	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 08/N 2/2006

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания

С.В.Лепков*, Г.И.Сторожаков*, С.Д.Косюра*, В.М.Волынкина*, Р.С.Осканова*, В.М.Шерстнев*, Т.Т.Кондратьева**, Е.Н.Шолохова**, Н.А.Пробатова**

*РГМУ (Москва), ** НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Вирусный гепатит С является в настоящее время одной из актуальных проблем общественного здравоохранения. Большая распространенность, неуклонный рост числа заболевших в популяции, высокая частота формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитие различных внепеченочных проявлений определяют необходимость своевременной диагностики и лечения вирусного гепатита С.
   Вирус гепатита С (ВГС) ответствен за развитие острого гепатита в 20% случаев, у 70–85% инфицированных диагностируется хронический гепатит, который через 15–20 лет формирует цирроз печени у половины этих больных. Примерно у 5% больных обнаруживается первичный рак печени. Однако онкогенное воздействие вируса гепатита С распространяется не только на печеночные клетки. Как показали исследования в ряде стран, у больных хроническим вирусным гепатитом С в значительно большей степени по сравнению с общей популяцией развиваются лимфопролиферативные заболевания. Необходимо отметить, что у 20–50% больных с В-клеточными неходжкинскими лимфомами определяются маркеры ВГС (анти-ВГС-антитела и ВГС-виремия), причем частота инфицированности больных во многом зависит от географического положения страны и от методики обследования. При молекулярно-генетическом исследовании было выявлено, что у ряда больных генетический материал ВГС обнаруживается в геноме опухолевых лимфомных В-клеток [8, 10, 24–26].
   Роль хронических вирусных инфекций в многоступенчатом этиопатогенезе лимфом хорошо известна и широко обсуждается в литературе. К вирусам, принимающим участие в патогенезе злокачественных лимфом, относят: вирус Эпштейна–Барр (EBV), человеческий Т-клеточный вирус (HТL V1), вирус иммунодефицита человека (HIV 1 и 2), человеческий вирус герпеса (HHV 8) [5, 6, 12]. В составе этих вирусов идентифицированы либо специальные гены (онкогены), продукты которых непосредственно контролируют трансформированный фенотип зараженных клеток, либо гены, продукты которых индуцируют экспрессию других генов, участвующих в контроле пролиферации клеток. В настоящее время большинство исследователей относят вирус гепатита С, так же как и вирусы EBV, HТL V1 и др., к вирусам, которые участвуют в процессе возникновения и развития злокачественных лимфом.
   Впервые связь между ВГС и лимфопролиферативными заболеваниями была обнаружена в группе больных эссенциальной смешанной криоглобулинемией. Эссенциальная криоглобулинемия – хроническое лимфопролиферативное заболевание, протекающее с моноклональной макроглобулинемией. В индукции эссенциальной криоглобулинемии в большинстве случаев принимает участие ВГС-инфекция. Исследования трепанобиоптатов костного мозга у больных эссенциальной криоглобулинемией показало, что у 40% пациентов в костном мозге имеется моноклоновая В-клеточная лимфопролиферация [40, 41].
   Ключевым звеном в многоступенчатом патогенезе развития злокачественных ВГС-ассоциированных лимфом рассматриваются лимфотропность вируса и возможность его длительной репликации в В-лимфоцитах человека [14, 15, 22, 31–34, 38]. Вирус гепатита С относится к флавивирусам. Геном ВГС представлен одной плюс-цепью РНК, которая одновременно является матричной РНК, заключенной в белковый капсид. Капсид вируса образован молекулами кор-белка, который играет очень важную роль в сборке вирусной частицы, регулирует синтез вирусной РНК [1, 9]. Кор-белок является одним из наиболее иммуногенных белков ВГС. Капсид с РНК в свою очередь заключен в оболочку из липидов и поверхностных белков вириона: оболочечные белки НСV Е1 и HCV Е2. Большая часть полипептидной цепи этих белков экспонирована на внешней поверхности бислоя липидов и отвечает за антигенную детерминанту вируса. Отличительной структурной особенностью этих оболочечных белков ВГС является наличие в их полипептидной цепи участков с высокой частотой замены аминокислотных остатков, что позволяет ВГС долгое время оставаться "невидимкой" для иммунной системой человека. Эти же белки вирусной оболочки ответственны за его тропизм к различным органам и тканям [17, 27, 28].
   Инфицирование ВГС приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) формах, которые развиваются в соотношении 1:6. Около 17–25% больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у остальных 75–83% развивается хронический гепатит С [2, 3].
   У 40–45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные симптомы, нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания [11, 29]. В ряде работ показано, что у больных, у которых хроническая ВГС-инфекция сопровождается увеличением внутрибрюшных лимфатических узлов, вероятность развития злокачественной лимфомы возрастает в 20 раз [11].
