начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 2/2006

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Доклад, представленный на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO), 13–17 мая 2005 г., Орландо, штат Флорида, США Фемара улучшает безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы: результаты клинического исследования BIG-I-98

---

Более половины случаев рецидивов и 2/3 случаев смерти от рака молочной железы происходят после того, как женщины завершают 5-летнюю адъювантную терапию тамоксифеном [1]. Показано также, что терапия тамоксифеном на протяжении более 5 лет может повышать риск рецидива [2, 3]. В последние годы появилась альтернатива тамоксифену в виде препарата "Фемара" и других ингибиторов ароматазы (ИА); у пациенток, получающих Фемару, риск возникновения рецидива ниже, чем в группе плацебо и в группе тамоксифена. Вместе с тем остается множество вопросов, касающихся применения ИА, и эти вопросы были предметом обсуждения на состоявшейся недавно ежегодной конференции Американского общества клинических онкологов (ASCO). В исследовании BIG-I-98 сравнивали Фемару и тамоксифен в качестве начальной адъювантной терапии у женщин в постменопаузе, страдавших раком молочной железы. Наблюдение, средняя продолжительность которого составила 25 мес, продемонстрировало значимо большую безрецидивную выживаемость пациенток, леченных Фемарой, по сравнению с женщинами, которые получали тамоксифен. Кумулятивная частота рецидивов тоже была ниже в группе Фемары. На конференции ASCO были также представлены новые данные, касающиеся безопасности и побочных эффектов Фемары.   

Дизайн исследования
   Значительным событием на состоявшейся в этом году конференции ASCO стало обнародование обновленных данных клинического исследования Breast International Group I-98 (BIG-I-98), в котором сопоставляли результаты лечения Фемарой и тамоксифеном женщин с рецептор-позитивным раком молочной железы. Это исследование, руководителем которого был д-р Beat Thurlimann (St. Gallen, Швейцария), проведено для International Breast Cancer Study Group. Это исследование имеет большое значение, поскольку в настоящее время оно является одним из немногих исследований, в которых сделана попытка ответить на вопрос, является ли Фемара эффективной альтернативой тамоксифену при начальной адъювантной терапии рака молочной железы. В этом исследовании участвовали более 8000 женщин, которые были разделены на четыре лечебные группы. В одной из двух основных лечебных групп женщины на протяжении 5 лет получали 20 мг тамоксифена в сутки, во второй – 2,5 мг Фемары в сутки. В третьей группе женщины получали 20 мг тамоксифена в сутки в течение 2 лет и затем 2,5 мг Фемары в сутки в течение 3 лет, а в четвертой группе – 2,5 мг Фемары в сутки в течение 2 лет и затем 20 мг тамоксифена на протяжении 3 лет.
   Это исследование было запланировано таким образом, чтобы пациентки в третьей и четвертой группах могли быть включены как в промежуточный анализ, касающийся первого препарата, так и в последующий анализ, касающийся второго препарата.
   Благодаря такому дизайну были получены результаты наблюдения 4003 пациенток, леченных Фемарой, и 4007 женщин, получавших тамоксифен. Данные, представленные на конференции ASCO, не содержали информацию о женщинах третьей и четвертой групп после их перевода на лечение альтернативным препаратом. Характеристики пациенток, включенных в это исследование, репрезентативны примерно для 2/3 всех женщин, страдающих раком молочной железы в Европе. Пациентки были подобраны по возрасту и по характеристикам болезни: средний возраст составил 61 год; примерно у 38% пациенток в каждой группе размер опухоли был более 2 см в диаметре; у 41% пациенток имелись метастазы в лимфатические узлы; 25% пациенток ранее получали химиотерапию; у 63% пациенток опухоли имели эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, тогда как у 20% пациенток клетки опухоли имели эстрогеновые рецепторы, а прогестероновые рецепторы не обнаруживались.   

Цели исследования
   Главной целью этого исследования была оценка безрецидивной выживаемости, которую определяли как время от момента рандомизации до возникновения первого из следующих событий: выявление опухоли ипсилатеральной молочной железе; в стенке грудной клетки; метастазы в региональные лимфатические узлы; вторая/новая опухоль контралатеральной молочной железы; вторая опухоль не молочной железы; случаи смерти, которым не предшествовали какие-либо новые проявления онкозаболевания. Вторичными целями исследования являлись: общая выживаемость, выживаемость без системных проявлений болезни, выживаемость без отдаленных метастазов и безопасность. Несмотря на то что многие из этих данных уже были представлены в январе 2005 г. на конференции в St. Gallen (Швейцария), содержащаяся в настоящем сообщении обновленная информация позволит более внимательно рассмотреть аспекты безопасности Фемары, в частности частоту цереброваскулярных осложнений, а также частоту артралгий и миалгий. Кроме того, в настоящем сообщении впервые приведены данные об общей выживаемости в подгруппах пациентов. Пока не обнародованы данные о зависимости результатов терапии от рецепторного статуса опухолей, HER2-статуса, а также о результатах лечения пациенток, которые последовательно получали разные виды терапии.   

Эффективность – снижение риска рецидивирования
   По завершении периода наблюдения, медиана которого составила 25,8 мес, у пациенток в группе Фемары относительный риск рецидива снизился на 19% [отношение рисков (ОР)=0,81; p=0,003] по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен. Абсолютное увеличение безрецидивной выживаемости составило 2,6% на протяжении 5 лет наблюдения (84,0% в группе Фемары и 81,4% в группе тамоксифена). Абсолютная кумулятивная частота осложнений рака молочной железы тоже была ниже в группе Фемары (рис. 1). Общая выживаемость соответствовала статистически недостоверному 14% снижению смертности и увеличению выживаемости без системных проявлений болезни у 17% больных. Это дает основание говорить о явном превосходстве Фемары над тамоксифеном. При обсуждении данных исследования BIG-I-98 д-р Thurlimann отметил, что в группе тамоксифена при переходе на лечение Фемарой риск рецидива рака молочной железы снижался у каждой пятой пациентки. В группе Фемары риск возникновения инвазивного рака в контралатеральной молочной железы был на 43% ниже, чем в группе тамоксифена (0,4% против 0,7%, p=0,092). Риск отдаленных метастазов снизился на 27%. "Снижение риска на 27% является весьма существенным, поскольку отдаленные метастазы в конечном счете приводят к смерти и, следовательно, снижение частоты развития таких метастазов должно сопровождаться улучшением общей выживаемости", – заявил д-р Thurlimann.   

Случаи неудачи терапии
   Общая частота случаев неудачи терапии составила 8,8% в группе Фемары и 10,7% в группе тамоксифена. Действительно, в группе Фемары было меньше случаев неудачи терапии, за исключением случаев смерти в результате событий, не имевших прямого отношения к раку молочной железы. На совещании клинических исследователей д-р John Forbes (кафедра хирургической онкологии университета Ньюкастла, Австралия) отметил, что при подгрупповом анализе особое внимание следует уделять двум категориям неудач терапии, а именно частоте отдаленных метастазов и частоте случаев смерти, которым не предшествовало какое-либо событие, связанное с опухолью. В исследовании BIG-I-98 частота потери эффекта лечения в отношении отдаленных метастазов составила 4,4% в группе Фемары против 5,8% в группе тамоксифена (p=0,005).
   Более настораживающим показателем является частота случаев смерти, которым не предшествовало осложнение рака. В группе тамоксифена, по сравнению с группой Фемары, было больше случаев смерти (192 против 166), а также больше случаев смерти, связанных с опухолью (154 против 111 соответственно), однако необходимо обратить внимание на то, что частота случаев смерти, которым не предшествовало событие, связанное с опухолью, была выше в группе Фемары [1,4% (n=55)], чем в группе тамоксифена [0,9% (n=38)] (p=0,077). Из этих случаев смерти 7 в группе Фемары и один в группе тамоксифена имели цереброваскулярный генез. Непосредственная причина смерти была сердечно-сосудистой у 13 пациентов в группе Фемары и у 6 пациентов в группе тамоксифена.
   Не было обнаружено различий в смертности сердечно-сосудистого генеза неустановленной этиологии (10 случаев смерти в каждой группе) или от венозной тромбоэмболии (2 случая смерти в каждой группе).
   Частота нежелательных явлений со стороны сердца была несколько ниже в группе тамоксифена. Среди 3975 пациенток, леченных Фемарой, частота таких нежелательных явлений составила 4,1% против 3,8% среди 3988 пациенток, которые получали тамоксифен. Вместе с тем в группе тамоксифена частота тромбоэмболий (2,1%) была значимо выше, чем в группе Фемары (0,8%) (p<0,0001). И наоборот, в группе Фемары было больше сердечных нежелательных явлений 3–5-й степени тяжести, чем в группе тамоксифена: 2,1% против 1,1% соответственно (p=0,0003).
   Проф. Forbes выразил обеспокоенность тем, что в исследовании BIG-I-98 рецидивы отдаленных метастазов, а также случаи смерти сердечного/цереброваскулярного генеза возникали довольно рано. Следует отметить, однако, что аналогичная тенденция наблюдалась в исследовании АТАС (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), в котором изучали лечение другим ингибитором ароматазы – аримидексом как на фоне монотерапии или в комбинации с тамоксифеном [4, 5]. Говоря о том, что суммарная характеристика побочных эффектов тамоксифена в первые 2 года терапии была хуже, чем для Фемары, проф. Forbes предположил, что у пациенток могла развиться резистентность к тамоксифену примерно через 2 года лечения этим препаратом. Этим можно было бы объяснить тот факт, что характер побочных эффектов улучшился спустя 2 года лечения и что у пациенток, леченных Фемарой, после прохождения 2-летнего порога клинический эффект был более выраженным, чем у женщин, которых лечили тамоксифеном. Эту гипотезу можно будет подтвердить или опровергнуть после публикации результатов других исследований, в которых пациенток с раком молочной железы сначала лечили тамоксифеном или Фемарой и спустя 2 года переводили на лечение альтернативным препаратом.
   "По сравнению с терапией тамоксифеном, лечение ингибиторами ароматазы сопровождается меньшим риском тромбоэмболических осложнений, однако есть некоторые свидетельства того, что при лечении этими препаратами может повышаться риск сердечно-сосудистых осложнений. Мы должны уделять больше внимания этому вопросу и дать более четкий ответ на него, чем это было до сих пор. В настоящее время нет информации, которая позволила бы определить, является ли указанная тенденция долгосрочной, и, кроме того, пока не представляется возможным сопоставить конкретные ингибиторы ароматазы по степени связанного кардиоваскулярного риска. Нам остается лишь подтвердить наличие определенных свидетельств того, что с каждым из этих препаратов могут быть связаны некоторые сердечно-сосудистые осложнения", – отметил проф. Forbes.   

Характерен ли повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений  для всего класса ингибиторов ароматазы?
   Обсуждая данные исследования BIG-I-98, д-р Kathleen I. Pritchard (Toronto Sunnybrook Cancer Center и Departments of Medicine and Public Health Sciences, University of Toronto, пров. Онтарио, Канада) заявила следующее: "Я полагаю, что всех нас интересует вопрос о том, связан ли повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений только с данным ингибитором ароматазы, т.е. с Фемарой, или он присущ всему классу этих препаратов".
   Вместе с тем проф. Pritchard добавила, что, по ее мнению, это различие между частотой сердечно-сосудистых осложнений у пациенток обусловлено протективным эффектом тамоксифена, а не негативным влиянием Фемары. Она отметила, что другие крупные исследования [6, 8] продемонстрировали снижение уровней липидов и уменьшение частоты сердечно-сосудистых осложнений среди женщин, леченных тамоксифеном, тогда как в исследовании МА-17, касавшемся сравнения Фемары и плацебо, между двумя лечебными группами не было обнаружено различия в уровнях липидов [9]. "Таким образом, то, что мы наблюдаем в клинических исследованиях, касающихся сравнения ингибиторов ароматазы и тамоксифена, может представлять собой защитный эффект последнего", – указала проф. Pritchard.
   Обнаруженное в исследовании BIG-I-98 14% улучшение общей выживаемости не является статистически достоверным, однако подгрупповой анализ выявил интересные и потенциально полезные тенденции в плане общей выживаемости и безрецидивной выживаемости. Например, отношение рисков (ОР) безрецидивной выживаемости у женщин, которые ранее получали химиотерапию, было лучше, чем у женщин, не получавших химиотерапию (0,70 против 0,85). Кроме того, пациентки с вовлечением лимфатических узлов лучше отвечали на лечение, чем пациентки с интактными лимфатическими узлами (ОР=0,71 и 0,99 соответственно). Наконец, отмечено небольшое и статистически недостоверное увеличение безрецидивной выживаемости у пациентов с опухолями, позитивными по рецепторам к эстрогенам и прогестерону, по сравнению с женщинами, у которых опухоли не имели рецепторов к прогестерону (рис. 2). Как и ожидалось, отметил проф. Forbes, у женщин, получавших тамоксифен, частота тромбоэмболических осложнений была выше, чем у пациенток, леченных Фемарой. Кроме того, у женщин в группе тамоксифена была выше частота приливов, ночной потливости и влагалищных кровотечений.
   Гистологическое исследование эндометрия потребовалось у 72 женщин в группе Фемары и у 288 женщин в группе тамоксифена (рис. 3). Проф. Forbes сказал, что нужны дополнительные исследования для установления того, существуют ли прогностические факторы для выявления пациенток с повышенным риском метаплазии эндометрия. Он отметил, что из приведенных здесь данных специально исключены сведения о более чем 1700 женщинах, которым до включения в это исследование была сделана гистерэктомия.   

Влияние Фемары на метаболизм костной ткани
   На конференции ASCO были также впервые представлены данные о частоте болей в костях и суставах и о частоте патологических изменений эндометрия у пациенток, леченных Фемарой. Известно, что ингибиторы ароматазы снижают минеральную плотность костной ткани, и настоящее исследование показало, что у женщин, получавших Фемару, частота переломов костей была выше, чем у пациенток, которые получали тамоксифен (5,7% против 4,0%). Это соответствует 2,2 перелома на 100 пациенток в год в группе Фемары и 1,5 перелома на 100 пациенток в год в группе тамоксифена. Боль в суставах тоже чаще наблюдалась у пациенток, леченных Фемарой, чем у женщин, которые получали тамоксифен: 20,3 и 12,3% соответственно. Лечебные группы отличались по частоте гиперхолестеринемии (43,5% в группе Фемары и 19,1% в группе тамоксифена). Следует отметить, однако, что гиперхолестеринемия была выражена слабо (т. е. 1-й или 2-й степени), а проф. Forbes сказал, что он не уверен в том, что гиперхолестеринемия была стойкой или “вызывающей опасения”. В любом случае риск гиперхолестеринемии был таким, что в настоящее время рекомендуется регулярно определять липидный профиль у женщин, которых лечат Фемарой. Несмотря на то что частота таких осложнений, как ишемия, была низкой (1 случай на 100 женщин), проф. Forbes подчеркнул необходимость проведения дополнительных исследований для определения влияния терапии Фемарой на частоту указанных осложнений.    

Заключение
   В целом исследование BIG-I-98 продемонстрировало превосходящий эффект Фемары, по сравнению с тамоксифеном, в отношении снижения риска рецидива рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
   Помимо того, Фемара значимо снизила риск развития отдаленных метастазов. В исследовании BIG-I-98 обнаружена более высокая частота переломов костей у женщин, леченных Фемарой, однако другие исследования, представленные на конференции ASCO, показали, что снижение массы костной ткани, вызываемое противоопухолевой терапией, можно предотвратить с помощью бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота [10]. Наконец, говоря о том, что частота сердечно-сосудистых осложнений у женщин, которых лечили Фемарой, была выше, чем у получавших тамоксифен, следует отметить, что этот эффект, по всей видимости, присущ всему классу ингибиторов ароматазы и что в настоящее время проводятся исследования, направленные на выяснение причин данного феномена. Исследование BIG-I-98 убедительно показало, что лечение Фемарой следует считать стандартным вариантом начальной адъювантной терапии рака молочной железы.

/media/onkology/06_02/32.shtml :: Sunday, 29-Oct-2006 18:30:25 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster