СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ

Резюме
Введение
Трастузумаб (герцептин®, "Ф.Хоффманн-Ля Рош", Базель, Швейцария, "Genentech Inc.", Калифорния, США) – препарат, представляющий собой рекомбинантные моноклональные антитела, действующие на HER2-рецепторы. Была показана клиническая эффективность трастузумаба при распространенном раке молочной железы (РМЖ) с гиперэкспрессией HER2. Мы проводили изучение эффективности этого препарата и его безопасности у пациентов с РМЖ на ранних стадиях после хирургического удаления опухоли и окончания химиотерапии.

Методы
Проведено международное многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению терапии трастузумабом в режиме 1 раз в 3 нед в течение 1 года или 2 лет и группы наблюдения с участием пациентов с HER2-положительным РМЖ с вовлечением и без вовлечения регионарных лимфатических узлов после завершения оперативного лечения и/или лучевой терапии и проведения по крайней мере четырех циклов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Результаты
В ходе исследования были получены данные 1694 пациенток из группы терапии трастузумабом в течение 2 лет, 1694 пациенток из группы терапии трастузумабом в течение 1 года и 1693 пациенток из группы наблюдения. В этой статье отражены результаты только тех пациентов, которые получали трастузумаб в течение 1 года или находились в группе наблюдения. К моменту проведения первого запланированного промежуточного анализа (средний период наблюдения к этому времени составил около 1 года) всего было зарегистрировано 347 событий (в качестве событий учитывались редицив РМЖ, развитие контралатерального РМЖ, развитие других злокачественных новообразований с локализацией не в молочной железе, случаи смерти). В группе трастузумаба было отмечено 127 событий, в группе наблюдения – 220 событий. Относительный риск развития события в группе лечения по сравнению с группой наблюдения составил 0,54 (95% доверительный интервал 0,43–0,67; p<0,0001 по методу лог-ранка, за пределами значения, принятого при промежуточном анализе), что свидетельствует об абсолютном преимуществе терапии трастузумабом в отношении выживаемости без признаков заболевания при 2-летнем наблюдении при значении 8,4%. Различие показателей общей выживаемости в двух исследуемых группах не было статистически значимым (29 случаев смерти в группе трастузумаба и 37 случаев смерти в группе наблюдения). Явления тяжелой кардиотоксичности были отмечены у 0,5% пациенток, получавших трастузумаб.

Выводы
   Терапия трастузумабом в течение 1 года после окончания адъювантной химиотерапии статистически значимо улучшает выживаемость без признаков заболевания у пациенток с HER2-положительным РМЖ (clinicaltrials.gov number, NCT 00045032).
   Рецепторы HER2/neu (в дальнейшем именуемые в статье как HER2-рецепторы) принадлежат к семейству четырех трансмембранных тирозинкиназных рецепторов, которые способствуют росту, дифференцировке клеток, а также продлевают их срок жизни [1, 2]. При РМЖ гиперэкспрессия рецепторов HER2, амплификация гена HER2/neu или гиперэкспрессия и амплификация одновременно отмечаются приблизительно в 15–25% случаев и ассоциируются с агрессивным течением заболевания [3, 4].
   Трастузумаб (герцептин®, "Ф.Хоффманн-Ля Рош", Базель, Швейцария, "Genentech Inc.", Калифорния, США) является препаратом, представляющим собой моноклональные гуманизированные антитела, которые взаимодействуют с внеклеточным доменом HER2-рецепторов. Была показана эффективность трастузумаба у пациентов с HER2-положительным метастатическим РМЖ при назначении в еженедельном режиме или 1 раз в 3 нед в виде монотерапии [5, 6], или в сочетании с химиотерапией [7, 8]. Применение трастузумаба не вызывает развития побочных эффектов, характерных для химиотерапии, таких как алопеция, миелосупрессия, выраженная тошнота и рвота [9]. Помимо развития реакций гиперчувствительности, которые в большинстве случаев отмечались только при первом введении препарата, кардиотоксичность (в первую очередь сердечная недостаточность) является наиболее значимым нежелательным явлением при терапии трастузумабом. Развитие кардиотоксичности отмечалось у 1,4% пациенток, которые получали трастузумаб в качестве монотерапии метастатического РМЖ [5, 6]. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы [7] при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов [7], а также менее частые побочные эффекты при одновременном применении трастузумаба и таксанов [7, 8] стали предметом изучения во многих исследованиях с адъювантной терапией. Это связано с тем, что антрациклины и таксаны играют ведущую роль в лечении РМЖ, демонстрируя высокую активность. При применении трастузумаба в рамках клинических исследований необходимо проведение тщательного кардиомониторинга и четкое обозначение условий прекращения терапии из-за развития кардиотоксичности.
   Мы исследовали эффективность трастузумаба при его применении в качестве адъювантной терапии у пациенток с HER2-положительным РМЖ после окончания основного лечения [хирургического удаления опухоли, лучевой терапии, химиотерапии до операции (неоадъювантной химиотерапии), химиотерапии после операции (адъювантной химиотерапии) или обоих видов химиотерапии]. Назначение трастузумаба после окончания химиотерапии позволяет применить наши результаты к многочисленным режимам химиотерапии, которые проводятся в различных странах [10]. В нашем исследовании одна группа пациенток получала трастузумаб в течение 1 года, другая группа – в течение 2 лет. Для включения этих двух групп в исследование было выделено три причины: основной пик частоты развития рецидива приходится на период 18–24 мес после операции [11]; при эффективном лечении HER2-положительного РМЖ может потребоваться пролонгированное подавление активности HER2-рецепторов [12]; тамоксифен, который является эффективным специфичным препаратом для лечения РМЖ, обладает наибольшей эффективностью при его назначении более 1 года [13]. В этой статье мы сообщаем результаты сравнения данных, которые были получены в группе пациенток с РМЖ, получавших трастузумаб в течение 1 года после окончания основного лечения опухоли, и данных, полученных в группе наблюдения.

Методы
   Дизайн исследования
   Исследование по изучению герцептина в адъювантном режиме – HERA (при участии международной группы по изучению РМЖ – Breast International Group – BIG 01-01) является международным открытым рандомизированным исследованием III фазы. В данном исследовании приняли участие пациентки с HER2-положительным (при наличии гиперэкспрессии или амплификации HER2) инвазивным РМЖ на ранней стадии, которым проведено хирургическое вмешательство с лучевой терапией или без нее и как минимум четыре цикла химиотерапии – химиотерапию проводили в адъювантном режиме после операции в 89% случаев или в неоадъювантном режиме до операции у 5% женщин или в 6% случаев как до операции, так и после нее (рис. 1). Наличие HER2-положительного статуса опухоли было подтверждено в центральной лаборатории у всех пациенток перед рандомизацией. В исследовании пациентки были распределены на три группы: группа наблюдения; группа пациенток, получавших трастузумаб в адъювантном режиме в течение 2 лет (в нагрузочной дозе 8 мг/кг внутривенной инфузией однократно, а затем в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед); а также группа пациенток, которые получали трастузумаб в той же дозе и таким же режимом введения в течение 1 года. Рандомизацию пациенток по группам проводили в течение 7 нед от первого дня последнего цикла химиотерапии или в течение 6 нед после окончания лучевой терапии или радикальной хирургической операции в зависимости от того, какой из указанных методов лечения был последним. Процедура минимизации в соответствии с методами Pocock и Simon [14] была использована вместе со стратификацией по таким факторам, как географический регион, возраст, число пораженных лимфатических узлов, режим химиотерапии, наличие рецепторов опухоли к гормонам, применение гормонотерапии (табл. 1).
   В качестве основного критерия эффективности была выбрана выживаемость без признаков заболевания, которую определяли как время с момента рандомизации до выявления одного из следующих событий: рецидив РМЖ любой локализации; развитие ипсилатерального или контралатерального рака молочной железы, в том числе протоковой карциномы in situ, за исключением лобулярной карциномы in situ; другие вторичные злокачественные новообразования, отличные от РМЖ, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки; смерть по любой причине, не связанной с опухолью. В качестве вторичных целей исследования были выбраны показатели безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы, общая выживаемость, локализация первого рецидива опухоли, время до развития отдаленных метастазов заболевания. Время до развития отдаленных метастазов заболевания определялось как время между рандомизацией и датой установления первого отдаленного рецидива, не принимая в расчет локальные рецидивы, а также развитие других новообразований с локализацией в молочной железе и других органах. Случаи летальных исходов до развития отдаленных метастазов заболевания рассматривались как сенсорные события.
   Исследование было проведено при участии группы BIG. В исследовании принимали участие 17 исследовательских групп BIG, 9 других сотрудничающих групп, а также 91 независимый исследовательский центр. В качестве спонсора выступала фармацевтическая компания "Ф.Хоффманн-Ля Рош". Все участники и спонсор были представлены в Регуляторном комитете исследования HERA. Дизайн исследования был разработан членами Регуляторного комитета. Хотя база данных была организована компанией-спонсором, к ней имели ограниченный доступ только специалисты по обработке данных из Европейского центра данных по адъювантной терапии РМЖ BrEAST (Breast European Adjuvant Study Team data center), а также специалисты по статистике из отдела Frontier Science (Шотландия). Сотрудники "Ф.Хоффманн-Ля Рош" не имели доступа к базе данных и не принимали участие при проведении промежуточного анализа данных. Результаты промежуточного анализа были подготовлены независимыми специалистами по статистике и представлены на рассмотрение независимому комитету по мониторингу данных, без раскрытия данных исследователям, спонсору и сотрудникам центра обработки информации. Решение о публикации результатов анализа принято членами Регуляторного комитета исследования HERA. Компания-спонсор предоставляла исследуемый препарат и финансовую поддержку.
   Одобрение протокола исследования получено в 478 локальных этических комитетах участвующих исследовательских центров в 39 странах. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения
   Все пациенты, которые соответствовали критериям включения, имели гистологически подтвержденный, полностью резецированный инвазивный РМЖ с гиперэкспрессией или амплификацией HER2. Тестирование HER2-статуса опухоли первоначально выполнялось в исследовательском центре, а затем для подтверждения результата проводился анализ в центральной лаборатории исследования (г. Кассель, Германия). Если в клинике при исследовании опухоли с помощью иммуногистохимического метода (IHС) был получен результат 3+, в центральной лаборатории для верификации результата требовалось повторное получение результата 3+ (IHС 3+) по иммуногистохимическому методу (Herceptest, Dakо). Оценка составляла от 0 до 3+, чем выше оценка, тем более высокий уровень экспрессии рецепторов имел место. Если в исследовательском центре был получен результат 2+ при иммуногистохимическом анализе или положительный результат при анализе по методу флюоресцентной гибридизации in situ FISH, в центральной лаборатории для верификации амплификации гена HER2 требовалось получение положительного результата по методу FISH (PathVision, Vysis).
   Кроме того, проводили определение уровня гормональных рецепторов опухоли. Для этого образцы опухолевой ткани предоставляли для анализа в центральную лабораторию. В исследовании участвовали пациенты как с вовлечением регионарных лимфатических узлов (независимо от размера опухоли при патоморфологическом исследовании), так и пациенты с интактными лимфатическими узлами (включая тех пациентов, которым проводили только биопсию контрольного лимфатического узла с отрицательным результатом), если при патоморфологическом исследовании размер опухоли превышал 1 см.
   Рандомизацию проводили после завершения курса адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, или обоих режимов химиотерапии в соответствии с перечнем одобренных к применению режимов (подробную информацию можно найти в дополнительном Приложении 1, которое представлено в полном тексте этой статьи на Интернет-сайте www.nejm.org). При этом требовалось проведение по крайней мере четырех циклов химиотерапии. У пациенток с положительными рецепторами опухоли к гормонам, при отсутствии противопоказаний после окончания химиотерапии было необходимо проведение адъювантной гормонотерапии, преимущественно тамоксифеном. В ходе исследования было также разрешено применение ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена или после окончания его приема, что было указано в дополнении к протоколу.
   На исходном уровне все пациенты должны были иметь адекватные показатели функции печени, почек и параметры общего анализа крови. У пациенток в репродуктивном возрасте требовалось применение надежных методов контрацепции, за исключением оральных контрацептивов. Из исследования исключали пациенток с отдаленными метастазами, наличием инвазивного РМЖ в анамнезе, а также других сопутствующих злокачественных новообразований с локализацией вне молочной железы, за исключением излеченных базально- и плоскоклеточного рака кожи или карциномы шейки матки in situ. К критериям исключения из исследования также относились такие показатели, как наличие опухоли клинической стадии Т4, в том числе отечно-инфильтративного РМЖ, или вовлечение надключичных лимфатических узлов. Подозрение на вовлечение внутригрудных лимфатических узлов также являлось критерием исключения, если не проводилась лучевая терапия на эту область. Кроме того, критериями исключения считали облучение средостения в анамнезе (за исключением облучения внутригрудных лимфатических узлов, проведенного по поводу настоящего заболевания), применение высокой суммарной дозы антрациклинов – более 360 мг/м² для доксорубицина и более 720 мг/м² для эпирубицина и проведение высокодозной химиотерапии с последующим введением гемопоэтических стволовых клеток.
   Для участия в исследовании подходили только те пациенты, у которых после завершения химиотерапии и лучевой терапии была нормальная фракция выброса левого желудочка (55% при измерении по данным эхокардиографии или по данным сканирования MUGA – multiple gated acquisition scanning). Были определены следующие кардиологические критерии исключения: наличие документированной застойной сердечной недостаточности в анамнезе; коронарная болезнь с инфарктом миокарда с Q-зубцом в анамнезе; стенокардия, требующая медикаментозной терапии; неконтролируемая артериальная гипертензия; клинически значимое поражение клапанного аппарата сердца; нестабильные аритмии.

Назначение трастузумаба
Трастузумаб назначали в виде внутривенной инфузии в течение 90 мин независимо от дозы. Первая нагрузочная доза трастузумаба составляла 8 мг/кг. После первого введения препарата пациенты оставались под наблюдением врача в течение 6 ч от начала инфузии. При повторном и всех последующих введениях трастузумаб назначали в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед. Дозу препарата рассчитывали на основании массы тела пациента. Если введение препарата откладывалось более чем на 7 дней, лечение возобновляли с введения первоначальной нагрузочной дозы 8 мг/кг, с последующим переходом на обычную поддерживающую дозу (6 мг/кг 1 раз в 3 нед).
При развитии негематологических токсических реакций 3 или 4-й степени выраженности лечение трастузумабом временно прекращали до уменьшения выраженности симптомов до 2-й степени или ниже. Окончательная отмена препарата требовалась в случаях, когда период восстановления продолжался более 5 нед или наблюдалось развитие тяжелых побочных эффектов при попытке повторного введения трастузумаба. Лечение трастузумабом также прекращали в таких случаях, как развитие клинически выраженной застойной сердечной недостаточности и снижение фракции выброса левого желудочка до 45% и менее, а также при снижении фракции выброса менее 50% при абсолютном уменьшении по крайней мере на 10% по сравнению с исходным уровнем. У пациентов без симптомов застойной сердечной недостаточности были использованы те же критерии прекращения терапии трастузумабом, основанные на определении фракции выброса левого желудочка. Препарат окончательно отменяли, если при отсутствии клинических симптомов показатель фракции выброса левого желудочка не возвращался к значению, позволяющему продолжить лечение, в течение 3 нед после прекращения лечения.

Процедуры в периоде последующего наблюдения
В периоде последующего наблюдения всем пациенткам необходимо посещать клинику по установленному графику. Обследование включает оценку и регистрацию симптомов, выявление побочных эффектов (степень выраженности которых оценивается в соответствии с версией 2.0 общих критериев токсичности Национального института рака – National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI-CTC] version 2.0) и общий врачебный осмотр. Обследование проводится каждые 3 мес в течение 2 лет с определением показателей общего и биохимического анализа крови 1 раз в 6 мес. Затем планируется проведение ежегодных осмотров начиная с 3-го до 10-го года. До 5 лет наблюдения необходимо проведение ежегодной рентгенографии органов грудной клетки, до 10 лет наблюдения – ежегодной маммографии.

Мониторинг функции сердца
   Регулярная оценка сердечной функции в группе трастузумаба и группе наблюдения включала заполнение кардиологического опросника, общее физикальное обследование, проведение 12-канальной электрокардиографии, измерение фракции выброса левого желудочка при эхокардиографии [15] или вентрикулографии MUGA на исходном уровне, а также на визитах на 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 и 60-м месяцах после рандомизации.
   Кардиотоксические нежелательные явления представлены в табл. 2. У первых 900 пациенток, включенных в исследование, в течение первых 6 мес наблюдения проводили повторный анализ эхокардиограмм в центральной лаборатории и повторный анализ результатов сканирования MUGA специалистами по обработке данных и научными сотрудниками для верификации результата.
   Проведено три запланированных промежуточных анализа данных кардиологической безопасности после того, как в исследование были включены 300, 600 и 900 пациенток и они получили лечение по крайней мере в течение 6 мес. Если абсолютное различие в частоте развития случаев тяжелой застойной сердечной недостаточности или смертельных исходов, связанных с патологией сердца, между группой трастузумаба и группой наблюдения превысит 4%, независимый мониторинговый комитет потребует прекращения исследования или модификации протокола.

Статистический анализ
Было запланировано, что включение в исследование 4482 пациенток позволит выявить 23% относительное снижение риска развития событий при анализе выживаемости без признаков заболевания с 80% статистической мощностью, при использовании двустороннего уровня значимости 2,5% для каждого сравнения: трастузумаб в течение 2 лет по сравнению с группой наблюдения и трастузумаб в течение 1 года по сравнению с группой наблюдения. Всего для окончательного анализа требовалось развитие 951 события при анализе выживаемости без признаков заболевания. Проведение первого промежуточного анализа эффективности было запланировано после развития 475 событий. Промежуточный анализ будет выполнен по последовательному плану по О’Брайену–Флемингу в модификации Lan и DeMets [16] с необходимым уровнем достоверности pЈ0,001. Каждые 6 мес в независимый мониторинговый комитет исследования направлялись для рассмотрения результаты набора пациенток, сообщения о случаях смерти, результаты соответствия установленному режиму лечения, показатели безопасности. Как было запланировано, независимый мониторинговый комитет осуществлял проведение промежуточного анализа данных кардиологической безопасности и эффективности.
Анализы эффективности проводили для всех включенных больных (intent-to-treat). Процедура Chi-square для категориальных данных и метод log-rank для конечных точек, которые рассматривались как время до наступления события, обеспечивали получение двустороннего значения p. Были представлены кривые Каплана–Майера. Для оценки соотношения рисков и 95% доверительных интервалов применялась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса.

Результаты
Промежуточный анализ эффективности
475 событий при анализе выживаемости без признаков заболевания, необходимые для проведения промежуточного анализа эффективности, были зафиксированы в базе данных 29 марта 2005 г. Закрытие базы данных произошло 8 апреля 2005 г. Результаты были рассмотрены независимым мониторинговым комитетом исследования 25 апреля 2005 г. Независимый мониторинговый комитет разрешил публикацию полученных результатов, поскольку было показано существенное статистически значимое улучшение показателей выживаемости без признаков заболевания как для группы, получавшей трастузумаб в течение 2 лет, так и для группы, получавшей трастузумаб в течение 1 года, по сравнению с группой наблюдения. После завершения периода наблюдения, который в среднем составил около 1 года (от 0 до 36 мес), независимый мониторинговый комитет исследования представил подробную информацию только для группы терапии трастузумабом в течение 1 года и группы наблюдения. Результаты, полученные при анализе именно этих групп исследования, представлены в данной статье. Анализ данных в группе 2-летней терапии трастузумабом еще продолжается.

Характеристика	Группа терапии трастузумабом в течение одного года (n=1694)		Группа наблюдения (n=1693)
Характеристика	абс.	%	абс.	%
Регион
Западная и Северная Европа, Канада, Южная Африка, Австралия, Новая Зеландия	1208	71,3	1222	72,2
Азиатско-Тихоокеанский регион, Япония	203	12,0	202	11,9
Восточная Европа	189	11,2	175	10,3
Центральная и Южная Америка	94	5,5	94	5,6
Раса ^а
Европеоидная	1411	83,3	1406	83,0
Монголоидная	210	12,4	207	12,2
Негроидная	12	0,7	8	0,5
Другая	57	3,4	67	4,0
Информация отсутствует	4	0,2	5	0,3
Возраст, лет (средний возраст 49 лет)
<35 лет	128	7,6	123	7,3
35–49 лет	751	44,3	739	43,7
50–59 лет	538	31,8	553	32,7
і60 лет	274	16,2	275	16,2
Информация отсутствует	3	0,2	3	0,2
Менопаузальный статус на момент рандомизации (после окончания химиотерапии)
Пременопауза	272	16,1	261	15,4
Неопределенный статус	642	37,9	629	37,2
Постменопауза	779	46,0	797	47,1
Информация отсутствует	1	0,1	6	0,4
Вовлечение региональных лимфатических узлов
Не оценивали (после проведения неоадъювантной химиотерапии)	186	11,0	172	10,2
Отсутствует	543	32,1	557	32,9
Вовлечение 1–3 лимфатических узлов	482	28,5	490	28,9
Вовлечение 4 лимфатических узлов и более	480	28,3	473	27,9
Информация отсутствует	3	0,2	1	0,1
Размер опухоли при патоморфологическом исследовании, см
Не оценивали (после проведения неоадъювантной химиотерапии)	186	11,0	172	10,2
0–2	664	39,2	683	40,4
>2–5	756	44,6	723	42,7
>5	75	4,4	97	5,7
Информация отсутствует	13	0,8	18	1,1
Наличие рецепторов опухоли к гормонам ^б
Отрицательные рецепторы к эстрогену и отрицательные рецепторы к прогестерону	798	47,1	817	48,3
Отрицательные рецепторы к эстрогену и положительные рецепторы к прогестерону	88	5,2	85	5,0
Отрицательные рецепторы к эстрогену и отсутствие информации о рецепторах к прогестерону	32	1,9	27	1,6
Положительные рецепторы к эстрогену и положительные рецепторы к прогестерону	526	31,1	459	27,1
Положительные рецепторы к эстрогену и отрицательные рецепторы к прогестерону	210	12,4	246	14,5
Положительные рецепторы к эстрогену и отсутствие информации о рецепторах к прогестерону	36	2,1	59	3,5
Отсутствие информации о рецепторах к эстрогену и положительные рецепторы к прогестерону	1	0,1	0	0
Информация отсутствует	3	0,2	0	0
Гистологическая степень злокачественности опухоли
3 (слабая дифференцировка)	1015	59,9	1012	59,8
2 (умеренная дифференцировка)	546	32,2	554	32,7
1 (выраженная дифференцировка)	45	2,7	42	2,5
Оценка не проводилась	75	4,4	76	4,5
Информация отсутствует	13	0,8	9	0,5
Хирургическое лечение первичной опухоли
Органосохраняющая операция	720	42,5	704	41,6
Мастэктомия	972	57,4	987	58,3
Информация отсутствует	2	0,1	2	0,1
Предшествующая лучевая терапия
Да	1308	77,2	1275	75,3
Нет	383	22,6	416	24,6
Информация отсутствует	3	0,1	2	0,1
Вид адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, или обоих режимов химиотерапии
Без антрациклинов	102	6,0	104	6,1
С антрациклинами, без таксанов	1151	67,9	1156	68,3
Режимы на основе доксорубицина	397	23,4	416	24,6
Режимы на основе эпирубицина	754	44,5	740	43,7
С антрациклинами и таксанами	440	26,0	433	25,6
Одновременно	103	6,1	105	6,2
Последовательно	337	19,9	328	19,4
Паклитаксел	256	15,1	249	14,7
Доцетаксел	184	10,9	184	10,9
Информация отсутствует	1	0,2	0	0
Адъювантная гормонотерапия (861 пациентка в группе трастузумаба и 849 пациенток в группе наблюдения с положительными рецепторами опухоли к эстрогену или прогестерону в)
Нет	87	10,1	60	7,1
Да г	774	89,9	789	92,9
Тамоксифен	683	79,3	693	81,6
Ингибиторы ароматазы	143	16,6	165	19,4
Терапия, направленная на супрессию функции яичников или абляция яичников	148	17,2	143	16,8
Средняя суммарная доза антрациклинов, мг/м²
Режимы на основе доксорубицина	239		238
Режимы на основе эпирубицина	397		405
Примечание. * Поскольку значения были округлены, суммарное значение не всегда равно 100%. а Расу определяли на основании данных, занесенных в индивидуальную регистрационную карту пациента CRF. б p<0,05, однако различие между двумя группами не влияет на результаты. в Гормональный статус опухоли оценивали в исследовательском центре. г Некоторые пациентки получали более одного вида адъювантной гормонотерапии.

Нежелательное явление	Группа терапии трастузумабом в течение одного года (n=1677)	Группа наблюдения (n=1710)	Значение р
Нежелательное явление	абс. (%)	абс. (%)	Значение р
Пациентки, у которых отмечено развитие хотя бы одного нежелательного явления 3-й или 4-й степени выраженности ^†	132 (7,9)	75 (4,4)	<0,001
Пациентки, у которых отмечено развитие хотя бы одного серьезного нежелательного явления^¶¶	117 (7,0)	81 (4,7)	0,007
Нежелательные явления, которые привели к летальному исходу	6 (0,4)§	3 (0,2)¶	0,34
Случаи прекращения лечения^#	143 (8,5)	–
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
Случаи смерти от причин, связанных с патологией сердца**	0	1 (0,06)	1,00
ЗСН тяжелой степени выраженности^††	9 (0,54)	0	0,002
ЗСН, сопровождавшаяся клиническими симптомами,в том числе тяжелая сердечная недостаточность аа	29 (1,73)	1 (0,06)	<0,001
Снижение ФВЛЖ ^§§	113 (7,08)	34 (2,21)	<0,001
Примечание. * ЗСН – застойная сердечная недостаточность. ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка. † – единственными нежелательными явлениями 3 или 4-й степени выраженности с частотой развития более 1% в каждой группе были инфекционные осложнения (22 пациентки, 1–3%, в группе трастузумаба по сравнению с 7 пациентками, 0,4%, в группе наблюдения) и сосудистые нарушения (20 пациенток, 1,2%, по сравнению с 9 пациентками, 0,5%, соответственно). ¶¶ – единственными серьезными нежелательными явлениями с частотой развития более 1% в каждой группе были инфекционные осложнения (29 пациенток, 1,7%, в группе трастузумаба по сравнению с 10 пациентками, 0,6%, в группе наблюдения) и нежелательные явления со стороны сердца (17 пациенток, 1,0%, по сравнению с 4 пациентками, 0,2%, соответственно). § – в группе трастузумаба отмечены следующие случаи смерти пациенток: церебральное кровоизлияние (1 пациентка), нарушение мозгового кровообращения (1 пациентка), внезапная смерть (1 пациентка), аппендицит (1 пациентка), смерть по неустановленной причине (2 пациентки). ¶ – в группе наблюдения отмечены следующие случаи смерти пациенток: сердечная недостаточность (1 пациентка), суицид (1 пациентка), смерть по неустановленной причине (1 пациентка.) # – были отмечены следующие причины прекращения терапии трастузумабом: нежелательные явления (5,5% пациентов), отказ пациента продолжать лечение (2,5% пациентов) или другие причины (0,5% пациентов). ** – смерть по причине, связанной с патологией сердца, определялась как смерть от ЗСН, инфаркта миокарда, документированной первичной аритмии, внезапная смерть в течение 24 ч после определенного или возможного кардиального события при отсутствии других документированных причин смерти. †† – ЗСН тяжелой степени выраженности определяли как сердечную недостаточность класса III или IV по NYHA (подтвержденная кардиологом) и снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 пунктов от исходного и до уровня менее 50% в любое время. К этой категории не относятся случаи смерти по кардиальным причинам. аа – ЗСН, сопровождающаяся клиническими симптомами, к которой также относится тяжелая сердечная недостаточность, регистрировалась в случае, когда наличие симптомов было подтверждено кардиологом, и отмечалось снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 пунктов от исходного и до уровня менее 50% в любое время. К этой категории не относятся случаи смерти по кардиальным причинам, однако она включает все случаи тяжелой ЗСН. Различие в отношении распределения по возрасту пациентов, у которых отмечена клинически выраженная, в том числе тяжелая ЗСН, в группе трастузумаба (средний возраст 51 год, с разбросом от 30 до 69 лет) не было статистически значимо по сравнению с общей популяцией пациенток (p=0,21). §§ – снижение ФВЛЖ определяли как снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 пунктов от исходного и до уровня менее 50% в любое время. Процентное соотношение основано на данных 1595 пациенток в группе трастузумаба и 1540 пациенток в группе наблюдения, у которых после скрининга была проведена оценка ФВЛЖ.

Событие	Группа терапии трастузумабом в течение одного года (n=1694)		Группа наблюдения (n=1693)
Событие	абс.	%	абс.	%
События при анализе выживаемости без признаков заболевания
Рецидив опухоли, развитие других злокачественных новообразований,случаи смерти без предшествующего рецидива*	127	7,5	220	13,0
Локальный рецидив	17	1,0	37	2,2
Регионарный рецидив	10	0,6	13	0,8
Отдаленный рецидив (локализация)	85	5,0	154	9,1
Мягкие ткани	6	0,3	19	1,1
Кости	24	1,4	38	2,2
Центральная нервная система	21	1,2	15	0,9
Другие висцеральные органы	34	2,0	82	4,8
Контралатеральный рак молочной железы	6	0,4	7	0,4
Другие злокачественные новообразования	3	0,2	6	0,4
Случаи смерти без предшествующего рецидива	6	0,4	3	0,2
Случаи смерти
От любой причины	29	1,7	37	2,2
От рака молочной железы	23	1,4	34	2,0
Не связанные со злокачественным заболеванием	6	0,4	3	0,2
Сердечная недостаточность	0	0	1	0,1
Кровоизлияние в мозг	1	0,1	0	0
Нарушение мозгового кровообращения	1	0,1	0	0
Другие причины	2	0,1	1	0,1
Причина неизвестна	2	0,1	1	0,1
* Практически 60% случаев рецидивов отмечено в группе пациентов с отрицательными рецепторами опухоли к эстрогену и отрицательными рецепторами к прогестерону (такие пациентки составляли 48% от общей популяции исследования).

Рис. 2. Кривые Каплана–Майера, которые отражают выживаемость без признаков заболевания (a), время до развития отдаленных метастазов (b) и общую выживаемость (c).
Относительный риск (с 95% доверительным интервалом и значением p) рассчитывался для пациенток, получавших трастузумаб в течение одного года, по сравнению с группой наблюдения на основании модели Кокса.

Рис. 3. Анализ выживаемости без признаков заболевания в подгруппах пациенток
Относительный риск (с 95% доверительным интервалом) рассчитывался для пациенток, получавших трастузумаб в течение 1 года, по сравнению с группой наблюдения на основании модели Кокса. Непрерывная вертикальная линия обозначает риск 0,54, что соответствует значению для всех пациенток. Прерывистая вертикальная линия обозначает риск 1,00, что соответствует значению нулевой гипотезы. Размер квадратов пропорционален числу событий в подгруппе.

Популяция пациенток в исследовании
   Начиная с декабря 2001 г. до марта 2005 г. в исследование была включена 5081 пациентка, данные которых могли быть использованы для анализа. Из них 1694 пациентки были распределены в группу терапии трастузумабом в течение 1 года и 1693 пациентки попали в группу наблюдения (рис. 2).
   У 67% пациенток при анализе в центральной лаборатории была подтверждена гиперэкспрессия HER2 на уровне 3+ по иммуногистохимическому методу без проведения FISH-тестирования. В табл. 1 представлена характеристика пациенток, опухолей и основных методов лечения. В обеих группах исследования данные пациенток были сравнимы на исходном уровне. Средний возраст составил 49 лет, у 1/3 пациенток отсутствовало поражение регионарных лимфатических узлов, и у 48% пациенток отмечены отрицательные рецепторы опухоли к гормонам.
   У 94% пациенток проводили химиотерапию на основе антрациклинов; 26% пациенток получали таксаны; у 76% пациенток проводили лучевую терапию; в качестве гормонотерапии наиболее часто назначали тамоксифен. В среднем время от установления диагноза РМЖ до начала терапии трастузумабом составило 8,4 мес (разброс от 7,1 до 9,6 мес).
   У 11 пациенток выявлено существенное несоответствие критериям включения в исследование (у 8 пациенток в группе терапии трастузумабом и 3 пациенток в группе наблюдения): фракция выброса левого желудочка ниже 55% (4 пациентки), не подтвержден HER2-положительный статус опухоли в центральной лаборатории (3 пациентки), выявлены микроинвазивный РМЖ (3 пациентки) и метастазы (1 пациентка). Кроме того, у 39 пациенток в группе лечения трастузумабом и 52 пациенток в группе наблюдения отсутствовало поражение лимфатических узлов, при этом размер опухоли в диаметре составил 1 см или меньше.

Нежелательные явления и кардиологическая безопасность
Всего 20 пациенток, которые были распределены в группу трастузумаба в течение 1 года, так и не начали лечение, а 3 пациентки из группы наблюдения стали получать трастузумаб. Для проведения анализа безопасности эти 23 пациентки были включены в альтернативную группу (см. рис. 1, табл. 2). В табл. 2 показана более высокая частота развития нежелательных явлений 3-й и 4-й степени выраженности по шкале общих критериев токсичности (NCI-CTC) и серьезных нежелательных явлений в группе трастузумаба по сравнению с группой наблюдения. В группе трастузумаба отмечены 6 нежелательных явлений, которые привели к смерти пациенток, по сравнению с 3 случаями в группе наблюдения (см. табл. 2).
В группе наблюдения отмечен 1 случай смерти по причине, связанной с патологией сердца. Среди пациенток, получавших трастузумаб, в 9 (0,54%) случаях выявлено развитие застойной сердечной недостаточности тяжелой степени выраженности (см. табл. 2). Застойная сердечная недостаточность, сопровождающаяся клиническими симптомами, в том числе 9 случаев тяжелой сердечной недостаточности (см. табл. 2), отмечены у 1,7% пациенток из группы трастузумаба и у 0,06% пациенток из группы наблюдения. Снижение фракции выброса левого желудочка по крайней мере при однократном измерении отмечено у 7,1% пациенток, получавших трастузумаб, и у 2,2% пациенток в группе наблюдения (см. табл. 2).

Соблюдение режима лечения
У 143 (8,5%) пациенток лечение трастузумабом было приостановлено до окончания запланированного периода лечения в течение 1 года, что не было связано с развитием рецидива опухоли. У 5,5% пациенток причиной прекращения лечения стали нежелательные явления; 2,5% пациенток отказались от лечения по собственному желанию; другие причины прекращения терапии были зарегистрированы у 0,5% пациенток.

Эффективность
При анализе выживаемости без признаков заболевания (см. рис. 2, а) зарегистрировано развитие 127 событий в группе лечения трастузумабом и 220 событий в группе наблюдения (табл. 3). Относительный риск развития события в группе трастузумаба составил 0,54 по сравнению с группой наблюдения (95% доверительный интервал, от 0,43 до 0,67; p<0,0001 при log-rank-тесте, что превышает установленное для промежуточного анализа значение). Полученные данные свидетельствуют об абсолютном преимуществе терапии трастузумабом в отношении выживаемости без признаков заболевания при 2-летнем наблюдении при значении 8,4% (95% доверительный интервал от 2,1 до 14,8).
В качестве первых событий при анализе выживаемости без признаков заболевания были зарегистрированы отдаленные метастазы в 2/3 случаев (см. табл. 3). Относительный риск при оценке времени до развития отдаленных метастазов (см. рис. 2, b) в группе лечения трастузумабом составил 0,49 по сравнению с группой наблюдения (95% доверительный интервал от 0,38 до 0,63; p<0,0001). Зарегистрировано 29 случаев смерти в группе трастузумаба и 37 случаев в группе наблюдения, при оценке снижения относительного риска смерти (24%) не было получено статистически значимое различие (см. рис. 2, с). В подгруппах пациентов не была отмечена существенная гетерогенность эффекта терапии (рис. 3).

Обсуждение
   Данное исследование показало, что терапия трастузумабом может давать дополнительные преимущества у пациенток с HER2-поло жительным РМЖ при его назначении после окончания адъювантной химиотерапии. По сравнению с группой наблюдения применение трастузумаба после завершения основного лечения (оперативного вмешательства с или без лучевой терапии, неоадъювантной или адъювантной химиотерапии) позволяло снизить риск развития рецидива опухоли, в первую очередь риск развития отдаленных метастазов, приблизительно на 50%. В ходе этого исследования были получены самые высокие показатели эффективности в терапии РМЖ на ранних стадиях с момента появления на рынке тамоксифена для лечения пациентов с положительным гормональным статусом опухоли. Проведение данного исследования стало возможным только благодаря тесному сотрудничеству ученых и клиницистов в течение двух последних десятилетий [1–4, 17–33].
   При интерпретации результатов необходимо принимать во внимание достаточно небольшой период наблюдения, который составил в среднем 12 мес и максимально 36 мес. Тем не менее клинически и статистически значимое снижение риска развития рецидива, которое было показано при терапии трастузумабом, подтвердило необходимость публикации результатов промежуточного анализа эффективности. Это особенно важно, учитывая изначально высокий риск развития ранних, преимущественно отдаленных метастазов при HER2-положительном РМЖ.
   Мы признаем тот факт, что на сегодняшний день получено еще недостаточно данных относительно риска, связанного с применением трастузумаба. Пока в этом исследовании была показана низкая вероятность развития кардиотоксических явлений, однако не известно, какие результаты будут получены при более длительном наблюдении. Кроме того, наблюдение в отдаленном периоде может показать, что трастузумаб не эффективен в отношении снижения частоты рецидивов с локализацией в центральной нервной системе. Метастазы в головной мозг отмечены приблизительно у 1/3 пациенток, получавших трастузумаб в качестве терапии распространенного РМЖ, несмотря на хорошие показатели в отношении других локализаций метастазов [34]. Пока остается не в полной мере ясным, являются ли метастазы в центральную нервную систему следствием агрессивного течения опухолевого процесса или плохого проникновения трастузумаба через гематоэнцефалический барьер.
   Окажется ли адъювантное применение трастузумаба эффективным у всех женщин с HER2-положительным РМЖ, которые будут получать его вне клинических исследований? В данном исследовании не принимали участие пациентки с инвазивными опухолями небольшого размера (Ј1 см в диаметре) без вовлечения лимфатических узлов. Несмотря на достаточно короткий период наблюдения, который в среднем составил около года, применение трастузумаба привело к улучшению показателя выживаемости без признаков заболевания во всех подгруппах пациентов (см. рис. 3). Возможно, при более длительном наблюдении окажется, что выраженность эффекта препарата изменится в различных подгруппах пациенток. Например, почти 60% событий при оценке выживаемости без признаков заболевания были отмечены у пациенток с отрицательными рецепторами опухоли к гормонам (48% пациентов), однако пока мы не можем исключить, что в будущем эти события будут более часто отмечаться у пациентов с положительным гормональным статусом опухоли. Дизайн исследования предусматривал исключение пациентов с факторами риска развития заболеваний сердца, а также пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 55% после окончания химиотерапии и лучевой терапии, если она проводилась. В связи с этим полученные в ходе данного исследования результаты не применимы для этой категории пациенток.
   В этом исследовании у всех пациентов до рандомизации требовалось подтверждение гиперэкспрессии или амплификации HER2 в центральной лаборатории, чтобы уменьшить риск ложноположительных результатов. Мы рекомендуем назначение адъювантной терапии трастузумабом только в том случае, если HER2-положительный статус подтвержден в хорошо оборудованной лаборатории, где обеспечивается контроль качества [35].
   Результаты исследования ГЕРА могут быть широко использованы при лечении пациенток с HER2-положительным РМЖ. Это стало возможным благодаря следующим причинам: в данном исследовании перед началом лечения трастузумабом разрешалось применение различных видов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии; использовался режим дозирования 1 раз в 3 нед, который при метастатическом РМЖ показал сходную с еженедельным введением эффективность, фармакокинетику и переносимость [6]; в исследование были включены пациентки без вовлечения регионарных лимфатических узлов. По-видимому, терапия трастузумабом является эффективной независимо от степени вовлечения регионарных лимфатических узлов и от того, какой режим химиотерапии назначался до начала лечения трастузумабом.
   Мы не знаем, может ли более раннее назначение трастузумаба во время проведения адъювантной системной терапии одновременно с химиотерапией привести к дальнейшему улучшению результатов лечения. Вопрос о том, когда лучше начинать лечение, еще не решен. Более раннее назначение препарата (по результатам проводящихся сейчас исследований [36, 37]) требует, чтобы трастузумаб использовался одновременно со специфическими режимами химиотерапии, которые, как предполагается, способствуют повышению его эффективности [30, 32].
   Результаты данного исследования указывают, что терапия трастузумабом в течение 1 года может считаться стандартным режимом применения этого препарата после окончания хирургического лечения и/или лучевой терапии, а также неоадъювантной или адъювантной химиотерапии у пациенток, соответствующих критериям включения в исследование ГЕРА.

/media/onkology/06_02/40.shtml :: Sunday, 29-Oct-2006 18:30:32 MSK

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта