начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 3/2006

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Оценка эффективности и безопасности липосомальных антрациклинов: данные клинических исследований I-II фаз

---

D. S. Alberts, F. M. Muggia, J. Carmichael, E. P. Winer, M. Jahanzeb, A. P. Venook, K. M. Skubitz, E. Rivera, J. A. Sparano, N. J. Dibella, S. J. Stewart, J. J. Kavanagh, A. A. Gabison

---

   Молекула доксорубицина, помещенная в липосому, имеет особые фармакокинетические свойства, при которых обеспечивается более высокая концентрация препарата в опухолевой ткани по сравнению с нормальными [1]. Исследования на животных показали, что изменение фармакологических свойств приводит к повышению безопасности и, возможно, увеличению эффективности лечения различных опухолевых заболеваний [2]. Сегодня получены результаты исследований, оценивавших применение липосомальных антрациклинов для лечения больных саркомой Капоши [3], раком яичников [4], раком молочной железы [5] и множественной миеломой [6].
   Терапия пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) может стать альтернативой лечению традиционными антрациклинами в случаях, когда лечение последними сопряжено с риском развития неприемлемой токсичности. К ограничению кумулятивной дозы традиционных антрациклинов чаще всего приводит кардиотоксичность. Применение традиционных антрациклинов приводит к развитию различных видов токсичности, включая алопецию и дозолимитирующую миелосупрессию (табл. 1).Сведения об относительно низком риске развития кардиотоксичности при использовании липосомальных антрациклинов подробно даны в этом обзоре [7].
   При проведении длительной инфузии доксорубицина (в дозе 1-2 мг/м² в день в течение нескольких недель) тошнота/рвота, алопеция и миелосупрессия встречаются редко, но развитие ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) и мукозита приводит к ограничению кумулятивной дозы [8-10].
   Целью данного обзора является объединение всех данных, полученных при проведении ранних клинических исследований (I фаза исследований), в которых определяли дозолимитирующую токсичность, максимально переносимую дозу липосомальных антрациклинов. Помимо того, в обзоре представлены результаты, полученные во II фазе исследований, оценивающих эффективность и безопасность при лечении различных опухолевых заболеваний. Во II фазе исследований оценивали применение липосомальных антрациклинов у больных саркомой Капоши, раком яичников, раком молочной железы и множественной миеломой [3-6].

Оценка безопасности липосомальных антрациклинов в исследованиях I фазы ПЛД
   ПЛД - доксорубицин, помещенный в липосомальную оболочку, к поверхности которой присоединена молекула полиэтиленгликоля. В США ПЛД продвигается под торговой маркой "Doxil" компанией "Tibotec Therapeutic", Division of Ortho Biotech Products, L.P., Bridgewater, NJ, за пределами США - под названием "Caelyx" компанией "Schering-Plough", Kenilworth, NJ. Цель создания такой формы доксорубицина - увеличение времени циркуляции препарата и преимущественное накопление препарата в опухолевой ткани [1].
   Uziely и соавт. [11] привели объединенные данные по I фазам 2 исследований, в которых оценивалась безопасность терапии ПЛД у 56 больных с солидными опухолями. Дозолимитирующим осложнением при однократном введении ПЛД является стоматит, который развивался при разовой дозе 70 мг/м². Проявлением дозолимитирующей токсичности при назначении нескольких курсов ПЛД являлся ЛПС. Этот вид токсичности, как правило, развивался после 3 курсов терапии и более. После проведения первого цикла терапии только у 1 из 56 больных был выявлен ЛПС 1-й степени. После 3 циклов терапии и более у всех 4 пациентов, получавших ПЛД в дозе 60 мг/м² каждые 3 нед, был диагностирован ЛПС. У больных, получавших препарат в дозе 60 мг/м² каждые 4 нед, ЛПС был выявлен только в 2 случаях из 9. Миелосупрессия встречалась гораздо реже, чем при аналогичной терапевтической схеме с использованием традиционного доксорубицина, а нейтропения 4-й степени практически отсутствовала. Алопеция была слабо выраженной во всех случаях, кроме 1. В тяжелой форме она протекала лишь у больного с массивным поражением печени. У ряда больных отмечены острые инфузионные реакции во время проведения первого введения, однако, этот побочный эффект устранен путем снижения скорости инфузии и/или премедикацией глюкокортикоидами. При скорости инфузии, не превышающей 1 мг/мин, инфузионных реакций не наблюдали.
   Jahanzeb и соавт. [12] 24 больным с солидными опухолями назначали ПЛД в дозе 40-50 мг/м² каждые 4 нед. Проявлением токсичности 3-й степени являлась нейтропения, выявленная лишь у 3 пациентов. Побочные эффекты 4-й степени диагностированы не были. В другом исследовании, в которое были включены 22 пациентки с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) было подтверждено, что доза ПЛД 50 мг/м² каждые 4 нед хорошо переносится [13]. Увеличение дозы до 60-65 мг/м² приводят к развитию стоматита, а укорочение цикла до 3 нед при дозе 45 мг/м² - к развитию ЛПС.
   Терапевтическая схема, при которой ПЛД вводят 1 раз в 3 нед, была изучена Caponigro и соавт. [14]. У 24 больных с рецидивом или метастатическим раком головы и шеи применяли ПЛД. Начальная доза составляла 30 мг/м² каждые 3 нед. С каждым последующим циклом дозу препарата увеличивали на 5 мг/м². Увеличение дозы было прекращено на уровне 50 мг/м² в связи с развитием стоматита 3-й степени у 3 из 6 больных. Таким образом, режим терапии ПЛД по 45 мг/м² каждые 3 нед был обозначен как максимально переносимый. Нейтропения была диагностирована у 10 из 24 больных, однако 4-я степень диагностирована у 2 пациентов, получавших препарат в дозе 45 мг/м². Кожная токсичность, в основном ЛПС, отмечена у 58% пациентов.
   ПЛД в дозе 60 или 70 мг/м² и с длительностью цикла 6 нед назначали в I фазе исследования 20 пациенткам с МРМЖ [15]. При дозе ПЛД 60 мг/м² ЛПС выявлен не был, а при дозе 70 мг/м² ЛПС отмечен у 1 пациентки. Мукозит также становился дозолимитирующим фактором при дозе в 70 мг/м². Нейтропения, алопеция, тошнота и рвота 3-4-й степени встречались редко.
   У 22 детей с рефрактерными опухолями применяли ПЛД каждые 4 нед в дозах 40, 50, 60 и 70 мг/м². Изначально каждую инфузию ПЛД продолжали в течение 1 ч, однако затем время введения препарата увеличивали до 4 ч для профилактики возникновения острых инфузионных реакций. Максимально переносимая доза для детей составила 60 мг/м² каждые 4 нед. При дозе 70 мг/м² развивался дозолимитирующий мукозит, который был выявлен у 2 из 6 пациентов в течение первого цикла. Нейтропения 4-й степени, длившаяся менее 7 дней, была зафиксирована у 2 из 6 больных. ЛПС 1-2-й степени был диагностирован у 6 из 22 детей, получавших дозу ПЛД более 40 мг/м² каждые 4 нед. Случаев развития ЛПС 3-4-й степени зафиксировано не было [16]. Данные первых фаз исследований, посвященных различным терапевтическим схемам применения ПЛД, отражены в табл. 2 [11-18].
   Наиболее часто встречающимся побочным эффектом при однократном введении ПЛД является мукозит и в меньшей степени - миелосупрессия. ЛПС появляется после многократных инфузий ПЛД [19-33]. Данные по больным с онкогинекологическими заболеваниями дают возможность предположить, что ПЛД обладает примерно одинаковой эффективностью при дозах 40 и 50 мг/м² каждые 4 нед, но при этом доза 40 мг/м² лучше переносится [34, 35]. Во II фазе проспективного исследования больные рефрактерным раком яичников получали ПЛД в дозе 40 мг/м² каждые 4 нед. У 9% больных был зафиксирован частичный ответ или значительное улучшение клинической картины заболевания [36]. Предварительный анализ данных II фазы проспективного исследования, в котором больным, получившим несколько курсов химиотерапии до включения в протокол, был назначен ПЛД в дозе 40 мг/м², свидетельствует о том, что частичный ответ зафиксирован в 6,1% случаев [37]. Доза ПЛД 40 мг/м² каждые 4 нед считается стандартной.

Больные с нарушением функции печени
   Доксорубицин в основном выводится из организма печенью. В соответствии с клиническим опытом по применению традиционного доксорубицина дозу ПЛД рекомендуется уменьшать на 50% по сравнению с расчетной при лечении больных с уровнем билирубина 1,2-3 мг/дл и на 75% - при уровне билирубина более 3 мг/дл [44]. Однако, когда ПЛД применялся для лечения 10 больных раком печени, уровень билирубина у которых колебался от 0,7 до 4 мг/дл, его фармакокинетический профиль был таким же, как и при терапии пациентов с нормальной функцией печени [64]. У 1 пациента с уровнем билирубина, в 3,6 раза превышающем норму, при назначении ПЛД в дозе 30 мг/м² каждые 3-4 нед как объем распределения, так и клиренс ПЛД были выше, чем у пациентов с нормальной печеночной функцией [65]. Проявления токсичности у данного пациента были умеренные: стоматит 2-й степени и умеренная лейкопения. Те же авторы провели исследование, в котором оценивали эффективность и фармакокинетический профиль ПЛД при его применении для лечения 40 больных распространенным раком печени [66]. При введении ПЛД в дозе 30-40 мг/м² каждые 3 нед отмечен больший объем распределения и более быстрое выведение, чем у пациентов со злокачественными новообразованиями и нормальной функцией печени. Побочные эффекты обычно были умеренными, однако, 3 пациента с циррозом печени скончались в результате инфекции, которая протекала без нейтропении. Фармакокинетические параметры ПЛД не коррелировали с токсичностью. Проведя похожее исследование, Halm и соавт. [67] пришли к выводу, что ПЛД в дозе 30-40 мг/м² обладает благоприятным профилем токсичности при лечении больных с нарушением функции печени. У 6 из 16 больных с умеренным повышением уровня печеночных ферментов на фоне терапии было выявлено их 3-кратное повышение, однако в целом лечение переносилось хорошо. Во другом исследовании II фазы 42 пациента с распространенным раком печени получали более высокие дозы ПЛД (медиана дозы 50 мг/м² каждые 4 нед). При длительном периоде наблюдения этих больных не было зафиксировано ни одного побочного эффекта 3-4-й степени [68]. В исследование II фазы, проведенноe Miller и соавт. [69], были включены 8 пациентов с холангиокарциномой и 10 больных с распространенным раком печени. В начале исследования все больные получали стандартную дозу ПЛД - 50 мг/м² каждые 4 нед. У 9 пациентов потребовалось снижение дозы или увеличение интервала между введениями из-за развития гематологической токсичности, тошноты, рвоты, стоматита или кожной токсичности. Dangoor и соавт. [70] в своем исследовании отметили, что ПЛД в дозе 50 мг/м² и режимом введения каждые 4 нед обладает приемлемым профилем токсичности. В это исследование были включены 16 больных раком печени (IV стадия). В 5 (11%) из 47 циклов терапии отмечены побочные эффекты 3-4-й степени (нейтропения, тошнота, рвота и сонливость).
   ПЛД в целом не обладает выраженной гепатотоксичностью. Менее чем у 1% онкологических больных встречается нарушение функции печени, возможно, связанное с применением данных препаратов [38, 44]. Нарушение функции печени чаще встречается у больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, поскольку им одновременно назначается гепатотоксичная антиретровирусная терапия [71]. В большинстве из этих случаев отмечается повышение уровня ферментов печени, описан 1 случай фатальной печеночной энцефалопатии у пациента со СПИДом, который получал ПЛД [72].   

Кардиотоксичность
   Наиболее важным вопросом, связанным с безопасностью длительного применения традиционного доксорубицина, является кумулятивная кардиотоксичность. Данные, свидетельствующие о том, что риск развития кардиотоксичности ниже при назначении ПЛД по сравнению с традиционными антрациклинами, приводятся далее в этом обзоре [7].   

Острые инфузионные реакции
   Острая инфузионная реакция, которая характеризуется внезапным учащением дыхания, покраснением, выраженным сердцебиением, отеком лица, головной болью, чувством стеснения в груди или горле и понижением артериального давления, может возникать в течение первых минут при первом введении ПЛД [75]. При прекращении инфузии симптомы могут купироваться без какой-либо дополнительной терапии, возможно назначение антигистаминных препаратов и/или стероидов. Инфузия может быть возобновлена с меньшей скоростью. При последующем введении препарата, как правило, не сопровождается развитием инфузионной реакции.
   Инфузионные реакции при введении ПЛД не являются реакциями гиперчувствительности в классическом понимании, так как они, как правило, возникают только при первом введении препарата и не возобновляются при повторных введениях [41, 57, 67, 76-87], что не характерно для аллергической реакции I типа. Для прояснения механизма возникновения данных реакций у 29 больных с солидными опухолями определялся уровень активности комплемента после 1-го введения ПЛД [77]. Уровень активности комплемента повышался в течение первых 10 мин инфузии препарата у 92% больных с инфузионными реакциями и 56% пациентов, у которых эта реакция не наблюдалась. Активация комплемента и возникновение инфузионной реакции напрямую коррелировали со скоростью введения ПЛД. Результаты исследований на животных показали, что пегилирование может приводить к активации комплемента [85], хотя активация комплемента более чем у половины больных, у которых не отмечена острая инфузионная реакция, свидетельствует о том, что это не единственный механизм этой реакции [77]. Кроме того, целый ряд химиотерапевтических препаратов, таких как платина, тенипозид, этопозид, аспарагиназа, таксаны и прокарбазин, также могут вызывать инфузионные реакции [88].
   Развитие острых инфузионных реакций при применении липосомальных антрациклинов может быть связано с временной окклюзией капилляров. Полный анализ крови 4 больных, у которых было выявлено временное диспноэ на первое введение ПЛД, показал относительную нейтропению, которая была купирована к концу инфузии [86]. В этом же исследовании было показано in vitro, что применение ПЛД приводит к адгезии нейтрофилов на эндотелиальных клетках.
   Вероятность возникновения острых инфузионных реакций оценить трудно. Возможно, она зависит от скорости введения ПЛД. Приблизительно у 10% больных острая инфузионная реакция развивается в случае, если скорость введения ПЛД была около 1 мг/мин [44]. При этом риск развития инфузионной реакции при длительном введении ПЛД (более 2,5 ч) является незначительным [89]. Таким образом, ПЛД должен вводиться медленно внутривенно в течение более чем 1 ч [44, 45]. Отсутствие симптомов инфузионной реакции при такой скорости введения позволит в последующих циклах терапии вводить ПЛД в течение 60 мин [44]. При появлении симптомов острой инфузионной реакции введение препарата приостанавливается до исчезновения признаков. В последующих циклах скорость введения уменьшается, но при хорошей переносимости скорость может быть вновь увеличена до рекомендуемой. Премедикация может снизить риск развития острой инфузионной реакции [76, 80].   

Экстравазальное попадание препарата
   Изменение профиля токсичности доксорубицина путем создания липосомальной формы оценивали в исследованиях на животных [90, 91]. Мышам делали однократную подкожную инъекцию традиционного или липосомального доксорубицина. У мышей, получавших традиционный доксорубицин, на месте инъекции немедленно появлялись отечность и эритема, которые впоследствии изъязвлялись. Введение же ПЛД подкожно приводило только к появлению легкой эритемы без изъязвлений. Описан случай тяжелого токсического действия ПЛД в результате его попадания за пределы центральной вены [94]. Franco Muggia описан больной, у которого экстравазальное попадание ПЛД за пределы локтевой вены привело к возникновению отека диаметром 15 см. После прикладывания льда в течение 30 мин симптомы были купированы. Нарушение пигментации кожи сохранялось в течение 1 нед.   

ЛПС
   Кожные реакции на химиотерапию наиболее часто проявляются в виде измененной чувствительности (дизестезия) и эритемы ладоней и ступней [95]. Однако дизестезия и эритема могут появляться и на других участках кожи, особенно в местах повышенного давления или теплового воздействия (ягодицы, пах, подмышки). Симптомы ЛПС обычно начинают проявляться в виде зуда ладоней и ступней на 2-12-й день после начала химиотерапии. Через 3-4 дня появляются эритема и отек. Зудящая эритематозная сыпь с фиолетовыми отечными пятнами на ладонях, ступнях и других поверхностях, на которые оказывается повышенное давление, не причиняет особых неудобств и исчезает через 1-2 нед. Однако, ЛПС может протекать в очень болезненной и тяжелой форме, в случае, если не принимать мер для его купирования. ЛПС часто встречается при применении не только ПЛД, но и других препаратов, таких как доцетаксел и капецитабин, в особенности, если они применяются в сочетании [95-97]. ЛПС описан при использовании цитарабина и при пролонгированных инфузиях и высоких дозах 5-фторурацила [95, 98-100]. Этот синдром развивается практически у всех больных, получающих очень высокие дозы традиционного доксорубицина (более 125 мг/м²). ЛПС является дозолимитирующим фактором при длительных инфузиях традиционного доксорубицина [100].   

ЛПС при использовании липосомальных антрациклинов
   Amantea и соавт. [104] в доклинических исследованиях пришли к выводу, что развитие ЛПС напрямую зависит от схемы введения ПЛД. Доза в 10-12,5 мг/м² в неделю (40-50 мг/м² каждые 4 нед) не приводит к развитиию ЛПС тяжелой степени. В начальных исследованиях, в которых оценивалось введение ПЛД в дозе 20 мг/м² каждые 2-3 нед у больных саркомой Капоши, частота появления ЛПС была менее 5%, что потребовало отмены терапии у менее 1% больных [17, 18]. При назначении ПЛД в дозе 60 мг/м² каждые 3 нед больным с солидными опухолями у 7 из 13 пациентов были диагностированы проявления кожной токсичности 3-4-й степени. ЛПС развивался в 25% циклов [27] (табл. 3).
   Уменьшение дозы до 45 мг/м² и введение препарата каждые 3 нед не привело к значительному снижению частоты развития ЛПС. Однако, увеличение интервала между введениями (45 мг/м² каждые 4 нед) привело к 70% снижению частоты развития ЛПС (только 5% всех циклов было проведено с осложнениями), при этом не было ни одного случая развития ЛПС 4-й степени (см. табл. 3).
   Увеличение клиренса препарата может снизить риск развития ЛПС, поскольку ПЛД выявляется в плазме крови в течение нескольких недель даже после одной инъекции [2]. Такой способ снижения риска развития ЛПС подтверждается данными 3 исследований, проведенных Lyass и соавт. [28, 105, 106]. В первом исследовании [28] 45 больных МРМЖ получили 268 курсов ПЛД с различными режимами введения препарата. Частота развития ЛПС коррелировала с периодом полураспада, а не с дозой, концентрацией препарата в плазме крови или AUC. Увеличение интервала, в отличие от понижения дозы, приводило к снижению риска развития ЛПС.
   Во втором исследовании 26 пациентов со злокачественными новообразованиями [105] получали ПЛД в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед и цисплатин в дозе 60 мг/м². ЛПС 3-4-й степени диагностирован не был. Было отмечено, что цисплатин изменяет клиренс ПЛД. В третьем исследовании проводили прямое сравнение двух режимов введения ПЛД (45 мг/м² каждые 3 нед и 60 мг/м² каждые 4 нед). Результаты исследования подтвердили, что риск развития ЛПС выше при меньшем интервале между введениями препарата, несмотря на то, что в обоих режимах еженедельные дозы ПЛД совпадают (15 мг/м² в неделю) [106].
   Риск развития ЛПС при назначении стандартной дозы ПЛД (50 мг/м² каждые 4 нед) оценивался в исследовании III фазы, в котором сравнивали ПЛД и топотекан у больных с рецидивом рака яичника [107]. В протокол были включены 474 пациентки. У 49% больных, получавших ПЛД, был диагностирован ЛПС, при этом в 23% случаев - умеренной или тяжелой степени. В 3,8% случаев ЛПС стал причиной прекращения лечения.
   В соответствии с данными ранних клинических исследований для снижения риска развития ЛПС следует назначать ПЛД из расчета 10 мг/м² в неделю. Доза ПЛД 40 мг/м² каждые 4 нед для лечения больных раком яичников [34, 35, 108] или 20 мг/м² каждые 2 нед для лечения больных саркомой Капоши [109-111] или раком яичников [112] приводит к такой же частоте ответа, как и более высокие дозы, но имеет более благоприятный профиль токсичности. Более того, существует возможность назначать высокие дозы ПЛД без высокого риска развития ЛПС при условии увеличения интервалов между введениями препарата. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что избыточная масса тела не увеличивает риск развития ЛПС [113]. Таким образом, ожирение не является противопоказанием для применения ПЛД. Назначение очень высоких доз при увеличенных интервалах между введениями ПЛД также не увеличивает риск развития ЛПС или кардиотоксичности, однако при таком режиме введения препарата велик риск появления стоматита. В одном из исследований больные МРМЖ получали ПЛД в дозе 60 мг/м² каждые 6 нед, при этом у 31% пациенток был выявлен стоматит 3-4-й степени [114].   

Немедикаментозная и медикаментозная профилактика и лечение ЛПС
   Немедикаментозными способами профилактики ЛПС являются недопущение чрезмерного давления на кожу и ее натирания, а также предотвращение всех типов теплового воздействия, которое приводит к расширению сосудов (горячий душ, солнечные лучи) [89]. Местное охлаждение лодыжек и запястий с помощью льда во время проведения инфузий ПЛД также значительно снижает риск развития и тяжесть протекания ЛПС [115]. В одном исследовании применение эластичных охлажденных перчаток снижало кожную токсичность, вызванную терапией таксанами [116], однако данный метод не изучали у больных, получающих ПЛД.
   Одним из наиболее важных факторов является раннее выявление ЛПС и ранняя терапия осложнения. Пациент должен сообщать врачу о случаях появления зуда ладоней и стоп после введения препарата. В этом случае интервал между инфузиями должен увеличиваться. При развитии ЛПСі2-й степени тяжести откладывают введение ПЛД на 1-2 нед (до исчезновения симптомов). Последующие дозы уменьшаются на 25% при ЛПС 3-4-й степени (волдыри, изъязвления или отеки).
   Согласно данным доклинических исследований применение пиридоксина позволяет снизить риск развития ЛПС. При этом противоопухолевая эффективность ПЛД не снижается [117, 118]. В исследовании I фазы 23 больных с солидными опухолями получали терапию ПЛД в дозе 40 мг/м² каждые 3 нед (в сочетании с паклитакселом и цисплатином) на фоне пиридоксина. ЛПС 3-4-й степени диагностирован не был [119]. Рядом авторов было показано, что назначение пиридоксина снижает риск развития ЛПС при назначении ПЛД [120, 121]. Кортикостероиды также могут снижать риск развития ЛПС у больных, получающих ПЛД. Назначение недельного курса дексаметазона после каждой инфузии ПЛД позволило предотвратить появление симптомов ЛПС. Coleman и соавт. [123] сообщают, что назначение 7-дневных курсов дексаметазона 6 больным после купирования первых симптомов ЛПС позволило продолжить лечение ПЛД без снижения дозы, в то время как 3 пациентам, не получавшим дексаметазон, потребовалось снижение дозы. Более того, для лечения больных множественной миеломой ПЛД обычно применяется в сочетании с дексаметазоном и винкристином. Такая схема терапии редко приводит к развитию ЛПС [124, 125]. Сочетание коротких курсов дексаметазона и пиридоксина может снизить риск развития ЛПС еще в большей степени. Использование данной комбинации у пациентов с солидными опухолями, получавших высокие дозы ПЛД (60 мг/м² каждые 4 нед), позволило минимизировать риск развития ЛПС [126].
   Результаты доклинических исследований показывают, что цитопротектор амифостин также позволяет снизить риск развития ЛПС при назначении ПЛД [127]. При назначении ПЛД 45-60 мг/м² каждые 3 нед больным с солидными опухолями внутривенное введение амифостина в дозе 500 мг в 1-й день, затем в 3-й или 4-й дни и в 8-й день цикла снизило риск развития ЛПС 3-4-й степени по сравнению с группой исторического контроля, пациенты которой не получали амифостин [128]. Ни одного случая развития ЛПС во время проведения исследования по применению амифостина у больных немелкоклеточным раком легких, получавших доцетаксел 30 мг/м² и ПЛД 25 мг/м² каждые 2 нед в сочетании с лучевой терапией (ЛТ), отмечено не было [129].
   Ретроспективный анализ больных колоректальным раком выявил, что назначение СОХ 2 ингибитора (целекоксиб) параллельно с капецитабином приводило к снижению риска развития ЛПС. При этом отмечено увеличение противоопухолевой активности [130]. В настоящее время проводятся исследования, оценивающие применение сочетания ПЛД и СОХ 2 ингибитора. Местное применение 99% раствора диметилсульфоксида (DMSO) при появлении ЛПС может смягчить тяжесть симптомов. В единственной работе, в которой упоминается о применении диметилсульфоксида для лечения ЛПС у 2 больных, получавших ПЛД 50 мг/м² каждые 4 нед, говорится о том, что назначение диметилсульфоксида 4 раза в день в течение 14 дней привело к исчезновению симптомов ЛПС у обоих больных в течение 1-3 нед [131]. У 1 из этих больных удалось устранить проявления ЛПС без снижения дозы ПЛД или увеличения интервалов между инфузиями. Экзематоидные реакции также могут быть проявлением кожной токсичности на других частях тела.   

Безопасность липосомальных антрациклинов при их применении в комбинированных режимах
   Поскольку лечение онкологических заболеваний часто требует назначения двух препаратов и более, во время проведения I фазы оценивали безопасность и эффективность липосомальных антрациклинов при их сочетании с другими препаратами.   

Циклофосфан
   Безопасность сочетания ПЛД и циклофосфана (ЦФ) оценивали при лечении больных солидными опухолями, множественной миеломой (+ дексаметазон), рецидивом мелкоклеточного рака легких (+ винкристин) и МРМЖ (+/- 5-FU), данные представлены в табл. 4, а.
   Максимально переносимая доза ПЛД составила 35 мг/м² каждые 3 нед в сочетании с различными дозами ЦФ, получаемыми также 1 раз в 3 нед. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами были нейтропения, мукозит, лихорадка, диарея и острые инфузионные реакции. Был зафиксирован 1 случай сердечной недостаточности у больного множественной миеломой [133], получавшего сочетание ПЛД, циклофосфана и дексаметазона. Этот случай был выявлен после завершения терапии; у других пациентов проявлений кардиотоксичности диагностировано не было.   

Таксаны
   Безопасность применения сочетания таксанов с ПЛД (введение каждые 3-4 нед) для лечения больных злокачественными гинекологическими новообразованиями, раком молочной железы и другими солидными опухолями оценивалось во время провообразованиями, раком молочной железы и другими солидными опухолями оценивалось во время проведения нескольких протоколов (табл. 4, б).
   Было показано, что максимально переносимая доза ПЛД составляет 10 мг/м² в неделю (30 мг/м² каждые 3 нед или 40 мг/м² каждые 4 нед) при его сочетании с паклитакселом в дозе 135-200 мг/м² каждые 3 нед или доцетакселом в дозе 67,5-80 мг/м² каждые 3-4 нед. При другой схеме введения, активно изучавшейся в последние несколько лет, ПЛД вводят каждые 2-4 нед при средней дозе 10 мг/м² в неделю в сочетании с таксанами, которые вводят 1 раз в 1-2 нед [76, 80, 83, 129, 145-150] или же используется низкая доза ПЛД (10 мг/м² еженедельно) в сочетании с паклитакселом в течение 4 нед при 6-недельном цикле [151]. Кожная реакция и мукозит часто встречаются при использовании данной комбинации, что может потребовать модификации доз препаратов.

Винорельбин
   Изначально в исследованиях, посвященных определению безопасности сочетания ПЛД и винорельбина, использовали дозы этих препаратов, равные 35-50 мг/м² каждые 4 нед и 15-30 мг/м² каждые 2 нед соответственно (табл. 4, в).
   Как правило, сочетание ПЛД в дозе 20 мг/м² и винорельбина в дозе 30 мг/м² каждые 15 дней обладает благоприятным профилем токсичности и хорошо переносится больными МРМЖ [155]. Для больных раком яичника доза ПЛД 30 мг/м² и винорельбина 25 мг/м² в 1 и 8-й дни цикла каждые 3 нед являются максимально переносимыми [156]. Недавние исследования свидетельствуют о хорошей переносимости сочетания ПЛД, винорельбина и гемцитабина при лечении больных лимфомой Ходжкина или солидными опухолями [157, 158]. Наиболее часто встречающимися проявлениями дозолимитирующей токсичности при использовании ПЛД и винорельбина являются нейтропения, мукозит и стоматит.   

Ингибиторы топоизомеразы
   Результаты I фазы исследований свидетельствуют, что доза ПЛД в 30-40 мг/м² каждые 3-4 нед при его сочетании с топотеканом является максимально переносимой (табл. 4, г).
   Нейтропения - наиболее часто встречавшаяся дозолимитирующая токсичность при использовании данного сочетания. Однако, переносимость улучшалась при использовании более низкой ежедневной дозы топотекана в течение 2-3 нед [160-162] по сравнению с режимами, в которых в течение 5 дней применяли более высокую дозу топотекана [165]. Вторым способом снижения токсичности при режимах, в которых назначали высокую дозу топотекана в течение короткого времени, было увеличение интервала между циклами до 5 нед [166].

 Препараты платины
   Во время проведения клинических исследований высокие дозы ПЛД - 60 мг/м² каждые 4 нед - хорошо переносились в сочетании с цисплатином в дозе 50 мг/м² в 1 и 8-й дни, цисплатином в дозе 60 мг/м² каждые 4 нед или карбоплатином AUC 5 каждые 4 нед (табл. 4, д).
   Более безопасными являются режимы, в которых ПЛД вводят в дозе 30 или 40 мг/м² каждые 3 нед в сочетании с карбоплатином [78, 170] или в дозе 40 мг/м² каждые 3 нед в сочетании с оксалиплатином в дозе 80-130 мг/м² [171]. Основными проявлениями дозолимитирующей токсичности при использовании ПЛД были мукозит и нейтропения. Тромбоцитопению чаще отмечали при сочетании ПЛД с карбоплатином. ЛПС 3-й степени редко встречался при сочетании ПЛД с цисплатином [105, 167]. Более благоприятный профиль токсичности комбинированных режимов, сочетающих ПЛД и препараты платины, возможно, связан с более быстрым клиренсом ПЛД [105]. Включение в такие режимы таксанов может привести к повышению токсичности, так как максимально переносимая доза ПЛД при таком сочетании снижается [119, 138, 140].   

Гемцитабин
   В исследовании, в которое были включены 17 больных раком яичника, максимально переносимые дозы ПЛД и гемцитабина составили 25 мг/м² в 1-й день цикла и 650 мг/м² в 1 и 8-й дни цикла соответственно. Продолжительность цикла 4 нед (табл. 4, е.)
   Увеличение дозы гемцитабина приводило к развитию неприемлемой гематологической токсичности, а более высокие дозы ПЛД - к появлению стоматита. В последующих исследованиях I фазы оценивали безопасность режима, в котором ПЛД вводили в 1-й день, а гемцитабин - в 1 и 8-й дни 3-недельного цикла. Максимально переносимые дозы ПЛД и гемцитабина составили 35 и 800 мг/м² соответственно при лечении больных с рецидивом рака яичника [173] и 24-25 и 800-1000 мг/м² при лечении пациенток с МРМЖ [174, 175]. В I фазе исследования оценивалась безопасность режима для лечения больных солидными опухолями, при котором ПЛД вводили в 1-й день, а гемцитабин - в 1 и 8-й день 4-недельного цикла [176]. Максимально переносимые дозы ПЛД и гемцитабина составили 20 и 2000 мг/м² соответственно. Наиболее часто встречавшимися проявлениями дозолимитирующей токсичности были нейтропения, тромбоцитопения и стоматит. Профиль безопасности сочетания ПЛД с гемцитабином и винорельбином оценивали у больных с рецидивом лимфомы Ходжкина [157] и солидных опухолей [158], однако оптимальные дозы препаратов для данной комбинации определены не были.   

Трастузумаб
   У HER 2-позитивных пациенток с МРМЖ применение сочетания традиционного антрациклина с ЦФ приводило к появлению сердечной недостаточности III или IV степени в 8% случаев, а включение в данный режим трастузумаба увеличивало этот показатель до 27% [177]. Результаты исследований свидетельствуют, что применение сочетания ПЛД, доцетаксела и трастузумаба у больных МРМЖ не приводит к увеличению риска развития кардиотоксичности [178]. Сочетание ПЛД и трастузумаба, как показали два недавно проведенных исследования, также обладает благоприятным профилем токсичности [179, 180].

Другие сочетания
   Безопасность сочетания ПЛД с различными препаратами при лечении больных с распространенными солидными опухолями оценивалась в исследованиях I фазы (табл. 4, ж).
   У больных множественной миеломой оценивали сочетанное применение ПЛД и бортезомиба [6, 191]. Индивидуальную максимально переносимую дозу ПЛД при его сочетании с другими препаратами определяли в основном гематологической токсичностью.   

Радиосенсибилизация
   Данные о проведении ЛТ на фоне химиотерапии ПЛД у больных опухолями головы и шеи, легких и молочной железы представлены в табл. 4, з [129, 195-197].
   Проявления дозолимитирующей токсичности (мукозит, нейтропения) и максимально переносимые дозы ПЛД при его сочетании с ЛТ были такими же, как и при использовании ПЛД без ЛТ. У 3 из 15 пациентов, получавших ПЛД, ЛТ и гипертермию, был выявлен дерматит 1-й степени, вызванный ЛТ [195]. В других исследованиях также были отмечены случаи дерматита в зоне облучения [198-200]. На основании предварительных данных о том, что применение ПЛД увеличивает чувствительность к ЛТ, были проведены исследования, оценивающие эффективность сочетания ПЛД и ЛТ при лечении больных саркомой мягких тканей [201], раком головы и шеи [202] и гепатомой [203].   

II фаза
   Многочисленные исследования II фазы подтвердили эффективность липосомальных антрациклинов при лечении больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши, раком молочной железы, раком яичника и множественной миеломой. Промежуточные данные об эффективности, полученные во время проведения II фазы исследований, свидетельствуют, что потенциальные возможности липосомальных антрациклинов выше, чем считается на данный момент.   

Саркома мягких тканей
   Доксорубицин является одним из немногих достаточно эффективных препаратов, применяемых для лечения больных саркомой мягких тканей как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами [218]. При этом частота ответа при проведении монотерапии доксорубицином составляет 20% [218], а в рандомизированных исследованиях, сравнивающих эффективность монотерапии доксорубицином и комбинаций, содержащих данный препарат, частота ответа колеблется от 17 до 24% [219-221]. Комбинированная терапия в целом не обладала значительным преимуществом по сравнению с монотерапией доксорубицином [219, 222]. Частота объективного ответа у больных саркомой мягких тканей на терапию липосомальными антрациклинами во время проведения клинических исследований была небольшой, поскольку в эти протоколы включались пациенты с распространенной формой заболевания, резистентные к ранее проводимому лечению или с рецидивом. Эффективность ПЛД у больных саркомой мягких тканей оценивалась в исследованиях II фазы (табл. 5, а).
   В первом исследовании Garcia и соавт. [223] в протокол были включены 16 больных с метастатическим заболеванием, не получавших ранее химиотерапию, которым назначали ПЛД в дозе 50-60 мг/м² каждые 4 нед. Исключены из протокола 3 больных после первого цикла. У 13 пациентов объективный ответ не получен. Низкая активность ПЛД может быть объяснена тем, что в исследование были включены больные с неблагоприятным прогнозом. В исследовании Skubitz 47 больных с рефрактерной саркомой получили 214 курсов ПЛД. Препарат назначали в дозе 55 мг/м² каждые 4 нед. Затем дозу корректировали в зависимости от переносимости. У 3 больных был зафиксирован объективный ответ (частичный ответ или полная ремиссия), а у 12 был выявлен клинический эффект от лечения [87].
   В исследование, проведенное в Италии, было включено 25 ифосфамид-резистентных пациентов с распространенной саркомой мягких тканей [225]. Назначение ПЛД в дозе 50 мг/м² каждые 3 нед позволило получить объективный ответ у 12% больных, а стабилизацию у 68%. В испанском исследовании пациенты с метастатической саркомой мягких тканей, рефрактерные к традиционному доксорубицину или ифосфамиду, получали монотерапию ПЛД в дозе 35 мг/м² каждые 3 нед [226]. У 4 из 11 пациентов была отмечена стабилизация болезни. ПЛД и традиционный доксорубицин сравнивали в рандомизированном исследовании II фазы, проведенном EORTС. В протокол исследования были включены больные с метастатической или распространенной саркомой мягких тканей (табл. 5, б) [227].
   Пациенты были рандомизированы на две группы. Группа 1 (50 больных) получала ПЛД в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед, группа 2 - традиционный доксорубицин в дозе 75 мг/м² каждые 3 нед (45 больных). У 10% больных группы 1 и у 9% пациентов группы 2 получен объективный ответ, включая по 1 случаю полной ремиссии в каждой группе. У 32 и 41% больных соответственно наблюдали стабилизацию болезни. Авторы предполагают, что низкая частота ответа при использовании доксорубицина связана с относительно большой долей GIST-опухолей с локализацией в желудочно-кишечном тракте (24 и 20% больных соответственно). Несмотря на примерно одинаковую эффективность, профили токсичности препаратов были различными. Только у 6% больных, получавших ПЛД, была диагностирована нейтропения 3-4-й степени по сравнению с 77% пациентов, получавших традиционный доксорубицин. Фебрильную нейтропению наблюдали у 16% больных группы 2 и только у 2% больных группы 1. Алопеция 2-3-й степени выявлена у 6 и 86% больных, получавших ПЛД и традиционный доксорубицин соответственно. Рвота 2/3-й степени была зафиксирована у 18% пациентов, получавших традиционный доксорубицин. У больных, получавших ПЛД, отмечена рвота 2-й степени в 10% случаев. Стоматит 2/3-й степени был выявлен у 35 и 33% пациентов, получавших ПЛД и традиционный доксорубицин соответственно. Наиболее часто встречавшимся проявлением негематологической токсичности у больных, получавших ПЛД, был ЛПС 3-4-й степени, который был выявлен у 20% пациентов. Другие негематологические побочные эффекты 3-4-й степени в группе 1 встречались редко. Был сделан вывод, что ПЛД обладает сравнимой эффективностью и значительно более благоприятным профилем безопасности по сравнению с традиционным доксорубицином. Koukourakis и соавт. [201] назначали ПЛД в дозе 25 мг/м² каждые 2 нед на фоне ЛТ. Радиоизотопное исследование показало, что концентрация ПЛД в опухолевой ткани была в 2,8 раза выше по сравнению с концентрацией в здоровых тканях. Полный ответ на комбинированную терапию был диагностирован у 4 больных из 7, у одного пациента была частичная ремиссия, у остальных 2 больных были выявлены стабилизация болезни и минимальный ответ. Эффективность ПЛД при сочетании с ЛТ у больных саркомой может быть обусловлена тем, что концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в нормальных, что приводит к увеличению чувствительности к ЛТ.   

Ангиосаркома
   Ангиосаркома является редкой разновидностью опухоли. Jackel и соавт. [229] описали случай, в котором применение ПЛД и интерферона привело к регрессии ангиосаркомы. Eiling и соавт. [230] описывают другой случай, в котором у 80-летнего мужчины после ЛТ возник рецидив ангиосаркомы с метастазом в шейный лимфатический узел. Регресс заболевания отмечен после проведения 2 циклов терапии ПЛД. Полная ремиссия диагностирована через 6 циклов, что подтверждено результатами биопсии.   

Мезотелиома
   Эффективность ПЛД при лечении больных мезотелиомой оценивали во время проведения исследования II фазы, в протокол которого были включены 15 пациентов [231]. Начальную дозу ПЛД в 55 мг/м² каждые 4 нед в дальнейшем меняли при появлении дозолимитирующих токсичностей (мукозит, ЛПС). В целом побочные эффекты протекали в мягкой форме, и необходимость в снижении дозы возникала в основном из-за развития ЛПС. У 14 больных были оценены результаты лечения. У 4 из 14 пациентов диагностирован "значительный ответ", который определялся как объективный ответ или стабилизация болезни в течение более 3 мес. Качество жизни и соматический статус во время проведения терапии были удовлетворительными. В другом исследовании II фазы ПЛД в дозе 45 мг/м² каждые 4 нед назначали 33 больным злокачественной мезотелиомой плевры, ранее не получавшим лечения [232]. У 2 (6%) из 31 оцененного больного был зафиксирован частичный ответ. Медиана выживаемости составила 13 мес. Из побочных эффектов 3-й степени чаще всего диагностировали анемию (10%) и ЛПС (6%). У 2 больных отмечены признаки кардиотоксичности, однако они не были связаны с проводимой терапией.   

Лимфома
   Традиционный доксорубицин является важнейшим компонентом в СНОР-терапии лимфом. Однако кумулятивная кардиотоксичность ограничивает возможности применения традиционного доксорубицина, в особенности при лечении пожилых пациентов, у которых чаще диагностируется это заболевание. Липосомальные антрациклины при условии их эффективности (табл. 6) предоставляют значительные терапевтические преимущества, поскольку имеют минимальный риск развития кумулятивной кардиотоксичности [7].   

ПЛД-СНОР
   Martino и соавт. [233] при лечении 33 больных диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой заменили традиционный доксорубицин в режиме СНОР на ПЛД (CDOP). Все больные, включенные в протокол, были старше 60 лет, а 80% пациентов - старше 70 лет. До включения в протокол пациенты не получали лечения. У 60% больных была III-IV стадии заболевания, почти у 50% отмечены симптомы интоксикации; у 42% - низкий соматический статус. ПЛД назначали в дозе 30 мг/м² в 1-й день 3-недельного цикла. Циклофосфан в дозе 750 мг/м² и винкристин в дозе 1,4 мг/м² также вводили в 1-й день. Преднизон в дозе 60 мг/кг больные получали в 1-5-й день цикла. Объективный ответ отмечен у 64% больных (49% - полная ремиссия, 15% - частичный ответ). Вероятность 1-летней общей и беспрогрессивной выживаемости составила 55 и 45% соответственно. Ни одного случая кардиотоксичности выявлено не было. Из побочных эффектов 3-4-й степени зафиксирована нейтропения в 21 (64%) случае. Ни у одного пациента не развился ЛПС, что, как считают авторы, было связано с низкой дозой ПЛД (10 мг/м² в неделю). Другие побочные эффекты при использовании ПЛД выявлялись редко. На основании полученных результатов была высказана идея о целесообразности проведения рандомизированного исследования, в котором сравнивали бы режимы CHOP и CDOP для лечения больных лимфомами.
   В протокол пилотного исследования режима CDOP были включены 7 ранее не леченных больных с НХЛ средней степени злокачественности [234]. Медиана возраста составила 75 лет. У одного пациента диагностирована III стадия, у 2 - II стадия, у 4 - I стадия. У всех пациентов был зафиксирован ответ на терапию CDOP (циклофосфан 750 мг/м², ПЛД 40 мг/м² и винкристин 1,4 мг/м² каждые 3 нед + преднизон 100 мг ежедневно в 1-5-й день цикла). В 5 случаях из 7 была достигнута полная ремиссия. У 3 больных не было признаков заболевания при медиане наблюдения 42-61 мес. У 4 пациентов развился ЛПС 1-2-й степени. В 1 случае был диагностирован ЛПС 4-й степени, симптомы которого исчезли после недельного перерыва в лечении. У 2 больных - фебрильная нейтропения. Ни одного случая кардиотоксичности зафиксировано не было.
   В протокол II фазы были включены 25 пациентов с агрессивной НХЛ, не получавших ранее лечения. Возраст больных составил от 75 до 82 лет. Пациенты, включенные в протокол, получали СНОР, в котором традиционный доксорубицин был заменен на ПЛД [235]. 14 из 25 больных имели НХЛ высокой и средней степени злокачественности. У 8 из них была диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома. У половины больных в анамнезе были также и другие сопутствующие заболевания, такие как гипертоническая болезнь, диабет или нарушения мозгового кровообращения. ПЛД 40 мг/м², циклофосфан 750 мг/м² и винкристин 1,4 мг/м² давали больным в 1-й день цикла, а преднизон 100 мг/день назначали с 1-го по 5-й дни 3-недельного цикла. У 13 (52%) пациентов достигнута полная ремиссия, у 12 (48%) - частичный ответ. Ремиссия продолжалась не менее 12 мес. Медиана ОВ составила 32 мес. Побочные эффекты выражены умеренно (1-2-я степень). Cancer and Leukimia Group B оценивала сочетание ПЛД, гемцитабина и винорельбина. Профиль токсичности данных препаратов считается относительно благоприятным. В протокол исследования были включены 76 больных резистентной лимфомой Ходжкина или с рецидивом данного заболевания, включая 28 пациентов, которым ранее проводилась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [157]. Пациентам, не получавшим трансплантацию, гемцитабин в дозе 1000 мг/м², винорельбин 20 мг/м² и ПЛД 15 мг/м² вводили в 1 и 8-й дни 3-недельного цикла. Дозы гемцитабина, винорельбина и ПЛД были снижены до 800, 15 и 10 мг/м² соответственно для больных, ранее получивших трансплантацию. Частота ответа составила 58% (95% доверительный интервал - ДИ - 0,34-0,8) у 19 пациентов, не получивших трансплантацию (3 полные ремиссии, 8 частичных ответов) и 68% (95% ДИ, 0,44-0,87) у 19 больных с предшествующей трансплантацией (1 полная ремиссия, 12 частичных ответов). У 23 пациентов, у которых была возможность оценить все побочные эффекты, выявлены следующие проявления токсичности 3-4-й степени: нейтропения (69%), тромбоцитопения (17%), фебрильная нейтропения (9%), мукозит (9%) и легочная токсичность (17%). ЛПС не был диагностирован ни у одного больного. Авторы пришли к выводу, что данный режим, не содержащий алкилирующих препаратов, является эффективным и хорошо переносимым. Этот режим можно применять для лечения больных как получивших, так и не получавших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
   В исследовании II фазы, включавшем 32 больных НХЛ низкой степени злокачественности, ПЛД назначали в дозе 30 мг/м² каждые 3 нед. Медиана возраста пациентов составляла 68 лет. Медиана количества циклов - 4 (от 1 до 22). Результаты лечения оценены у 29 пациентов. У 3 (10%) больных достигнута полная ремиссия, у 6 (21%) - частичный ответ и у 11 (38%) - стабилизация болезни [236]. Медиана продолжительности ответа составила 11 мес (от 2,3 мес до 37 мес). Медиана БПВ составила 5,6 мес (1,1 мес - 40,5 мес). Медиана ОВ составила 29,6 мес (3,9 мес - 41,6 мес). Нейтропения 3-й степени (25%) и ЛПС (9%) были наиболее часто диагностируемыми побочными эффектами. Был зафиксирован один клинически выраженный случай кардиотоксичности.   

Лимфомы (заключение)
   ПЛД эффективен при лечении различных видов лимфом. Он обладает более благоприятным профилем токсичности по сравнению с традиционным доксорубицином, что особенно важно при лечении пожилых пациентов. ПЛД также может безопасно заменять традиционный доксорубицин в режимах, используемых для лечения НХЛ (СНОР и др. антрациклинсодержащих режимах).   

Рак предстательной железы
   У больных раком предстательной железы (РПЖ), резистентных к гормональной терапии, вероятность ответа на химиотерапию составляет около 30% [248]. Традиционный доксорубицин может быть эффективен у таких больных, особенно при назначении его в виде длительной инфузии [249, 250]. Способность липосомальных антрациклинов имитировать длительную инфузию побудила специалистов провести первые фазы исследований, в которых оценивали безопасность липосомальных антрациклинов у больных РПЖ [11, 57, 83]. Первые фазы показали, что липосомальные антрациклины достаточно эффективны в таких случаях, поэтому было принято решение о проведении исследований II фазы.
   В первом исследовании II фазы применение высоких доз ПЛД (45 мг/м² каждые 3 нед или 60 мг/м² каждые 4 нед) у гормонорефрактерных больных РПЖ позволило получить объективный ответ в 3 (20%) случаях из 15. В 1 из этих случаев был диагностирован частичный ответ, в 2 других - понижение уровня PSA более чем на 50% [106]. ЛПС чаще диагностировали при 3-недельном цикле, а стоматит - при дозе 60 мг/м².
   В другом исследовании, в котором использовали высокую дозу ПЛД (50 мг/м² каждые 4 нед) отмечена умеренная активность при неблагоприятном профиле токсичности [251]. У 3 (21%) из 14 пациентов получен ответ на терапию (снижение уровня PSA), однако у 2 больных развился ЛПС 3-й степени; 1 пациент скончался в результате развития нейтропенического сепсиса и мукозита; 8 пациентов прекратили лечение после 2 циклов терапии из-за токсичности, прогрессирования заболевания (метастазы в кости) и/или повышения уровня PSA.
   В исследовании, в протокол которого были включены 14 гормонорефрактерных больных, проводили фармакокинетическое сравнение двух режимов. Часть пациентов получали во время первого цикла ПЛД в дозе 50 мг/м², часть - традиционный доксорубицин в аналогичной дозе. В последующие циклы все больные получали только ПЛД в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед [252]. Медиана количества циклов составила 4 (1-12). У 2 (14%) пациентов уровень PSA снизился на 50% и более. Объективный ответ получен не был. В 2 случаях диагностированы мукозит и ЛПС 3-й степени и в 1 - нейтропения.
   В протокол рандомизированного исследования были включены 48 гормонорезистентных больных с прогрессирующим раком простаты, ранее получавших гормоны и антиандрогены [254]. Медиана возраста составила 68,9 года, средний уровень PSA - 660,4 нг/мл. Из них 38 пациентов жаловались на сильную боль в костях. Цель проведения данного исследования - оценка эффективности и токсичности трех режимов введения ПЛД. Пациенты группы 1 получали ПЛД в дозе 25 мг/м² каждые 2 нед; количество проведенных циклов - 12. Больные группы 2 получили 6 циклов ПЛД, который вводили в дозе 50 мг/м² каждые 4 нед. В группе 3 ПЛД назначали 50 мг/м² каждые 4 нед в течение 3 циклов с последующим снижением дозы до 40 мг/м² каждые 4 нед на протяжении еще 3 циклов. Все больные получали дексаметазон 8 мг дважды в день в 1-5-й день цикла и пиридоксин 300 мг ежедневно. В группах 1 и 3 не было зафиксировано ни одного ответа на лечение. В группе 2 объективный ответ (снижение уровня PSA более чем на 50%) был получен у 17 (68%) больных из 25. Средняя продолжительность ответа составила 6,5 мес. В группе 2 купирование костного болевого синдрома отмечено значительно чаще (53%), чем в группах 1 и 3 (29%). Однолетняя выживаемость у пациентов группы 2 составила 42%, тогда как в 1 и 3 группах 6 и 20% соответственно. У 24 (50%) пациентов во время лечения были диагностированы побочные эффекты 3-4-й степени, однако случаев развития дозолимитирующей кардиотоксичности и гематологической токсичности не отмечено. Побочные эффекты зависели от режима терапии. Так, в группе 1 у 60% больных был диагностирован ЛПС (при назначении ПЛД 1 раз в 2 нед), в то время как в группах 2 и 3 чаще всего отмечали тахикардию (20 и 80% соответственно).
   Результаты всех перечисленных исследований свидетельствуют о том, что монотерапия ПЛД обладает некоторой эффективностью при лечении больных РПЖ. При этом необходимо выбрать такую дозу препарата, при которой режим был бы эффективным и безопасным. Из-за того, что существует лишь ограниченный круг цитотоксичных препаратов, эффективных при лечении гормонорезистентных больных раком простаты, в будущем будут проводиться исследования комбинированных режимов, включающих невысокие дозы ПЛД. В частности, в схемы лечения помимо ПЛД могут быть включены преднизон или дексаметазон (в течение 5 дней каждого цикла). Вероятно, что режим введения ПЛД, при котором не развивается дозолимитирующий ЛПС, может хорошо переноситься такими пациентами в течение длительного времени. Этот режим может оказаться не менее эффективным, чем другие для лечения больных раком простаты.