   В патогенезе поражения органов при ВГС-инфекции имеют место прямой цитотоксический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обусловливающие повреждение печени и других органов и тканей. Наряду с поражением клеток паренхимы печени репликация ВГС обнаруживается и вне гепатоцитов. Так, обнаружена репликация ВГС в мононуклеарных клетках крови, в клетках костного мозга, в лимфоидной ткани лимфатических узлов и селезенки, яичниках и яичке [11, 29, 36]. Для того чтобы ВГС проник в любую из перечисленных клеток, необходимо, чтобы его поверхностные белки HCV Е1 и HCV Е2 соединились с поверхностными белками клеток-мишеней, после чего РНК вируса внедрится в клетку. Существует два кандидата на роль рецептора для внедрения ВГС в В-лимфоциты – антиген CD81 и рецептор для липопротеинов низкой плотности (рЛНП). Ранее исследователи обратили внимание на низкую удельную плотность ВГС в сыворотке крови. Это, по мнению А. Prince и соавт., обусловлено ассоциацией вируса с липопротеинами низкой (ЛНП) и очень низкой плотности (ЛОНП). Такой комплекс легко проникает в гепатоциты и В-лимфоциты. Анализ выделенного комплекса ВГС–ЛНП показал, что он стабилен и не диссоциирует при контакте с высокоаффинными антивирусными антителами. Возможно, комплекс вируса с ЛНП позволяет ему "ускользать" от нейтрализующих антител. В экспериментах на культуре клеток показана также возможность связывания оболочечных белков с большой внешней петлей СD81 [31–34]. Этот белок известен с 1990 г. и является членом суперсемейства поверхностных клеточных белков. Этот рецептор содержит четыре трансмембранных тяжа, которые обеспечивают проникновение вируса внутрь клетки. Антиген СD81 экспрессируется на поверхности гепатоцитов, В- и Т-лимфоцитов. Возможно, что связывание ВГС с CD81 на B-лимфоцитах в составе комплекса CD81/CD19/CD21 понижает активационный порог, что приводит к клональной пролиферации и продукции аутоантител. Недавние наблюдения указывают, что у пациентов с хроническим гепатитом С В-клетки, содержащие рецептор CD81, подвержены особой модели клеточной активации, характеризующейся экспрессией некоторых лимфоцитарных антигенов (CD69, CD71, CD86) и пятикратным увеличением хемокиновых рецепторов CXCR [34].
   Репликация ВГС в В-лимфоцитах может быть ответственна за развитие ряда иммунологических заболеваний, таких как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая тромбоцитопения, красный плоский лишай, язвы роговицы Mooren, синдром Шегрена (лимфоцитарный сиаладенит) [11, 22–25, 30, 45].
   Из внепеченочных проявлений хронического гепатита С эссенциальная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей вирусной инфекцией. Эссенциальная криоглобулинемия – это лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся образованием криоглобулинов и развитием полиорганных поражений [42, 44, 45]. Криоглобулины – белки, преципитирующие при низкой температуре и растворяющиеся при нагревании. В зависимости от вида криоглобулинов выделяют несколько типов криоглобулинемий: 1) простая криоглобулинемия I типа (моноклональная); 2) смешанная криоглобулинемия II типа (с моноклональным и поликлональным компонентом другого или того же класса иммуноглобулинов); 3) смешанная криоглобулинемия III типа (с двумя поликлональными компонентами иммуноглобулинов разных классов). Чаще всего среди криоглобулинов обнаруживают IgM, так как в связи с большой молекулярной массой он легче выпадает в осадок. Другой универсальный компонент, как правило, поликлональный IgG, выступает как антиген по отношению к IgM-антителам. В ряде случаев I тип криоглобулинемии рассматривается как лимфопролиферативное заболевание [39, 40]. Он встречается при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, злокачественных лимфомах и др. Смешанные криоглобулинемии выявляются обычно при заболеваниях, сопровождающихся образованием циркулирующих иммунных комплексов, и только небольшая доля из них может относиться к лимфопролиферативным заболеваниям.
   Появление в сыворотке крови криоглобулинов, особенно II типа (моноклональных IgM), может свидетельствовать о перестройке генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и клональной экспансии В-лимфоцитов в костном мозге. Молекулярно-генетические исследования действительно продемонстрировали перестройку генов тяжелых цепей иммуноглобулинов у пациентов с хроническим гепатитом С, приводящую к увеличению концентрации циркулирующих моноклональных иммуноглобулинов [43, 44]. Эти процессы необязательно приводят к появлению криоглобулинов, может наблюдаться моноспецифическая гамма-глобулинопатия, не связанная с криопреципитирующими иммуноглобулинами. Происходит клональная экспансия В-лимфоцитов как в инфильтратах печени, так и в лимфатических узлах и костном мозге. Эта моноклоновая экспансия В-лимфоцитов может считаться началом развития неходжкинской В-клеточной лимфомы [43]. Данное заболевание в подавляющем большинстве исследований ассоциируется с инфицированием и длительной персистенцией ВГС в сочетании с развитием криоглобулинемии [39, 40, 58].
   Первые эпидемиологические данные о распространенности ВГС среди больных с неходжкинскими В-клеточными лимфомами были опубликованы в Италии. По данным R. Johnson и соавт. (1994 г.), у 35% больных с неходжкинскими В-клеточными лимфомами обнаружены маркеры ВГС. У больных с неходжкинской лимфомой (НХЛ) в сочетании со смешанной криоглобулинемией частота обнаружения маркеров ВГС составила 90% [26].
   В дальнейшем исследования, проведенные в Европе (Италия, Испания, Франция), США и Японии, подтвердили наличие высокой частоты определяемости маркеров ВГС у больных с НХЛ. У больных с другими гематологическими заболеваниями частота определения маркеров ВГС лишь незначительно преобладает по сравнению с общей популяцией [59–61, 63, 64]. Так, в 2003 г. были опубликованы результаты метаанализа 48 исследований, направленных на выявление связи ВГС и НХЛ, в которые были включены 5542 пациента. Получены следующие результаты: маркеры ВГС выявлялись в среднем в 19% случаев (в Италии – 23%, Японии – 14%) среди больных НХЛ, в 2,9% случаев среди больных другими онкологическими заболеваниями и 1,5% у больных с другой соматической патологией [61]. В 2004 г. в Италии проводился сравнительный анализ 2 групп: 1 группа – 225 больных с НХЛ и 2-я группа – 504 больных с другими онкологическими заболеваниями [65]. Маркеры вирусной инфекции (антитела ВГС и ВГС-виремия) определялись с частотой 19,6 и 8,9% соответственно [61]. При ретроспективном анализе было установлено, что ВГС не ассоциируется с лимфомой Ходжкина, также не было выявлено ассоциативной связи с острым лимфобластным лейкозом и Т-клеточными неходжкинскими лимфомами. При этом присутствие маркеров ВГС встречалось в 3 раза чаще в большой группе пациентов с неходжкинскими В-клеточными лимфомами по сравнению с общей популяцией.
   Эпидемиологические исследования, проведенные в Венгрии, показали, что при использовании методов ПЦР (полимеразная цепная реакция) и ИФА (иммуноферментный анализ), маркеры ВГС обнаруживали в группе больных с НХЛ в 23%, по данным аналогичных исследований в Румынии – 29% [62].
   Долгое время считалось, что ВГС-ассоциированные лимфомы – это прерогатива стран с высокой частотой ВГС-инфекции в общей популяции, таких как Италия, Испания, Япония [63–66]. Однако эпидемиологическое исследование, проведенное в Швеции, опровергло эти постулаты. В исследование было включено более 27 000 больных хроническим ВГС, перенесших эту инфекцию с 1990 по 2004 г. Было выявлено, что неходжкинские В-клеточные лимфомы возникли у 3% больных хроническим вирусным гепатитом С в течение 10–15 лет от момента инфицирования [70]. Эта цифра значительно выше частоты возникновения всех лимфом в общей популяции.
   Проведенные в последнее десятилетие эпидемиологические исследования показали высокую частоту определения маркеров ВГС (анти-ВГС-антитела и ВГС-виремия) у пациентов со злокачественными В-клеточными лимфомами (9–56%) [46, 47, 49, 57, 60, 61, 63, 64, 66]. Такая большая разница в частоте обнаружения маркеров ВГС, как оказалось, во многом зависит от методики обследования больных и от географического положения страны, где проводилось исследование. При молекулярном генетическом исследовании было выявлено, что у ряда больных генетический материал ВГС обнаруживается в геноме их опухолевых клеток. Это были опухоли В-клеточной злокачественной лимфомы. Все эти данные позволяют с уверенностью отнести ВГС к группе вирусов, которые участвуют в патогенезе злокачественных лимфом [37, 48, 51].
   Диагностика ВГС у пациентов с онкогематологическими заболеваниями имеет ряд особенностей. Следует рассмотреть вопрос о применимости стандартных подходов к выявлению различных маркеров вируса в крови. Некоторые авторы указывают на возможность отсроченного образования антител к ВГС у иммунокомпрометированных больных, что делает недостаточным использование только ИФА с целью диагностики гепатита у этого контингента пациентов. Это обусловлено иммуносупрессией в результате опухолевого процесса и химиотерапией, приводящей к нарушению процессов антителообразования [7, 18, 20]. Таким образом, ведущую роль в диагностике гепатита С играет обнаружение вирусной РНК в крови и тканях методом полимеразно-цепной реакции – ПЦР [7, 9, 21]. Частота выявления РНК ВГС (методом ПЦР) в лимфатических узлах больных с НХЛ, полученная разными исследователями, колеблется в широких пределах. Так, по данным итальянских исследователей, РНК ВГС в лимфатических узлах обнаруживается у 24% больных НХЛ, по данным японских авторов, – у всех 100% обследованных [57]. Значение ПЦР по выявлению пациентов, инфицированных ВГС, продемонстрировано и в другом исследовании. Было обследовано 107 больных с НХЛ, всем пациентам проведены исследования на наличие маркеров ВГС: ИФА и ПЦР крови, биопсия лимфатического узла с гистологическим исследованием и определением генетического материала ВГС методом ПЦР. Антитела к гепатиту С в крови определялись у 41 пациента, РНК вируса в крови – у 82 больных, в то же время РНК ВГС в лимфатических узлах диагностирована у 101 человека [65].
   По данным итальянских авторов, в группе больных с криоглобулинемией в 75% случаев определялась транслокация (14; 18) в периферических мононуклеарных клетках, что является генетическим маркером ряда В-клеточных неходжкинских лимфом [52].
   Исследования последних лет в ряде стран показали, что в В-лимфоцитах периферической крови в результате длительной персистенции ВГС возникает транслокация (14;18), в результате которой происходит перемещение гена BCL2 с 18-й хромосомы в регион 14-й хромосомы, ответственной за синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов, что приводит к повышенной экспрессия продукта гена BСL2. Установлено, что онкогенная роль белка BCL2 состоит в ингибировании процессов апоптоза (запрограммированная клеточная смерть) и накопления патологически долгоживущих неопластических лимфоцитов. Важно отметить, что проведение противовирусной терапии альфа-интерфероном и рибаверином больным с ВГС способствовало исчезновению транслокации (14; 18) [50, 53–56].
   Таким образом, прослеживается несомненная связь между лимфотропизмом ВГС и рядом лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. Показано, что переход доброкачественной, реактивной В-клеточной пролиферации в злокачественную опухоль осуществляется через последовательные или повторные мутации с отбором автономного опухолевого клона лимфоцитов [59].
   При ретроспективном исследовании материала больных НХЛ было установлено, что период экспозиции с момента диагностики ВГС до развития лимфопролиферативного заболевания составляет 10–20 лет [28, 58, 69].
   В многоцентровом исследовании, в которое было включено 2668 больных с НХЛ в возрасте от 18 до 65 лет, показано, что клиническая характеристика ВГС-ассоциированных НХЛ отличается от неходжкинских лимфом без ВГС. Так, большинство ВГC-ассоциированных НХЛ является экстранодальным. Для ВГC-ассоциированных НХЛ характерна частая манифестация заболевания с вовлечением селезенки, печени, слюнных желез и лимфатических узлов ниже диафрагмы. Возможно, это отражает способность ВГС-инфекции к репликации преимущественно в этих органах и тканях. Действительно, в приведенных исследованиях 65% больных с ВГС-ассоциированной В-клеточной неходжкинской лимфомой были пациенты с первичной экстранодальной локализацией лимфомы. Так, больные с НХЛ и ВГС-инфекцией, у которых в дебюте заболевания выявлено поражение селезенки, составили 65%, первичное поражение печени обнаруживалось у 45% больных, поражение кольца Пирогова–Вальдейера выявлено в 20% случаев. Средняя частота поражения этих органов в группе больных с НХЛ без сопутствующей ВГС-инфекции составляет в среднем 19%. В другом исследовании было обнаружено, что поражение печени в дебюте В-клеточной неходжкинской лимфомы совпадало в 82% случаев с выявлением маркеров ВГС, поражение селезенки отмечалось в 65% случаев, а исходное поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы и маркеры ВГС совпадали в 78% случаев. Медиана возраста больных с ВГС-ассоциированными лимфомами в данном исследовании составила 58 лет [28, 58, 59, 69, 71].
   Гистологические варианты больных с ВГС-ассоциированной В-клеточной НХЛ в данном исследовании следующие: диффузные крупноклеточные лимфомы диагностированы у 48% пациентов, фолликулярные лимфомы – у 32% больных, лимфомы маргинальной зоны и лимфоплазмоцитарные лимфомы выявлены у 11 и 9% больных соответственно [28, 71].
   За последние 10 лет в публикациях из различных стран мира описано более 6000 случаев В-клеточных неходжкинских лимфом, развившихся в результате хронической ВГС-инфекции. При ВГС-ассоциированных лимфомах речь идет о периферических В-клеточных опухолях: фолликулярной лимфоме, лимфоме маргинальной зоны, диффузной крупноклеточной и лимфоплазмоцитарной лимфомах. В литературе не описаны случаи с ВГС-ассоциированной лимфомой из клеток-предшественниц. Независимо от гистологического варианта лимфомы морфологическая характеристика всех ВГС-ассоциированных В-клеточных НХЛ имеет ряд общих черт с другими вирус-ассоциированными лимфомами: лимфоидные опухолевые клетки имеют моноцитоподобную форму, выраженную базофилию цитоплазмы, расщепленные ядра с наличием в них 1–2 нуклеол. Эти морфологические особенности ВГС-ассоциированных лимфом не зависят от места проживания больного [28, 58, 59, 69].
   Таким образом, на сегодняшний день можно сформулировать понятие "ВГС-ассоциированные лимфомы", которые имеют особенную клиническую, цитологическую и иммуноморфологическую характеристики.
   Чаще всего это больные старше 40 лет, медиана возраста составляет 54 года вне зависимости от пола. Скорее всего, это объясняется тем, что время экспозиции ВГС с момента инфицирования до развития злокачественной лимфомы составляет от 10 до 20 лет. Заболевания в 90% случаев начинается с поражения лимфатических узлов ниже диафрагмы. У 82% больных на момент диагностики определяется III–IV стадия распространенности опухоли с вовлечением печени, селезенки и костного мозга.
   У большинства больных имеется повышение следующих показателей в биохимическом анализе крови: АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы.

Рис. 1. Фолликулярная лимфома, ассоциированная с ВГС.

Рис. 2. Фолликулярная лимфома.

Рис. 3. Диффузная b-крупноклеточная неходжкинская лимфома, ассоциированная с ВГС.

Рис. 4. Диффузная b-крупноклеточная лимфома.

Рис. 5. Фолликулярная лимфома, ассоциированная с ВГС.

Рис. 6. Фолликулярная лимфома.

   При цитологическом исследовании биоптата лимфатического узла больных с ВГС-ассоциированной лимфомой обращает на себя внимание более выраженная базофилия цитоплазмы опухолевых клеток, полиморфизм и дольчатость ядер, четкая очерченность нуклеол.
   Среди морфологических особенностей ВГС-ассоциированных НХЛ необходимо отметить преобладание индолентных лимфом с моноцитоидностью опухолевых клеток, множеством нуклеол и широкой цитоплазмой.
   И наконец, необходимым условием ВГС-ассоциированных лимфом является определение на мембране опухолевых клеток белков ВГС, в частности белка HCV E2, который является структурным белком оболочки вируса гепатита С.
   Дополнительный импульс в исследовании проблемы ВГС у больных с НХЛ появился после того, как были опубликованы данные о результатах лечения 9 больных лимфомой маргинальной зоны селезенки (Франция, 2002 г.). Из 9 больных с ВГС, получавших альфа-интерферон, у 7 пациентов была достигнута полная ремиссия лимфомы и отсутствие репликации вируса (РНК ВГС не обнаружена методом ПЦР). Продолжительность ремиссии составила 22 мес. У 2 других больных была достигнута частичная ремиссия, однако добавление рибаверина привело к достижению полной ремиссии и исчезновению у них РНК ВГС. Цитостатическую терапию больные не получали. Аналогичная противовирусная терапия (альфа-интерферон + рибаверин) у пациентов контрольной группы (тот же гистологический вариант, но нет ВГС) оказалась неэффективной.
   Итальянские ученые (2004 г.) представили данные обследования и лечения (альфа_2b-интерферон и рибаверин) 18 больных с MALT-лимфомой желудка и ВГС. В результате лечения у 11 пациентов (68%) получен противоопухолевый эффект и отмечено исчезновение маркеров репликации ВГС в крови, у 2 в крови продолжал определяться ВГС в низких титрах. К сожалению, нет данных о продолжительности ремиссии лимфом в данном исследовании.
   Аналогичные результаты представили французские ученые (2005 г.) на примере 18 больных с лимфомой маргинальной зоны селезенки и ВГС, причем у 13 пациентов выявлена криоглобулинемия. Назначение альфа-интерферона и рибаверина по стандартной схеме позволило достичь полной ремиссии лимфомы и исчезновения маркеров вирусного гепатита у 14 больных. У 2 больных определялся вирус в крови при условии полной ремиссии лимфомы, и у 2 других больных противовирусная терапия оказалась неэффективной как в отношении лимфомы, так и вирусной инфекции.
   С сентября 1999 г. по май 2005 г. в РОНЦ РАМН и РГМУ было обследовано 325 первичных больных В-клеточной НХЛ. Возраст больных колебался от 18 до 82 лет. Всем больным проводилось исследование крови и опухолевого материала на наличие маркеров ВГС методами ПЦР и ИФА. Положительная реакция ПЦР на наличие РНК ВГС в опухолевой ткани оказалась у 121 больного, из них ИФА был положителен у 78 больных. ВГС преимущественно выявлялся у больных с индолентными лимфомами (74 больных – 61%), из них фолликулярная лимфома была у 61 больного, у 4 пациентов была диагностирована лимфома зоны мантии и у 9 больных – лимфоплазмоцитарная лимфома (рис. 1–6). РНК ВГС была выявлена в опухолевой ткани у 47 больных с диффузной крупноклеточной В-клеточной НХЛ. На момент диагностики III–IV стадия заболевания определялась у 78% больных, медиана возраста этих пациентов составила 48 лет. Поражение печени было выявлено у 54% больных, поражение селезенки – у 65%, инфильтрация костного мозга была обнаружена у 32% больных. На начальном этапе 48 больным проводилась антивирусная терапия интерфероном и рибаверином в стандартном режиме (альфа-интерферон по 3 млн МЕ ежедневно, рибаверин по 1000 мг в сутки), из них 25 больных диффузной крупноклеточной лимфомой и 23 пациента с индолентными лимфомами. На фоне антивирусной терапии противоопухолевый эффект был отмечен у 18 больных с индолентными лимфомами и только у 2 больных с диффузной крупноклеточной лимфомой. Полная ремиссия достигнута у 12 больных с индолентными лимфомами и у 1 больного с диффузной крупноклеточной лимфомой. У 40 из 48 больных в результате противовирусной терапии перестали определяться маркеры ВГС, причем у всех 13 больных с полной ремиссией лимфомы отсутствовали маркеры ВГС. Продолжительность полной ремиссии колебалась от 6 до 28 мес. Таким образом, антивирусная терапия интерфероном и рибаверином может быть использована в качестве начального этапа лечения больных с индолентными лимфомами, у которых в опухолевой ткани определяется РНК ВГС.
   Подводя итог, можно с уверенностью сказать, что результаты молекулярно-генетических и эпидемиологических исследований подтверждают наличие этиопатогенетической связи между В-клеточными неходжкинскими лимфомами и хроническим гепатитом С. ВГС – не только гепатотропный, но и лимфотропный вирус. В настоящее время считается, что ВГС является пусковым механизмом более чем у 90% больных со смешанной криоглобулинемией, которая может являться первой ступенью в развитии В-клеточной неходжкинской лимфомы. Все приведенные выше исследования свидетельствуют, что наиболее значимым в диагностике ВГС у больных с НХЛ является метод, позволяющий выявлять генетический материал вируса в крови и в опухолевой ткани.
   В то же время на сегодняшний день нет четких единых рекомендаций по лечению больных с ВГС-ассоциированными лимфомами. Требуют уточнения роль и время начала противовирусной терапии. Ряд авторов считают, что лечение больных с фолликулярной лимфомой, лимфомой маргинальной зоны и с положительными маркерами ВГС должно начинаться с этапа противовирусной терапии, что в свою очередь может привести к регрессу опухолевого процесса. Дальнейшие исследования в этой области и накопление достаточного клинического материала позволят определить правильный алгоритм лечения данного контингента больных.

Литература
1. Апросина З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции). Клин. фармакология и терапия.1997; 5(1): 14–8.
2. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика. Тер. архив. 1995; 5.
3. Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., Жляев Е.В. Внепеченочные синдромы у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.
4. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению хронического гепатита С. Рос. жур. гастроэнтер., гепатол. 1998; 8(5).
5. Кобзев Ю.Н., Флейшман. Хромосомные изменения при гемобластозах. Клин. онкогематол. 2001.
6. Коломиец Н.Д., Сыцкевич О.В. и др. Диагностика и лечение вирусных гепатитов у онкогематологических больных. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины: Материалы научно-практ. конф. института по итогам работы в 1994 г.
7. Кузнецова Н.Н., Черепанова В.В., Целоусова О.М., Кощеева Т.В. Изучение частоты инфицирования вирусами гепатита В и С больных острыми лейкозом. Материалы научно-практ. конф. института по итогам работы в 1994.
8. Лакина Е.И., Кущ А.А. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С. Вопросы вирусол. 2002; 2: 4–11.
9. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. Вирусные гепатиты. Инф. бюлл. 2000; 2(3): 5–6.
10. Лосева М.И., Т.И. Поспелова. Печень при гемобластозах: н1. Николаева Л.И., Институт биомедицинской химии РАМНиомедицинской химии РАМН, Москва. Сообщения по проблемам ВГC-инфекции, представленные на 10-м Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и болезням печени (9–13 апреля 2000 г., Атланта, США).
11. Маянский А.Н., Бурков А.Н., Астафьев Д.Г., Рассанов С.П. Персистенция вирусов: иммунологические и патогенетические аспекты. Клин. медицина. 1998: 12; 19–25.
12. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (серологические маркеры и методы их выявления). Вирусные гепатиты. 2001; 2.
13. Николаева Л.И. Участие вирусного нуклеокапсидного белка в патогенезе гепатита С. Мир вирусных гепатитов. 1999; 4.
14. Оленина Л.В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С. Вирусные гепатиты. 1999: 1; 11–7.
15. Рейзис А.Р. Вирусные гепатиты у детей с онкогематологическими заболеваниями. Медицина. 1996; 1.
16. Рейзис А.Р., Дрондина А.Н., Никитина Т.С. Полимеразная цепная реакция в диагностике вирусных гепатитов. Эпидемиол. и инфекционные болезни. 1998.
17. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А. Вирусные гепатиты у больных с онкогематологическими заболеваниями. 2000.
18. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1999.
19. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998; 1(3): 3–8.
20. Татосян А.Г., Зуева Э.Ш. Механизм активации онкогенов.
21. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С. Лечащий врач. 2002; 6: 5–7.
22. Adinolfi LE, Utili R, Attanasio V et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis C virus patients: a prospective study. Italian J Gastroenterol 1996; 28: 1–9.
23. Agnello G, Chung RT, Kaplan L. M. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia? N Engl J Med 1992; 327: 1490–6.
24. Bellentani S, Miglioli L, Bedogni G et al. Epidemiology of hepatitis c virus infection. Italy. Minerva Gastroenterol Dietol 2005 Mar; 51(1): 15–29.
25. Bonkovsky HL, Metha S. Hepatitis C: A review and update. Dis. Mon. 2001; 41; 610–47.
26. Collier JD, Zanke B, Moore M et al. No association between hepatitis C and B-cell lymphoma. Hepatology 1999; 29(4): 1259–61.
27. Crovatto M, Zorat F, Pussini E et al. Peripheral blood neutrophils from HCV-infected patients are sites of replication of the virus. Haematologica 2000; 85(4): 356–61.
28. De Rosa G, Gobbo ML, De Renzo A et al. High prevalence of hepatitis C virus (HCV) infection patients with non-Hodgkin lymphoma at the onset. Preliminary results of a Multicentre Italian Study. Recenti Progressi in Medicina 1998; 89: 63–7.
29. De Rosa G, Gobbo ML, De Renzo A et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disordes in Italy. Am J Hematol 1997; 55: 77–82.
30. De Vita S, De Re V, Gasparotto D et al. Oligoclonal non-neoplastic B cell expansion is the key feature of type II mixed cryoglobulinemia: clinical and molecular findings do not support a bone marrow pathologic diagnosis of indolent B cell lymphoma. Arthritis Rheum 2000; 43: 94–102.
31. De Vita S, Sacco C, Sansonno D et al. Characterisation of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection. Blood 1997; 90: 776–82.
32. Quinn ER, Chan CH, Hadlock KG et al. The B-cell receptor of a hepatitis C virus (HCV)-associated non-Hodgkin lymphoma binds the viral E2 envelope protein, implicating HCV in lymphomagenesis Blood, 15 December 2001; 98 (13): 3745–9.
33. Ferri C, Greco F, Longobardo G et al. Association between hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 95–6.
34. Ferri C, Monti M, La Civita L et al. Infection of peripheral blood mononuclear cells by hepatitis C virus in mixed cryoglobulinemia. Blood 1993; 82: 3701–4.
35. Monti G, Pioltelli P, Saccardo F. Incidence and Characteristics of Non-Hodgkin Lymphomas in a Multicenter Case File of Patients With Hepatitis C Virus–Related Symptomatic Mixed Cryoglobulinemias. Arch Intern Med 2005; 165: 101–5.
36. Guida M, D'Elia G, Benvestito S et al. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders. Leukemia 2002; 10: 2.
37. Gumber S and Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of extra-hepatic manifestation. Ann Intern Med 1995; 123: 615–20.
38. Hermine O, Lefrere F, Bronowicki JP et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347(2): 89–94.
39. Hollinger FB. NANBH viruses In: Hollinger FB, Robinson WS, Purcell RH, Gerin JL, Ticehurst J, eds. Viral hepatitis, biological and clinical features, specific diagnosis and prophylaxis. New York: Raven Press, 1991; 139–73.
40. Imai Y, Ohsawa M, Tanaka H, Tamura S et al. High prevalence of HCV infection in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma: comparison with birth cohort- and sex-matched blood donors in a Japanese population. Hepatology 2002; 35(4): 974–6.
41. Kitabayashi K, Hasegawa T, Ueno K et al. Primary hepatic non-Hodgkin's lymphoma in a patient with chronic hepatitis C: report of a case. Japan Surg Today 2004; 34(4): 366–9.
42. Korsmeyer SJ. BCL-2 gene family and the regulation of programmed cell death Cancer Res 1999; 59: 1693–700.
43. Lerat H, Berby F, Trabaud MA et al. Specific detection of hepatitis C virus minus strand RNA in haematopoietic cells. J Clin Invest 1996; 97(3): 845–51.
44. Luppi M, Longo G, Ferrari MG et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin's lymphoma without symptomatic cryoglobulinemia. Ann Oncol 1998; 106: 495–8.
45. Mazzaro C, Tirelli U, Pozzato G. Hepatitis C virus and non-Hodgkin’s lymphomas 10 years later. Digestive and Liver Disease 2005; 37: 219–26.
46. Mazzaro C, Zagonel V, Monfardini S et al. Hepatitis C virus and non-Hodgkin’s lymphomas. Br J Haematol 1996; 94: 544–50.
47. Medina J, Garcia-Buey L, Moreno-Otero R. Hepatitis C virus-related extra-hepatic disease-aetiopathogenesis and management. Spain. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Jul 15; 20(2): 129–41.
48. Mele A, Pulsoni A, Bianco E et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an Italian multicenter case-control study. Blood. 2003; 102(3): 996–9.
49. Morgensztern D, Rosado M, Silva O et al. Prevalence of hepatitis C infection in patients with non-Hodgkin's lymphoma in South Florida and review of the literature. USA. Leuk Lymphoma 2004 Dec; 45(12): 2459–64.
50. Musto P. Hepatitis virus infection and B-cell non-Hodgkin’s lymphomas: more then a simple association. J Virol 2005 May; 79(9); 5477–88.
51. Otter I, Conus S, Ravn U et al. The binding properties and biological activities of Bcl-2 and Bax in cells exposed to apoptotic stimuli. J Biol Chem 1998; 273: 6110–20.
52. Petracca R, Falugi F, Galli G et al. Structure-function analysis of hepatitis C virus envelope-CD81 binding. J Virol 2000; 74(10): 4824–30.
53. Pezzella F, Gatter KC, Mason DY et al. Bcl-2 protein expression in follicular lymphomas in absence of 14;18 translocation. Lancet 1990; 336(8729): 1510.
54. Pileri P, Uematsu Y, Campagnoli S et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. Science 1998; 282: 938–41.
55. Pozzato G, Mazzaro C, Franzin F et al. Regression of monoclonal B-cell expansion in patients affected by mixed cryoglobulinemia responsive to alpha-interferon therapy. Cancer 1996; 77(12): 2604–13.
56. Ramos-Casals M, Trejo O, Garcia-Carrasco M et al. Triple association between HCV infection, systemic autoimmune diseases, and B cell lymphoma. J Rheumatol 2004; 31: 495–9.
57. Rasul I, Shepherd FA, Kamel-Reid S, Krajden M, Pantalony D, Heathcote EJ. Detection of occult low-grade b-cell non-Hodgkin's lymphoma in patients with chronic hepatitis C infection and mixed cryoglobulinemia. Hepatology 1999.
58. Rosa D, Saletti G, Valiante N et al. HCV activates naive B cells via CD81 engagement: a pathogenethic mechanism for B cell disturbances in HCV infection. Proceedings of 9th International Symposium on Hepatitis C Virus & Related Viruses, San Diego (USA) 7–11 luglio 2002.
59. Sanjose S, Nieters A, Goedert JJ et al. Role of hepatitis C virus infection in malignant lymphoma in Spain. Int J Cancer 2005 Aug 10; 111(1): 81–5.
60. Sansonno D, Lotesoriere C, Cornacchiulo V et al. Hepatitis C virus infection involves CD34(+) hematopoietic progenitor cells in hepatitis C virus chronic carriers. Blood 1998; 92(9): 3328–37.
61. Shariff S, Yoshida EM, Gascoyne RD et al. Hepatitis C infection and B-cell non-Hodgkin's lymphoma in British Columbia: a cross-sectional analysis. Ann Oncol 1999; 10(8): 961–4.
62. Silvestri F, Pipan C, Barillari G et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 1996; 87: 4296–301.
63. Turner NC, Dusheiko G, Jones A. Hepatitis and B-cell lymphoma.Annals of Oncology 2003; 14: 1341–5.
64. Vallisa D, Berte R, Rocca A et al. Association between hepatitis C virus and non-Hodgkin's lymphoma, and effects of viral infection on histological subtype and clinical course. Am J Med 1999; 106: 556–60.
65. Wunschmann S, Medh JD, Klinzmann D et al. Characterization of hepatitis C virus (HCV) and HCV E2 interactions with CD81 and the low-density lipoprotein receptor. J Virol 2000; 74(21): 10055–62.
66. Zignego AL, Ferri C, Giannelli F et al. Prevalence of bcl-2 rearrangement in patients with hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia with or without B-cell lymphomas. Ann Int Med 2002; 137(7): 571–80.
67. Zignego AL, Ferri C, Giannini C et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann Int Med 1996; 124(1): 31–4.
68. Zignego AL, Giannelli F, Marrocchi ME et al. T(14–18) translocation in chronic hepatitis C infection. Hepatology 2000; 31: 474–9.
69. Zignego AL, Macchia D, Monti M et al. Infection of peripheral mononuclear cells by hepatitis C virus. J Hepatol 1992; 15: 382–6.
70. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D et al. The effect of antiviral therapy on t(14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis C virus infection. Blood 2001; 97: 1555–9.
71. Zuckerman E, Zuckerman T, Sahar D et al. Bcl-2 and immunoglobulin gene rearrangement in patients with hepatitis C virus infection. Br J Haematol 2001; 112(2): 364–9.

/media/onkology/06_02/57.shtml :: Sunday, 29-Oct-2006 18:30:51 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster