	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 08/N 2/2006

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Современные возможности коррекции хронической анемии у онкологических больных

Н.В.Жуков, И.А.Курмуков

НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Анемия является весьма частым осложнением злокачественных опухолей и/или их лечения. Для выявления встречаемости анемии среди онкологических больных в 24 странах Европы (включая Россию) было проведено исследование ECAS (European anemia cancer survey). Результаты исследования, включившего более 15 000 пациентов с солидными и гематологическими злокачественными новообразованиями, показали, что уже на момент первичного диагноза анемия отмечается у 35% больных, а на фоне проведения противоопухолевого лечения ее частота увеличивается до 49%. Даже после эффективного противоопухолевого лечения (в случае достижения ремиссии) анемия наблюдалась у 31% пациентов [1].
   Причин такой высокой частоты анемии у онкологических больных несколько. Часть из них наблюдается и в общей популяции (дефицит железа, витаминов, почечная недостаточность и т.д.). Однако некоторые из причин являются "специфичными" для онкологической практики: кровотечение из опухоли, опухолевое поражение костного мозга, анемия опухолевого заболевания и токсичность противоопухолевого лечения [2]. Как правило, у одного больного можно выявить комбинацию нескольких факторов развития анемии. Важность определения этиологии анемии связана с существенными различиями лечебных мероприятий при ее различных вариантах.
   Хроническая анемия, даже при относительно высоком уровне гемоглобина (100 г/л), приводит к существенным сдвигам гомеостаза (например, увеличению сердечного выброса и гипертрофии левого желудочка, увеличению экстракции кислорода тканями и метаболическому ацидозу) и прогрессированию заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и других органов). По мнению самих онкологических больных, при условии адекватного обезболивания, симптомы анемии – быстрая утомляемость и слабость (в англоязычной литературе fatigue) – являются самыми частыми факторами, ухудшающими качество их жизни как в процессе, так и по окончании лечения. Пристальное внимание к анемии, связанной с онкологическими заболеваниями и их лечением, обусловлено именно тесной связью этого осложнения и качества жизни, а также ясным пониманием того, что в условиях увеличения продолжительности жизни, длительного противоопухолевого лечения, качество жизни онкологического больного приобретает все большее значение.
   Подходы к лечению анемии в последние 15–20 лет претерпели значительные изменения. Если до середины 80-х – начала 90-х годов для поддержания гемоглобина на уровне не ниже 100 г/л широко использовалось переливание донорских эритроцитов, то с распространением вирусных инфекций, передающихся с кровью, граница "необходимости трансфузии в связи с физиологической непереносимостью анемии" уменьшилась до 70–80 г/л, а жалобы больных, связанные с ухудшением качества жизни, увеличились [3].
   Ситуация существенно изменилась в связи с появлением в клинической практике препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина и началом их использования в онкологии. Пятнадцатилетний опыт использования рекомбинантных эритропоэтинов для лечения онкологических больных с анемией, как возникающей вследствие самого злокачественного процесса, так и в результате химиотерапевтического или лучевого лечения, убедительно свидетельствует о высокой эффективности и безопасности их применения. По данным 77 исследований, отобранных Европейской организацией по лечению и исследованию рака (EORTC) для формирования руководства по применению эритропоэтинов в онкологии, частота полного эффекта коррекции анемии составила от 43 до 72%; на 20% снизилась потребность в гемотрансфузиях после миелосупрессивных режимов химиотерапии.
   В 2006 г. исполняется 100 лет с момента первой публикации о наличие гуморального фактора, способствующего увеличению количества эритроцитов в крови [4]. Последующие 70 лет исследований позволили идентифицировать этот фактор, называемый в настоящее время эритропоэтином, установить его связь с гипоксией, место и интенсивность продукции, наконец, молекулярную структуру вещества [5] и ген, кодирующий его продукцию [6]. К середине 80-х годов прошлого века путем внедрения человеческого гена эритропоэтина (локализованного у человека на 7-й хромосоме в области 11q –12q) в овариальные клетки хомячков был получен первый рекомбинантный эритропоэтин [7]. Уже в 1987 г. были опубликованы результаты 1 и 2-й фаз клинических исследований рекомбинантного эритропоэтина у больных с анемией вследствие почечной недостаточности [8], а в середине 1989 г. препарат был зарегистрирован в качестве лекарственного средства для лечения анемии почечного генеза. Первая публикация о применении рекомбинантного эритропоэтина для коррекции анемии у онкологических больных появилась в 1990 г. [9], исследование проводилось у больных миеломной болезнью, очень частыми проявлениями которой являются и анемия, и почечная недостаточность. В том же номере журнала была опубликована работа по определению концентрации эритропоэтина в крови больных, страдавших злокачественными новообразованиями и анемией [10]. Авторы выявили неожиданно низкое содержание эритропоэтина, не соответствовавшее выраженности анемии (и соответствующим величинам больных без онкологического заболевания). Одновременно была опубликована работа, показавшая уменьшение концентрации эритропоэтина крови при проведении противоопухолевой химиотерапии, оказавшееся особенно выраженным после лечения нефротоксичными препаратами (цисплатин) [11]. Появилось огромное количество публикаций, сотни рандомизированных исследований, десятки метаанализов, посвященных применению рекомбинантных эритропоэтинов при лечении больных анемией.
   Широкое использование рекомбинантных человеческих эритропоэтинов для коррекции анемии в онкологии привело к необходимости систематизации клинического опыта с последующим формулированием четких рекомендаций по их применению. Руководства такого рода опубликовали EORTC [12], ASCO и ASH [13], NCCN [14].
   В ретроспективном анализе, включавшем результаты лечения эритропоэтином 4382 онкологических больных с сопутствующей анемией, была показана прямая зависимость увеличения уровня гемоглобина и улучшения качества жизни, причем наилучшие показатели, отражающие качество жизни, были достигнуты при уровне гемоглобина 120 г/л (в диапазоне 110–130 г/л) [15].
   Необходимо отметить, что потенциально опасные осложнения терапии эритропоэтинами (тромбозы и тромбоэмболии, прогрессирование артериальной гипертензии, возникновение аплазии красного кроветворного ростка) описаны в основном у больных, получающих лечение по поводу анемии почечного генеза (терминальная почечная недостаточность). Данные пациенты, как правило, страдают ренальной артериальной гипертензией и нарушениями системы коагуляции еще до начала терапии эритропоэтином, однако и в руководства по лечению анемии онкологических больных введены положения об уменьшении дозы эритропоэтина при достижении уровня гемоглобина 130 г/л и временном прекращении применения эритропоэтина при увеличении гемоглобина до 140 г/л (средняя величина нормы по критериям ВОЗ). О случаях возникновения артериальной гипертензии сообщалось в 7 исследованиях, включенных в обзор EORTC, однако ни в одном из этих исследований частота развития артериальной гипертензии при использовании эритропоэтина не превышала таковую в группе плацебо статистически значимо. Метаанализ 12 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал, что терапия эритропоэтинами незначительно увеличивает риск тромбоэмболических осложнений [16], особенно при увеличении уровня гемоглобина выше 140 г/л.
   Парциальная аплазия красного кроветворного ростка – осложнение, описанное почти исключительно при подкожном применении эритропоэтина a, зарегистрированного в Европе (и России) под коммерческим названием "Эпрекс®" [17]. Необходимо отметить, что эритропоэтин a для применения в различных странах выпускается в разных формах, различающихся содержанием вспомогательных веществ. Для внутреннего рынка США выпускается препарат под коммерческим названием "Эпоген", для которого частота развития парциальной красноклеточной аплазии незначительна. Для других стран (в том числе и для России) выпускается препарат “Эпрекс”, применение которого у больных с почечной недостаточностью приводило к наивысшей частоте развития этого осложнения. Для эритропоэтина b (рекормон®) подобной "дискриминации" нет. Для применения во всех странах используется один и тот же лекарственный препарат, для которого частота возникновения этого осложнения как при внутривенном, так и при подкожном применении ничтожно мала. В 17 исследованиях, рассмотренных EORTC и включавших 2299 онкологических больных (в том числе 531 пациента, получавшего рекормон®), не только не было ни одного случая аплазии красного кроветворного ростка, но и не зафиксировано появления антител к рекомбинантному эритропоэтину [18].
   Трансфузия донорских эритроцитов – традиционная и эффективная терапия коррекции тяжелой анемии, однако в современных условиях регулярные повторные трансфузии для поддержания уровня гемоглобина, обеспечивающего хорошее качество жизни (а это 120 г/л!), вряд ли являются средством выбора. Применение рекомбинантного эритропоэтина, обеспечивающее поддержание целевого уровня гемоглобина и с учетом расходов на лечение посттрансфузионных осложнений, целесообразно экономически (последнее оказалось верным по крайней мере для препарата, зарегистрированного в России под названием "Рекормон®" [19]), позволило сделать эритропоэтины стандартом лечения анемии у онкологических больных. В США широкое применение эритропоэтинов для коррекции анемии онкологических больных началось более 10 лет назад и привело к значительному улучшению качества жизни больных при отсутствии сколько-нибудь значимых осложнений. В 2004 г. вышло руководство EORTC по применению рекомбинантных эритропоэтинов в онкологической практике. Данное руководство позволяет систематизировать накопленный за прошедшее время опыт применения эритропоэтинов с точки зрения доказательной медицины. Следование этим рекомендациям позволит использовать препараты по назначению, получая от их применения максимальную выгоду (как для больного, так и для клиники и системы здравоохранения в целом). Обоснованность рекомендаций градирована в зависимости от степени доказательности исследований, которые лежат в их основе. Максимальный уровень доказательности – А (рекомендации основаны на метаанализе или нескольких контролируемых исследованиях с большой статистической силой), минимальный – D (небольшое количество систематизированных эмпирических доказательств). Перечисленные далее рекомендации EORTC относятся к взрослым пациентам, страдающим злокачественными солидными либо гематологическими новообразованиями.
   Согласно рекомендациям каждый случай анемии должен быть всесторонне оценен. До назначения лечения рекомбинантным эритропоэтином должны быть выявлены и корригированы возможные дополнительные причины анемии, к самым частым из которых относятся: абсолютный дефицит железа, кровопотеря, нарушения питания и гемолиз.
   У онкологических больных, получающих химиотерапевтическое или лучевое лечение, применение эритропоэтинов должно начинаться при уровне гемоглобина 90–110 г/л и появлении симптомов анемии (рекомендация уровня A).
   У пациентов с анемией, обусловленной онкологическим заболеванием, и не получающих химиотерапевтическое или лучевое лечение, применение эритропоэтинов должно начинаться при уровне гемоглобина 90–110 г/л и появлении симптомов анемии (рекомендация уровня B).
   Основываясь на индивидуальных факторах (например, тип и интенсивность химиотерапии, базовый уровень гемоглобина), эритропоэтины могут назначаться больным при уровне гемоглобина 90–110 г/л и без симптомов анемии, чтобы предотвратить заведомое снижение гемоглобина (рекомендация уровня D).
   Пациентам, нуждающимся в трансфузии эритроцитов, введение эритропоэтинов должно начинаться в дополнение к трансфузиям (рекомендация уровня D).
   "Профилактическое" применение эритропоэтинов для предупреждения анемии у больных с нормальным уровнем гемоглобина перед началом химиотерапевтического или лучевого лечения не рекомендуется (рекомендация уровня B).
   Положительные эффекты лечения эритропоэтинами не зависят от возраста пациента (рекомендация уровня B).
   Целевым уровнем гемоглобина является 120–130 г/л (рекомендация уровня B).
   Главными целями лечения эритропоэтинами являются повышение качества жизни и предупреждение необходимости гемотрансфузии (рекомендация уровня A). Не рекомендуется применение эритропоэтинов "для улучшения выживаемости или ответа на лечение", поскольку наличие подобных эффектов не доказано (рекомендация уровня A). По этому поводу необходимы дальнейшие исследования.
   В соответствии с массой тела должны использоваться фиксированные дозы эритропоэтинов (рекомендация уровня B).
   Решение о повышении дозы эритропоэтина в случае недостаточного прироста уровня гемоглобина (<10 г/л за 4 нед) должно приниматься индивидуально (рекомендация   уровня B).
   Лечение должно продолжаться до тех пор, пока гемоглобин остается ниже 120–130 г/л и состояние пациента продолжает улучшаться. После достижения целевого уровня гемоглобина подбирается индивидуальная наименьшая эффективная доза препарата (рекомендация уровня D).
   Несмотря на обычную практику применения эритропоэтина a по 40 000 МЕ 1 раз в нед, доказательств эффективности применения такого режима введения мало (рекомендация уровня C).
   Эффективность применения эритропоэтина b в дозе 30 000 МЕ 1 раз в нед у больных с немиелоидными гематологическими злокачественными заболеваниями показана в исследованиях достаточной доказательной силы (рекомендация уровня B).
   Не существует тестов, рутинно используемых в клинической практике, которые могли бы прогнозировать действие эритропоэтинов; единственный проверенный фактор прогноза, имеющий некоторую ценность (особенно при злокачественных гематологических заболеваниях), – это низкий уровень эритропоэтина сыворотки. Эффективность должна оцениваться относительно степени имеющейся анемии (рекомендация уровня B).
   Опасение относительно развития аплазии красного кровяного ростка не должно приводить к отказу в лечении эритропоэтинами больных с онкологическими заболеваниями (рекомендация уровня A).
   Анализ совокупных данных по использованию эритропоэтинов для лечения анемии у больных с онкологическими заболеваниями выявляет небольшое увеличение риска тромбоэмболических осложнений. Это, однако, может быть связано с достижением высокого целевого уровня гемоглобина, т.е. увеличение частоты тромбозов при увеличении гематокрита (рекомендация уровня B).

Заключение
Применение эритропоэтинов при анемии у онкологических больных является общепризнанным методом лечения. Рекомбинантный эритропоэтин b (рекормон®) позволяет эффективно и безопасно увеличивать уровень гемоглобина, снижать потребность в трансфузиях и улучшать качество жизни пациентов. Согласно рекомендациям EORTC применение рекормона® по 30 000 МЕ 1 раз в неделю основано на исследованиях достаточной доказательной силы.

Литература
1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004 Oct; 40 (15): 2293–306.
2. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11.
3. Groopman JL, Itri L. Chemotherapy induced anemia in adults: Incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616–34.
4. Carnot P, DeFlandre C. Sur l’activite hemopoietique de erum au cours de la regeneration du sang. C R Acad Sci (Paris) 1906; 143: 384–6.
5. Miyake T, Kung CKH, Goldwasser E. Purification of human erythropoietin. J Biol Chem 1977; 252: 5558–64.
6. Jacobs K, Shoemaker C, Rudersdorf R et al. Isolation and characterization of genomic cDNA clones of human erythropoietin. Nature 1985; 313: 806–10.
7. Lin FK, Suggs S, Lin CH et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 92: 7850–84.
8. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J Med 1987; 316: 73–8.
9. Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9.
10. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1689–92.
11. Koury MJ, Bondurant MC. Control of red cell production: the roles of programmed cell death (apoptosis) and erythropoietin. Transfusion 1990; 30: 673–4.
12. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004; xxx–xxx.
13. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083–107.
14. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2005 Cancer and Treatment Related Anemia.
15. Crawford J, Cella D, Cleeland CS et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002; 95: 888–95.
16. Bohlius JF, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Does erythropoietin improve overall survival in the treatment of patients with malignant diseases? Results of a comprehensive meta-analysis. Blood 2003; 102: 203a [abstr 709].
17. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2005 Cancer and Treatment Related Anemia.
18. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004; xxx–xxx.
19. Szucs TD, Boogaerts MA, Coiffier B et al. Cost-effectiveness of epoetin b in the management of cancer-related anaemia. Proceedings of the 6th Annual Meeting of the European Haematology Association, 21–24 June 2001, Frankfurt, Germany. Hematol J 2001; 2 (Suppl. 1): 67 (Abstr 192).

/media/onkology/06_02/54.shtml :: Sunday, 29-Oct-2006 18:30:50 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster