих ЛКМЗ. Распределение по возрасту представлено на рис. 1.
   Клинические формы, морфологические варианты и иммунофенотип. При ретроспективном анализе 70 пациентов с молекулярно-цитогенетически доказанным диагнозом ЛКМЗ было выделено несколько клинических форм и морфологических вариантов опухоли [5] (см. таблицу).
   Наиболее частыми клиническими формами являются генерализованная и селезеночная.
   Генерализованная форма, зрелоклеточный вариант. Мужчины болеют в пять раз чаще, возрастные границы достаточно широки – от 30 до 80 лет, половина больных моложе 50 лет. Клиническая картина складывается из распространенной опухоли, определяемой в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, периферической крови и экстранодальных областях (преимущественно в желудочно-кишечном тракте). Тип роста в лимфатическом узле – нодулярный или нодулярно-диффузный, опухолевые клетки имеют типичную центроцитарную морфологию: они крупнее малых лимфоцитов, с бледной цитоплазмой средних размеров и неправильными контурами ядра – зазубренными, расщепленными, вдавленными (рис. 2).
   Крупные трансформированные клетки в гистологических препаратах отсутствуют или немногочисленны, но в отпечатках лимфатического узла имеются всегда. Описанные ранее цитологические особенности клеток ЛКМЗ: гладкий мелкогранулярный рисунок хроматина и слабоконтурируемые ядрышки – встречаются именно в крупных клетках. В костном мозге выявляется преимущественно очаговый или очагово-интерстициальный тип роста, у половины больных с вовлеченным костным мозгом опухолевые клетки определяются и в крови. В случаях с пораженным костным мозгом и циркулирующими опухолевыми клетками практически всегда поражен желудочно-кишечный тракт или миндалины кольца Вальдейера. В течение болезни такие поражения определены у 2/3 больных генерализованной зрелоклеточной формой. У половины пациентов в ходе болезни диагностируют бластную трансформацию.
   Отдельная группа в пределах этой формы – это пациенты с локальными стадиями болезни (стадии I–II по Ann Arbor), что наблюдается крайне редко.
   Лимфоциты зрелоклеточного варианта генерализованной формы ЛКМЗ характеризуются как иммунологически зрелые (CD20+>CD19+>CD22+, FMC7+; IgM+, IgD–/+), CD5– и CD43-позитивные, активированные (CD38>CD25>CD71) В-клетки с умеренным уровнем пролиферативной активности (Ki-67<15% в лимфатическом узле). Число клеток с рецепторами к эритроцитам мыши не превышает 15%. Преобладания одного типа легкой цепи нет. Антигены CD23 и CD10 обычно не экспрессируются ни в дебюте болезни, ни при прогрессии или бластной трансформации [5].
   De novo-бластоидный вариант диагностировался исключительно у мужчин старше 50 лет. По распространенности опухолевого поражения он в целом соответствует зрелоклеточному, но клиническое течение этой опухоли крайне злокачественное: быстро увеличивающаяся, нередко массивная лимфаденопатия и спленомегалия, нарастающее поражение костного мозга и крови. Вовлечение костного мозга, периферической крови и экстранодальных областей выявляется во всех случаях. Тип роста в лимфатических узлах диффузный, клетки опухоли – бласты среднего размера, больше напоминающие клетки лимфобластных лейкозов, чем диффузных В-крупноклеточных лимфом. Отмечается обилие митозов и высокое число Ki-67-позитивных клеток, в то же время значительная часть клеток в костном мозге, крови и экстранодальных органах могут быть зрелыми. Фенотип de novo-бластоидного варианта генерализованной формы ЛКМЗ: CD19+; CD20+; CD22+; FMC7+; k=l; IgM+, IgD+/–; CR1+, CR2+/–; CD5+; CD43+, может наблюдаться дискордантная экспрессия, CD38+,CD71+; Ki-67>30% [5].
   Селезеночной формой также чаще болеют мужчины, средний возраст на момент диагностики – 56 лет, моложе 50 лет только 25% пациентов. Основные клинические проявления этой формы – массивная спленомегалия, всегда сопровождающаяся поражением костного мозга, периферической крови и нередко экстранодальных областей. У половины больных в селезенке выявляется диффузная инфильтрация центроцитоподобными клетками белой и красной пульпы, у остальных пациентов определяется остаточная нодулярность. В отличие от генерализованной зрелоклеточной формы в гистологических препаратах селезенки всегда имеются крупные трансформированные клетки, их количество прямо коррелирует со степенью спленомегалии. Поражение костного мозга преимущественно очагово-интерстициальное или очаговое, диффузная инфильтрация выявляется только у 25% больных.
   Своеобразие хоуминга клеток этой опухоли состоит в том, что лейкемизация и рециркуляция обусловлены поражением не только костного мозга, но и селезенки: после ее удаления отмечается уменьшение степени инфильтрации костного мозга, иногда снижается лимфатический лейкоцитоз.
   Специфическое поражение печени всегда выявляется при гистологическом исследовании, но не сопровождается клиническими и лабораторными признаками печеночной недостаточности. Экстранодальные поражения при этой форме отличаются тем, что выявляются преимущественно при прогрессии и трансформации заболевания; наиболее часто определяется вовлечение слизистых оболочек рото- и носоглотки, околоносовых пазух, в меньшей степени – желудочно-кишечного тракта. У 20% больных при трансформации выявляется поражение нервной ткани – нейролейкемия, интраспинальные опухоли и инфильтрация периферических нервных стволов.
   Фенотип селезеночной формы более зрелый, чем генерализованной: выше количество CD22-позитивных клеток, отмечается выраженная экспрессия рецепторов к комплементу (CD35 и CD21), тяжелых цепей мю и дельта, легкой цепи (чаще каппа). У 30% больных может отмечаться значимая экспрессия антигена CD23. При селезеночной форме наиболее часто из всех форм выявляются CD5-негативные случаи, при трансформации нередко определяется дискордантная экспрессия CD5 и CD43. Всегда экспрессируются активационные антигены CD38>CD25>CD71. Частота возникновения крупноклеточной трансформации в этой группе самая высокая и определяется в ходе болезни у 75% пациентов. Это связано не с первичной агрессивностью клинического течения, а с большей продолжительностью заболевания. Селезеночная – наиболее благоприятная форма болезни. До появления клинической симптоматики: тяжести в левом подреберье, анемии, тромбоцитопении, легких симптомов интоксикации – проходят годы или заболевание случайно обнаруживается при клиническом обследовании. Две пациентки (одна после спленэктомии) с селезеночной формой ЛКМЗ в настоящее время наблюдаются без показаний к лечению через 63 и 69 мес от момента диагностики болезни [5].
   Первичная экстранодальная форма встречается крайне редко, нормальным клеточным аналогом могут быть CD5-позитивные В-клетки с определенным, строго ограниченным хоумингом, обусловливающим поражение экстранодальной области или органа и длительной неспособностью метастазировать в регионарные лимфатические узлы, костный мозг и селезенку. Наиболее часто определяются желудочно-кишечные поражения. Так же как и при селезеночной форме, крупноклеточная трансформация отмечается на поздних сроках болезни. Одним из вариантов экстранодальной формы является лейкемическая ЛКМЗ. В представленной выборке такой пациент один, особенностью заболевания в данном случае было то, что помимо поражения костного мозга и значимого лимфатического лейкоцитоза не обнаруживалось других опухолевых очагов – увеличенных лимфатических узлов, гепато- и спленомегалии, вовлечения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта [5].
    Нодальная крупноклеточная форма также крайне редка. Опухоль характеризуется изолированным массивным поражением лимфатических узлов и селезенки без вовлечения костного мозга и лейкемизации, что свидетельствует об отсутствии у этих клеток способности к циркуляции и имплантации в костном мозге даже на поздних сроках болезни. Течение заболевания агрессивно, но ограничено преимущественно исходно пораженными группами лимфатических узлов и селезенкой. Экстранодальное поражение было зарегистрировано только у одного пациента при втором рецидиве опухоли. Тип роста в лимфатических узлах диффузный или нодулярно-диффузный, с выраженным полиморфизмом опухолевых клеток, обилием митозов и пролиферативным индексом Ki-67 выше 30%, экстранодальные поражения могут быть мелкоклеточными [5].
   Экстранодальные поражения. Особое внимание необходимо уделить характеру поражения экстранодальных областей при ЛКМЗ, которое выявляется более чем в 80% случаев в ходе болезни. Наиболее часто вовлекаемой экстранодальной областью является желудочно-кишечный тракт, поражения которого в большинстве случаев множественны и полиморфны, – это специфический признак ЛКМЗ, который не встречается при других лимфатических опухолях (рис. 3).
   При эндоскопическом исследовании специфическая инфильтрация может иметь вид:
   1) эрозий и язв;
   2) утолщений слизистой оболочки, плотных, малоподвижных складок, т.е. выявляется картина гипертрофического гастрита, колита;
   3) лимфоматозного полипоза – наличие полиповидных образований размером от нескольких миллиметров до 4–5 см на толстой ножке;
   4) мелкоточечных образований на слизистой оболочке и в подслизистом слое. При эндоскопическом исследовании они имеют характерный вид множественных белесоватых округлых высыпаний по типу “манной крупы”;
   5) опухолей.
   Из других экстранодальных очагов наиболее часто отмечается поражение легких, плевры и верхних дыхательных путей, ЦНС и периферических нервов, почек и орбиты. У четверти больных в ходе болезни определяется поражение 2 экстранодальных органов и более [5].
   Необходимо принимать во внимание, что заболевание может быть ограничено поражением только экстранодальных областей (веки, желудочно-кишечный тракт, селезенка, костный мозг) [5].
   Симптомы интоксикации определяются всегда при крупноклеточных вариантах опухоли и только в 30% случаев зрелоклеточных опухолей.
   Цитогенетика. При стандартном цитогенетическом исследовании в половине случаев отсутствуют митозы или выявляется нормальный кариотип, поэтому методом выбора при цитогенетической диагностике опухоли является флюоресцентная гибридизация in situ (FISH). Наиболее частыми вторичными цитогенетическими нарушениями в выборке больных ГНЦ были делеции 6q и 11q23. Делеция 6q в данном исследовании определялась преимущественно при генерализованной зрелоклеточной форме и de novo-бластоидном варианте, т.е. опухолях, в большей степени поражающих лимфатические узлы, или при трансформации селезеночного варианта, характеризующегося увеличением и быстрым ростом лимфатических узлов [8]. Не исключено, что это цитогенетическое нарушение, как и в ряде случаев хронического В-клеточного лимфолейкоза, наиболее свойственно случаям заболевания с преимущественной и массивной лимфаденопатией.
   Делеция гена АТМ (del11q22.3–q23.1), нередко встречаемая при других лимфатических опухолях, при ЛКМЗ обнаруживается наиболее часто – более чем в 50% случаев. 11q22.3–q23.1 – локус гена АТМ (ataxia telangiectasia mutated), участвующего в репарационной задержке клетки с повреждением обеих цепей ДНК во всех фазах цикла. При ЛКМЗ такая репарационная задержка должна происходить в момент G1/S-транзита посредством супрессорного влияния гена р53, активатором которого и является АТМ. Поэтому при ЛКМЗ с делецией гена АТМ число цитогенетических нарушений больше, чем в случаях без этой делеции (7,7 против 4,3) [8]. Как и при врожденной атаксии-телеангиэктазии, дефицит АТМ может свидетельствовать о высокой чувствительности клеток ЛКМЗ к ионизирующей радиации.
   Делеция гена р16 в локусе 9(р21) обнаруживается более чем у 1/3 больных и наиболее характерна для трансформации исходно зрелоклеточных опухолей. Обращает на себя внимание тот факт, что половина делеций 9(р21) является биаллельной [8]. Стандартным механизмом инактивации гена являются делеция одного из его аллелей и точечная мутация или метилирование гена другого аллеля, поэтому биаллельные делеции 9(р21) при ЛКМЗ уникальны как по своему механизму, так и по биологическому значению такого типа нарушений.
   К другим распространенным цитогенетическим нарушениям относятся делеции 13(q14) и 17(р13).
   Необходимо отметить, что, за исключением характерной для трансформации мелкоклеточных вариантов моносомии 20-й хромосомы, не было получено значимых различий между прогрессией или трансформацией зрелоклеточных вариантов и de novo-бластоидной ЛКМЗ [8].
   Дифференциальная диагностика. Практика показывает, что наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику со случаями хронического В-клеточного лимфолейкоза с делецией 11q23, лимфомами из клеток маргинальной зоны селезенки и CD5-позитивными диффузными В-крупноклеточными лимфомами. Основными исследованиями при дифференциальной диагностике являются FISH с пробой к транслокации t(11;14)(q13;q32) и иммуногистохимическое или ПЦР-исследование с определением экспрессии циклина D1 [5].
   Лечение определяется клинической формой, морфологическим вариантом болезни и рядом других факторов – возрастом, наличием сопутствующих заболеваний и общим состоянием пациентов.
   Генерализованная форма, зрелоклеточный вариант. Пациентам моложе 50 лет обычно проводят интенсивную химиотерапию или иммунохимиотерапию с последующей высокодозной консолидацией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Вариантами для такой терапии являются курсы R-HyperCVAD/R-HD-MTX-Ara-C, Dexa-BEAM, R-CHOP/R-DHAP, R-EPOCH, последовательная высокодозная терапия [4, 9]. При проведении аутологичной трансплантации в первой полной ремиссии заболевания более 70% пациентов переживают 7-летний рубеж [10]. Необходимо отметить, что программы химиотерапии СОР и СНОР малоэффективны, в том числе и в комбинации с ритуксимабом [11].
   У пожилых пациентов стандартом терапии являются курсы, включающие аналоги пурина и терапевтические моноклональные антитела – R-FC и R-FNC [12].
   При крупноклеточных вариантах ЛКМЗ показано проведение максимально интенсивной терапии, которая может быть проведена в конкретно взятом случае болезни.
   При селезеночной форме заболевания основным методом лечения остается спленэктомия. В результате операции у большинства пациентов нормализуются уровни гемоглобина и тромбоцитов, в 25% случаев возможно достижение стабилизации клинического течения заболевания в среднем на 8 мес. Период стабилизации может быть достаточно длительным – до 5 лет, особенно у пожилых больных. Химиотерапию проводят непосредственно после спленэктомии (при наличии лимфаденопатии и экстранодальных поражений) или при первых признаках прогрессии опухоли – обычно росте лимфатического лейкоцитоза и появлении лимфаденопатии. Пациентам старше 50 лет проводят курсы, включающие аналоги пуринов и терапевтические моноклональные антитела. Тактика ведения молодых пациентов с селезеночной формой лимфомы из клеток мантийной зоны требует дальнейшего уточнения.
   При первичной экстранодальной форме тактика лечения не разработана. Химиотерапию обычно проводят при генерализации опухоли – появлении лимфаденопатии, спленомегалии и поражения костного мозга. Тактика и выбор химиотерапии в таких случаях аналогичны применяемым при генерализованной зрелоклеточной форме.
   Лучевая терапия. Опухоль высокорадиочувствительна, но лучевая терапия используется в основном при I–II стадии по Ann-Arbor, поскольку только в этих случаях применение консолидирующей лучевой терапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных. Возможно, появление препаратов моноклональных антител, конъюгированных с радиоизотопами (зевалин, бексар), может изменить имеющуюся сегодня стратегию ведения пациентов.

 Рис. 3. Множественные полиморфные поражения толстой кишки у больного Г.
1–2 – толстые ригидные складки; 3–5 – лимфатические фолликулы подслизистого слоя; 6–8 – лимфоматозный полипоз; 9–12 – опухоли.

   Поддерживающая терапия. Стандартной поддерживающей терапии нет, тем не менее эта составляющая комплексного лечения необходима: у большинства пациентов после аутологичной трансплантации развиваются поздние рецидивы, при которых нередко диагностируют бластную трансформацию опухоли. Продолжительность жизни в таких случаях остается небольшой, поэтому применение длительного, по возможности не химиотерапевтического поддерживающего лечения, позволяющего увеличить безрецидивную выживаемость, представляется крайне важным.
   a-Интерферон. Опыт применения a-интерферона ограничен небольшим числом больных, тем не менее было показано, что a-интерферон в качестве поддерживающей терапии после успешной индукционной полихимиотерапии увеличивает безрецидивную выживаемость в среднем до 28 мес, средняя продолжительность жизни больных составила 42 мес [13].
   Моноклональные антитела – ритуксимаб. Курсы поддерживающей терапии ритуксимабом используют при получении полной или частичной ремиссии для контроля за минимальной остаточной болезнью, что позволяет достоверно увеличить время до рецидива [14].   

Новые лекарственные средства
   Алемтузумаб. Использование этого препарата в клинических испытаниях при рецидивных и химиорезистентных случаях c массивными нодальными поражениями не свидетельствовало о его высокой эффективности, тем не менее свойство алемтузумаба элиминировать преимущественно циркулирующие и костномозговые опухолевые клетки может быть использовано как в лечении селезеночной формы ЛКМЗ после спленэктомии, так и в поддержании ремиссии после химиотерапии. Флавопиридол. Это полусинтетический дериват растительного алкалоида рохитукина, ингибирующий циклинзависимые киназы 1, 2, 4, 6 и 7-го типов и стимулирующий апоптоз посредством повышения содержания белка E2F1 и инактивации белка Mcl-1. Результаты нескольких исследований по применению этого препарата при рецидивных и рефрактерных случаях ЛКМЗ противоречивы. Бортезомиб. В ряде исследований показана высокая эффективность протеосомного ингибитора бортезомиба в рецидивных и рефрактерных случаях ЛКМЗ [15]. Ингибиторы ангиогенеза. При рецидивах опухоли и в химиорезистентных случаях была продемонстрирована значительная эффективность комбинации талидомида и ритуксимаба [16].
   Паллиативная терапия. В настоящее время большинство больных при рецидивах заболевания и химиорезистентности получают паллиативное лечение – обычно это периодическая терапия аналогами пурина в комбинации с моноклональными антителами, некардиотоксичными антрацендионами и алкилирующими препаратами. Возможно проведение одновременной лучевой терапии на крупные опухолевые очаги и пероральных режимов химиотерапии, включающих циклофосфамид, этопозид, натулан, идарубицин и небольшие дозы стероидных гормонов.    

/media/onkology/06_01/13.shtml :: Wednesday, 14-Jun-2006 22:10:38 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster