	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 08/N 2/2006

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Возможности залдиара в длительном лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных

В.В.Брюзгин

НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Боль является наиболее частой причиной, заставляющей обратиться к врачу. Эти порой тягостные ощущения являются проявлением многих заболеваний, в том числе и злокачественных новообразований. Отличительной особенностью боли при опухолевом процессе является тот факт, что боль является хроническим явлением и усиливается по мере прогрессирования заболевания.
   По данным многих исследований, при прогрессировании злокачественной опухоли пациенты в 60–80% случаев страдают от выраженной хронической боли, требующей регулярного использования анальгетиков. Последние три десятилетия при лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных используется методика, разработанная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и получившая название "трехступенчатая лестница обезболивания ВОЗ". Суть этой методики заключается в последовательном применении анальгетиков, начиная с ненаркотических, а затем при их неэффективности – слабых и сильных опиоидов. На момент разработки и внедрения этого подхода в каждой из групп предлагалось использовать один-два анальгетика из числа имеющихся в фармакологическом арсенале. Однако за последние два десятилетия появилось значительное число новых анальгетиков как ненаркотического ряда, так и опиоидов. Еще одним из достижений современной фармакотерапии является создание анальгетиков в новых лекарственных формах – пролонгированного действия, трансдермальные терапевтические системы.
   Основополагающим положением лечения хронической боли у онкологических больных является длительность лечения при максимуме удобства для пациентов, т.е. качество их жизни должно быть во "главе угла" при подборе схемы применения анальгетиков и выборе пути их введения. До недавнего времени практически у большинства использовались инвазивные, инъекционные способы обезболивания. Достижения фармакологии в современной терапии боли позволяют пациенту избавиться от болезненных ощущений при введении анальгетиков, т.е. используя лекарственные формы анальгетиков для неинвазивного применения.
   Наряду с высокой эффективностью опиоидных анальгетиков в лечении хронической боли у онкологических больных имеется ряд особенностей, сдерживающих и ограничивающих их широкое распространение. Самым главным является ограничение в доступности к этой группе препаратов законодательного порядка, связанное с возможностью их использования в нелегальном обороте опиоидов. Это обстоятельство заставило фармакологов и клиницистов обратить внимание на необходимость разработки и широкого внедрения в клиническую практику препаратов, обладающих, с одной стороны, высокой анальгетической активностью в лечении хронической боли у онкологических больных, а с другой – лишенных способности вызывать психическую зависимость, т.е. не являться объектом повышенного внимания у больных наркоманией. Всем этим требованиям отвечает новый анальгетик залдиар, разработанный и предложенный для клинического использования фирмой "Грюненталь ГмбХ".
   Залдиар является комбинированным анальгетиком, содержащим 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Лекарственная форма в виде таблеток, покрытых оболочкой. Основным показанием для залдиара является лечение болевого синдрома средней и сильной интенсивности различной этиологии.
   Входящий в состав залдиара трамадола гидрохлорид – по своей сути анальгетик центрального действия с длительным противоболевым действием. При этом сочетаются опиоидные и неопиоидные свойства. Трамадол быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 2 ч. Биодоступность при однократном приеме – 68% и увеличивается при длительном и многократном приеме, достигая 90–100%. Исследования показали, что биодоступность трамадола увеличивается с возрастом пациентов, так же как и увеличивается период полувыведения в силу возрастных изменений, происходящих в печени. Нарушения функции печени, вызванные в том числе и циррозом, приводят к увеличению концентрации трамадола в плазме крови за счет уменьшения печеночного клиренса, что требует уменьшения дозы и увеличения интервала между разовыми приемами препарата. Аналогичная закономерность отмечается и при нарушении функции почек. В целом трамадол как составная часть залдиара является относительно безопасным анальгетиком.
   Вторым составным компонентом залдиара является парацетамол. По фармакологическому действию препарат является жаропонижающим и болеутоляющим средством. Анальгетические свойства парацетамола в основном обусловлены торможением синтеза простагландинов. Быстро всасывается из ЖКТ, время полувыведения в среднем составляет 2 ч. Биодоступность достигает 90% в зависимости от формы. Как болеутоляющее используется при лечении боли слабой и средней интенсивности различного происхождения.
   Комбинация трамадола и парацетамола позволила реализовать основные преимущества каждого из них. Так, быстрое действие парацетамола сочетается с длительным действием трамадола. Рациональная комбинация позволила достичь дополнительного эффекта только в отношении аналгезии, а не побочных проявлений. При равном анальгетическом эффекте залдиара и трамадола удалось достичь этого меньшей средней суточной дозой трамадола по сравнению с монотерапией. Таким образом, реализован эффект "экономии" трамадола с менее выраженными побочными эффектами, типичными для трамадола. Фиксированная комбинация этих двух анальгетиков проявляется улучшенной анальгетической активностью с меньшими побочными эффектами за счет уменьшения дозы компонентов. Анальгетическое действие залдиара развивается быстро и сохраняется длительно у больных, страдающих от боли различного генеза и интенсивности.
   Залдиар как комбинация трамадола гидрохлорида и парацетамола характеризуется тремя различными механизмами действия – активацией m-опиоидных рецепторов, ингибицией обратного захвата норадреналина и серотонина, слабым подавлением синтеза простагландинов. Как показали клинические исследования, данная комбинация значительно более эффективна, чем каждый из компонентов. Отмечена и более высокая вероятность успеха противоболевого лечения: почти в 4 раза по сравнению с трамадолом и более чем в 1,5 раза по сравнению с парацетамолом.
   Принципы дозирования у взрослых и детей старше 14 лет основаны на рекомендации начальной дозы – 2 таблетки с интервалом между приемами не менее 6 ч. Доза подбирается индивидуально в соответствии с интенсивностью боли и реакции больного. Обычная суточная доза составляет 3–4 таблетки, максимальная суточная доза – 8 таблеток, что составляет 300 мг трамадола гидрохлорида и 2600 мг парацетамола. При достижении максимальной суточной дозы и ослаблении или отсутствии анальгетического эффекта следует рассматривать возможность использования других обезболивающих препаратов опиоидного ряда. Необходимо акцентировать внимание как больного и его родственников, так и медицинского персонала на том, что одновременно с приемом залдиара не должны применяться никакие другие препараты, содержащие парацетамол или трамадол. Препарат противопоказан при тяжелой печеночной и почечной недостаточности (при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин). При умеренной почечной недостаточности, при клиренсе креатинина от 10 до 30 мл/мин интервал между приемами должен быть увеличен до 12 ч. Не рекомендовано использование залдиара при тяжелой дыхательной недостаточности, его не следует применять в качестве замены при опиоидной зависимости и одновременно использовать с опиоидными агонистами-антагонистами (бупренорфин, нальбуфин, пентазоцин). Больные эпилепсией, контролируемые терапевтически, или больные, имеющие склонность к эпилептическим припадкам, могут принимать залдиар только при исключительных обстоятельствах. У лиц пожилого возраста минимальный интервал между приемами не должен быть менее 6 ч. Залдиар не должен применяться у детей младше 14 лет, у женщин во время беременности и грудного вскармливания.
   Среди противопоказаний для использования залдиара следует отметить, что не рекомендуется одновременный прием с ингибиторами МАО или в течение 2 нед после их отмены, карбамазепинами и другими индукторами энзимов, а также не рекомендуется сочетание залдиара и алкоголя. При приеме препарата следует исключить из назначений лекарственные средства, подавляющие ЦНС, в том числе производные опиатов, бензодиазепины и барбитураты. Острая интоксикация алкоголем, снотворными, психотропными препаратами, анальгетиками центрального действия или опиоидами, а также гиперчувствительность к трамадолу, парацетамолу или наполнителям препарата также являются противопоказанием для приема залдиара.
   С особой осторожностью залдиар должен применяться у больных с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой, склонных к судорожному синдрому и с заболеваниями желчевыводящих путей. К дополнительной оценке необходимости приема залдиара следует прибегать в случаях с больными в состоянии шока, расстройствами работы дыхательного центра или сниженной респираторной функцией в целом. Особое внимание уделяется пациентам с повышенным внутричерепным давлением.
   При соблюдении всех отмеченных требований по безопасности применения можно рассчитывать на хорошую переносимость препарата больными с острой или хронической болью различной интенсивности. Набор наблюдаемых при этом побочных эффектов соотносится с таковыми, характерными для каждого из компонентов препарата. Залдиар при повторных приемах демонстрирует меньшую частоту развития побочных эффектов по сравнению с трамадолом. Залдиар хорошо переносится при длительном применении и при этом не наблюдается развитие толерантности. Необходимость повышения дозы и снижение анальгетической активности залдиара при длительном лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных обычно обусловлены прогрессированием основного заболевания, сопровождающегося усилением интенсивности боли.
   Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата "Залдиар" (Zaldiar) при длительном, более 4 нед, лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных.
   Материалом для анализа послужил наш опыт работы с залдиаром, основанный на использовании препарата для лечения хронической боли у 45 онкологических больных, из которых 28 пациентов получали его в сроки от 28 до 44 дней, в среднем 36±4,7 дня (представленные данные будут касаться именно этой группы больных). У остальных 17 пациентов длительность приема составила от 6 до 24 дней, в среднем 11±2,1 дня. Сроки приема препарата обусловлены усилением интенсивности боли на фоне прогрессирования опухолевого процесса и необходимостью перехода к более сильным анальгетикам. Пациенты были в возрасте 44–75 лет, в среднем 59±6,1 года, из них женщин 17 (61%), мужчин 11 (39%). Все больные страдали онкологическими заболеваниями в IV стадии, в том числе раком молочной железы – 12, раком легкого – 7, раком поджелудочной железы – 3, раком предстательной железы – 2, раком яичников – 2, раком матки – 1, раком почки – 1, меланомой кожи – 1. По своему генезу хронический болевой синдром был висцеральной природы в 15 (54%) случаях и соматической – в 13 (46%). По интенсивности боль была слабой и средней силы, или по методике ВАШ (10-балльная визуально-аналоговая шкала) от 1 до 4 баллов, в среднем 2,7±1,1 балла. Интенсивность боли параллельно оценивалась и по шкале вербальных оценок (ШВО), при этом средний уровень боли составил 1,8±0,3. В дальнейшем будут приведены оценки интенсивности боли по ШВО. Часть больных (9 человек) до назначения залдиара получали нерегулярную противоболевую терапию различными неопиоидными анальгетиками: монотерапия трамалом – 2, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) – 2, метамизолом (анальгин) – 3, сочетание трамала и НПВП – 1, сочетание метамизола и НПВП – 1. В числе НПВП были такие препараты, как диклофенак, кетонал, ксефокам. Все анальгетики использовались в адекватных разовых терапевтических дозах, однако ввиду нерегулярности приема оптимального обезболивания пациенты не получали.
   Лечение проводили у всех больных со стартовой дозы залдиара – 2 таблетки, далее по 1 таблетке через 4–6 ч в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Было оценено время начала действия залдиара после приема первой стартовой дозы препарата. Этот показатель колебался от 20 до 70 мин, в среднем 39,4±16,4 мин. У 6 пациентов начало действия было отмечено не ранее чем через 40 мин после первого приема, что объясняется отсутствием анальгетического действия парацетамола, препарата, действие которого проявляется как минимум в первые 20 мин. Дальнейший прием залдиара осуществлялся с индивидуальной периодичностью с перерывами между приемами от 4 до 7 ч (в среднем 5,4±1,4 ч). Длительность приема максимально составила 44 дня, в дальнейшем было рекомендовано использование чистого трамала или сильных опиоидов, в частности просидола, так как интенсивность болевого синдрома возрастала, несмотря на повышение суточной дозы препарата. Средняя суточная, адекватная в плане обезболивания, доза при начале лечения составила 4,6 таблетки. При завершении лечения среднесуточное количество таблеток возрастало в среднем до 7,8.
   Эффективность проводимой аналгезии была оценена у всех 28 пациентов. При оценке качества обезболивания всеми пациентами были даны удовлетворительные и хорошие оценки, неудовлетворительной аналгезии не было отмечено ни одним больным. Анализ степени аналгезии по ШВО показал, что противоболевая терапия залдиаром позволила достичь снижения интенсивности боли в среднем до 0,44±0,2 балла, при исходном уровне 1,8±0,3. Разница статистически достоверна (p=0,0001).
   Побочное действие залдиара проявлялось с первых дней у 6 пациентов в виде сухости во рту, которая проявлялась в умеренной степени и после 2 сут приема препарата прошла самостоятельно. Тошнота была отмечена у 1 больной при повышении суточной дозы до 7 таблеток. В этом наблюдении приемом антиэметиков тошноту удалось купировать, однако 2-дневный прием 7 таблеток залдиара адекватной аналгезии не дал, и ввиду повышения интенсивности боли пациентка была переведена на прием просидола. Запоров и признаков седации ни в одном случае отмечено не было. Также не было случаев отказа от приема препарата из-за побочных проявлений.
   Выводы, вытекающие из данного исследования, могут быть представлены следующим образом:
   • сочетание трех различных, но взаимодополняющих механизмов действия увеличивает анальгетическую эффективность комбинации трамадол/парацетамол, представленной на фармацевтический рынок фирмой "Grunenthal GmbH" под названием "Залдиар" в виде таблеток;
   • высокая эффективность препарата обеспечивается за счет быстрого начала действия парацетамола и длительного действия трамадола;
   • оба компонента вносят свой вклад в анальгетический эффект, но не влияют на профиль возможных взаимодействий с другими препаратами;
   • профиль побочных эффектов залдиара отражает побочные эффекты компонентов препарата, но с более низкой частотой развития побочных эффектов при повторных приемах по сравнению с трамадолом.
   Исходя из изложенного следует, что залдиар является рациональной комбинацией с комплементарным анальгетическим действием для длительного, более 4 нед, лечения хронической боли у онкологических больных слабой и умеренной интенсивности различного происхождения

Литература
1. Ананьева Л.П. Рациональная терапия боли – комбинация анальгетиков. РМЖ. 2004; 12 (5).
2. Исакова М.Е. Новый перспективный анальгетик центрального действия "Залдиар" в онкологии. РМЖ. 2004; 12 (19).
3. Машфорт М.Л., Кохен М.Л., Колин Ш. Боль и аналгезия. Пер с англ., М.: Литтерра, 2004.
4. Осипова Н.А. Трамадол (Трамал) в лечении острых и хронических болевых синдромов. РМЖ. 2003; 1 (4).
5. Bamigbade TA, Langford RM. The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Reviews 1998; 5: 155–82.
6. Cossmann M, Wilsmann KM. Treatment of prolonged pain. M_nchner medizinische Wochenschrift 1987b; 129: 851–4.
7. Mullican WS, Lacy JR. Tramadol/acetaminophen combination tablets and codeine/acetaminophen combination capsules for the management of chronic pain: a comparative trial. Clin Ther 2001; 23: 1429–45.
8. Schnitzer T. The new analgesic combination tramadol/acetamonophen, European Journal of Anaesthesiology 2003; 20 (Suppl. 28): 13–8.

/media/onkology/06_02/51.shtml :: Sunday, 29-Oct-2006 18:30:49 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster