СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ

Введение
   Рак яичников является ведущей причиной смерти пациенток со злокачественными онкогинекологическими заболеваниями. В 2005 г. было диагностировано 22 220 новых случаев, а 16 210 больных скончались в результате данного заболевания [1]. Большинство пациенток с распространенным эпителиальным раком яичников отвечают на терапию первой линии платиной и паклитакселом [2]. Частота общего ответа при этом превышает 70%. У больных с субоптимально удаленной опухолевой массой полная ремиссия отмечается в 30-50% случаев [3, 4]. К сожалению, продолжительность ответа остается низкой, и у большинства пациенток впоследствии развивается рецидив [3-5].
   В исследованиях был оценен ряд терапевтических стратегий, целью которых являлось увеличение продолжительности ответа и выживаемости у больных распространенным эпителиальным раком яичников. Однако в рандомизированных исследованиях не удалось выявить преимущества в выживаемости у больных, получавших пролонгированную терапию, по сравнению с пациентками, которые получили стандартное количество циклов. Продление терапии приводило к значительному увеличению токсичности [6, 7]. Несмотря на это, результаты одного рандомизированного исследования свидетельствовали о преимуществе в беспрогрессивной выживаемости у больных, получавших дополнительные циклы поддерживающей терапии паклитакселом после завершения терапии первой линии [8]. Таким образом, больные, у которых была отмечена полная ремиссия после завершения терапии первой линии, являются идеальными кандидатами на получение поддерживающей терапии, задачами которой являются увеличение продолжительности ответа и выживаемости. Оптимальный препарат для консолидирующей терапии должен быть эффективным и безопасным. Одним из вариантов поддерживающей терапии является использование препаратов первой линии. Однако применение препарата, не использовавшегося в первой линии терапии, может привести к уничтожению резидуальных опухолевых клеток, резистентных к первоначальной терапии.
   Доксорубицин является одним из таких препаратов, поскольку он эффективен при широком спектре онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря и рак щитовидной железы. Доксорубицин имеет небольшой период полураспада и большой объем распределения в сыворотке крови. Традиционный доксорубицин, помещенный в липосому, к поверхности которой присоединена молекула полиэтиленгликоля [Kaelix (Doxil)], имеет особые фармакокинетические свойства. Молекула полиэтиленгликоля защищает липосому от распознавания и уничтожения клетками ретикулоэндотелиальной системы. Это приводит к увеличению периода циркуляции препарата в сыворотке крови. Кроме того, концентрация ПЛД в опухолевой ткани значительно выше, чем в нормальных тканях, что благоприятно влияет на профиль безопасности. Так, риск развития кардиологических осложнений при назначении пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) ниже по сравнению с традиционным доксорубицином. Избирательное накопление ПЛД в опухолевой ткани определяется тем, что кровеносные капилляры, питающие опухоль, имеют дефекты, размер которых больше диаметра липосомы. Через эти дефекты липосома свободно проникает в опухолевую ткань, где и происходит ее разрушение.
   Также существуют результаты исследований, которые свидетельствуют об эффективном и безопасном применении ПЛД у больных раком яичников [9, 10]. В связи с вышесказанным было высказано предположение о том, что ПЛД может с высокой эффективностью использоваться в консолидирующей терапии, поскольку обладает активностью при лечении различных онкологических заболеваний, в том числе и рака яичников, а его липосомальная форма позволяет направлять действие препарата непосредственно на опухолевую ткань. Задачей данного исследования являлась оценка консолидирующей терапии ПЛД у пациенток с распространенным раком яичников с субоптимально удаленной опухолевой массой, у которых был получен полный ответ на терапию первой линии платиной и паклитакселом.

Методы
Включение в протокол
На проведение данного исследование было получено разрешение местного этического комитета. В протокол исследования включались пациентки с гистологически подтвержденным диагнозом "эпителиальный рак яичников" (стадия IIIC-IV по шкале FIGO) с субоптимально удаленной опухолевой массой. У всех пациенток был получен полный ответ на 6 циклов терапии первой линии платиной и паклитакселом. Полная ремиссия определялась как полное отсутствие клинических симптомов заболевания, подтвержденное компьютерной томографией. Уровень СА125<35 МЕ/мл. Соматический статус варьировал от 0 до 2. Все больные давали письменное согласие на участие в исследовании. Пациентки с тяжелой сопутствующей патологией и низким соматическим статусом, а также больные, получавшие ранее терапию по поводу злокачественных новообразований, не подлежали включению в протокол.

Схема лечения и наблюдения
Больные получали ПЛД в дозе 40 мг/м² (часовая инфузия) каждые 4 нед. Максимальное количество циклов, предусмотренное протоколом, составляло четыре. Протоколом были предусмотрены увеличение интервала между инфузиями на 1-2 нед и снижение дозы ПЛД на 25% при появлении токсических реакций. Побочные эффекты классифицировались по шкале NCI. Пациентки обследовались каждые 3 мес на протяжении первых 2 лет, затем - каждые 6 мес вплоть до выявления рецидива. Больные исключались из протокола в случае развития выраженной токсичности. Безрецидивная выживаемость исчислялась с даты завершения терапии первой линии платиной и паклитакселом до момента выявления рецидива. Для определения выживаемости использовался метод Каплана-Майера.

Результаты
Характеристики пациенток
С декабря 2000 по март 2003 г. в протокол были включены 30 пациенток. Оценке подлежали 29 больных. Одна больная была исключена из протокола из-за неправильно определенной стадии заболевания. Медиана возраста составила 57 лет (колебания 46-79 лет). На момент проведения операции у 26 пациенток была диагностирована стадия заболевания IIIC. Еще в трех случаях была выявлена IV стадия заболевания. У 18 больных был папиллярно-серозный тип заболевания, у 6 - эндометриоидный и у 5 - смешанный (табл. 1).

Токсичность
   Все 4 цикла консолидирующей терапии ПЛД получили 23 пациентки из 29 (79%). Из-за токсичности, связанной с лечением, 14 больным потребовалось 25% снижение дозы ПЛД. В 11 случаях это было связано с развитием ладонно-подошвенного синдрома (ЛПС) 2-3-й степени, в 2 - с миелосупрессией 3-й степени и еще в одном - с мукозитом 2-й степени. Увеличение интервала между инфузиями потребовалось 8 пациенткам: в 5 случаях ввиду развития ЛПС, в 2 - в связи с миелосупрессией и еще в одном - с вирусной инфекцией. Необходимо отметить, что 17 из 22 больных (77%), которым потребовалось увеличение интервала между инфузиями или снижение дозы ПЛД, получили все 4 цикла терапии. По 3 цикла терапии получили 6 пациенток. Из этих шести пациенток 5 не получили последний цикл терапии из-за развития ЛПС, еще одна больная - из-за прогрессирования заболевания.
   Всего было отмечено 54 эпизода развития побочных эффектов. У большинства пациенток (83%) они протекали в умеренной форме (табл. 2).
   Случаев развития побочных эффектов 4-й степени не отмечено. Смертельных исходов, связанных с проведением консолидирующей терапии, также не выявлено. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами были ЛПС (16 случаев), нейропатия (9 случаев), тошнота/рвота (9 случаев), стоматит/мукозит (8 случаев) и нейтропения (4 случая). Побочные эффекты 3-й степени были диагностированы только у 8 пациенток (15%) (см. табл. 2).

Эффективность и выживаемость
   На момент данного анализа у 6 из 29 пациенток сохранялась полная ремиссия, и медиана безрецидивной выживаемости в этой группе пациенток составила 35 мес (колебания - 16-42 мес). У 23 из 29 больных (80%) рецидив был диагностирован через 3-30 мес после завершения терапии первой линии. В целом по группе медиана безрецидивной выживаемости составила 15 мес (95% CI 10-20) (рис. 1).
   Медиана общей выживаемости во всей оцененной группе - 31 мес. При этом двухлетняя выживаемость составила 62%, а четырехлетняя выживаемость - 47% (рис. 2).
   В зависимости от времени возникновения рецидива (до 12 мес и более 12 мес) больные были разделены на платинорезистентных и платиночувствительных (табл. 3).
   Медиана безрецидивной выживаемости составила 9 мес у платинорезистентных больных (95% CI 7-11) и 21 мес у платиночувствительных пациенток (95% CI 17-25) (рис. 3).
   Медиана общей выживаемости у платинорезистентных пациенток составила 22 мес (95% CI 20-24), а у платиночувствительных больных не была достигнута. У 78% платиночувствительных больных показатель общей выживаемости превысил 42 мес (рис. 4).

Характеристика		n	%
Возраст, медиана (колебания)	57 (46-79)
Стадия заболевания (по FIGO)
IIIC		26	90
IV		3	10
Гистологический тип заболевания
папиллярно-серозный		18	62
эндометриоидный		6	21
смешанный		5	17

Токсичность, побочные эффекты	Всего		Степень
Токсичность, побочные эффекты	число больных (n)	%	1	2	3	4
Гематологические побочные эффекты
нейтропения	4	7,4	1	0	3	0
анемия	0	0	0	0	0	0
тромбоцитопения	0	0	0	0	0	0
лейкопения	0	0	0	0	0	0
Токсичность ЖКТ
стоматит/мукозит	8	14,8	2	6	0	0
тошнота/рвота	9	16,7	5	3	1	0
запор	6	11,1	4	2	0	0
Неврологические побочные эффекты
нейропатия	9	16,7	6	3	0	0
Кожная токсичность
ЛПС	16	29,6	4	8	4	0
зуд	2	4	1	1	0	0
Всего...	54	100	23	23	8	0

Показатель	Платинорезистентные (рецидив Ј12 мес)	Платиночувствительные (рецидив >12 мес)
Число больных	14	15
Безрецидивная выживаемость
медиана	9	21
95% CI	7-11	17-25
Общая выживаемость
медиана	22	Не достигнута*
95% CI	20-24	Не достигнута*
Примечание. *Данные по общей выживаемости у платиночувствительных пациенток не были опубликованы, так как 12 из 15 больных были живы на момент подведения итогов исследования.

Обсуждение
   Несмотря на то что частота ответа на терапию первой линии платиной и паклитакселом у больных распространенным эпителиальным раком яичников является высокой, в большинстве случаев у пациенток развивается рецидив, в результате которого они погибают. Новым терапевтическим подходам, включая консолидирующую терапию, еще предстоит подтвердить тот факт, что они увеличивают продолжительность выживаемости. Ранее в протокол исследования GOG 178 были включены больные распространенным раком яичников, у которых был получен полный ответ на стандартную терапию первой линии [8]. Пациентки были рандомизированы на две группы. Первая группа получала монотерапию паклитакселом на протяжении 3 мес, вторая группа - на протяжении 12 мес. Протокол, однако, был быстро закрыт, поскольку продолжительность безрецидивной выживаемости у больных во второй группе была на 7 мес больше, чем в первой группе. Таким образом, данное исследование свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения влияния консолидирующей терапии на безрецидивную выживаемость.
   В настоящем протоколе консолидирующая терапия ПЛД оценивалась у больных распространенным раком яичников с субоптимально удаленной опухолевой массой, у которых был получен полный ответ на терапию первой линии. Результаты протокола свидетельствовали о том, что в целом ПЛД переносился хорошо. Большинство пациенток получили все четыре цикла консолидирующей терапии. Побочных эффектов 4-й степени отмечено не было. Другие побочные эффекты купировались путем снижения дозы и/или увеличения продолжительности цикла. При этом большинство пациенток, которым потребовалось снижение дозы и/или увеличение продолжительности цикла, получили консолидирующую терапию полностью. Как и в ранее проведенных исследованиях, основным дозолимитирующим побочным эффектом был ЛПС, диагностированный у 16 пациенток (55%). Необходимо отметить, что большинство побочных эффектов устранялось путем снижения дозы ПЛД на 25%.
   Результаты исследования свидетельствуют о том, что, несмотря на благоприятный профиль токсичности, использование ПЛД в консолидирующей терапии не продемонстрировало увеличения продолжительности безрецидивной и общей выживаемости. В данном исследовании двухлетняя выживаемость составила 62%. В исследовании, проведенном Southwest Oncology Group, двухлетняя выживаемость у таких же пациенток, получавших в консолидирующей терапии пероральный альтертамин, составила 64% [11, 12]. В протокол рандомизированного исследования GOG 111, проведенном W.P.McGuire и соавт. [3], были включены больные эпителиальным раком яичников (стадия III/IV) с субоптимально удаленной опухолевой массой. Больные первой группы получали химиотерапию (цисплатин+циклофосфан), 2-й - комбинацию цисплатина и паклитаксела. Продолжительность безрецидивной выживаемости у пациенток, получавших цисплатин и паклитаксел, и у больных из настоящего протокола является приблизительно одинаковой (18 и 15 мес соответственно). Разница в показателе общей выживаемости также была незначительной (38 и 31 мес соответственно). В данном исследовании, в котором изучалась консолидирующая терапия ПЛД, четырехлетняя выживаемость составила 47%, тогда как в исследовании GOG 111 - 30%. Тем не менее сопоставление данных из разных протоколов является непростой задачей, поэтому необходимо проведение дальнейших исследований. Отдельно необходимо отметить, что медиана продолжительности общей выживаемости у платиночувствительных пациенток не была достигнута, поскольку 12 из 15 больных были живы на момент подведения итогов. Это объясняет тот факт, что у 78% платиночувствительных больных показатель выживаемости превысил 42 мес.
   Данное исследование может подвергаться критике с точки зрения того, что доза ПЛД в 40 мг/м² являлась недостаточно эффективной. Однако снижение дозы компенсируется полным отсутствием побочных эффектов 4-й степени. Более того, в ретроспективном анализе, проведенном P.G.Rose и соавт., у больных, получавших монотерапию ПЛД в дозе 40 или 50 мг/м², различий в частоте общего ответа, а также в продолжительности беспрогрессивной и общей выживаемости отмечено не было. Ввиду возникновения побочных реакций снижение дозы препарата потребовалось 25% больных, получавших ПЛД в дозе 50 мг/м². Пациенткам, получавшим ПЛД в дозе 40 мг/м², снижения дозы не требовалось [13].
   Проведение консолидирующей терапии в течение 4 циклов в настоящем протоколе было выбрано с учетом результатов исследований II фазы, оценивавших эффективность монотерапии второй линии у больных с рецидивом рака яичников, когда длительность терапии ПЛД составила 4 цикла. С учетом того, что данный протокол был открыт раньше, чем исследование GOG 178 [9], увеличение количества циклов консолидирующей терапии может привести к увеличению продолжительности жизни больных. Некоторые исследователи предлагают проводить консолидирующую терапию вплоть до начала прогрессирования заболевания. Однако при выборе такой стратегии лечения необходимо сопоставить пользу для больной и риск осложнений при длительном проведении длительной химиотерапии.
   Кроме того, в адрес данного протокола могут быть высказаны критические замечания, связанные с тем, что частота ответа на монотерапию ПЛД у больных рецидивом рака яичников варьирует от 9 до 26% [14], а число пациенток, включенных в исследование, составило 30, что является недостаточным для оценки эффекта консолидирующей терапии. С учетом того, что результаты данного протокола свидетельствуют о хорошей переносимости ПЛД, в настоящий момент планируется провести исследование, которое позволит определить максимальную продолжительность лечения при сохранении уровня качества жизни.
   Консолидирующая терапия ПЛД переносится хорошо. Это единственный опубликованный протокол, в котором оценивалась консолидирующая монотерапия ПЛД у больных эпителиальным раком яичников. Медиана выживаемости у больных в данном исследовании и у пациенток в протоколе GOG 111 была приблизительно одинаковой. Однако необходимо отметить, что четырехлетняя выживаемость составила 47% в данном протоколе и только 30% в протоколе GOG. Для определения оптимальной дозы и режима введения необходимо дальнейшее изучение ПЛД в консолидирующей терапии.

Письмо редактору
Пегилированный липосомальный доксорубицин в консолидирующей терапии
Wolfgang Hamm,
Германия
The Oncologist 2006; 11: 855–856

Мне хотелось бы поздравить Dr. Rocconi и его коллег с результатами, полученными ими при проведении исследования, в котором оценивалась консолидирующая терапия пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) больных распространенным раком яичников с субоптимально удаленной опухолевой массой, получавших в первой линии терапии платину и паклитаксел [1].
В связи с этим хотелось бы высказать свое мнение. В разделе "Обсуждение" авторы сравнивают результаты (проведение консолидирующей терапии ПЛД), с результатами исследования GOG 111, проведенного W.P.McGuire [2]. Особый акцент делается на сравнение продолжительности безрецидивной и общей выживаемости. Др. Rocconi и соавт. определяли медиану безрецидивной и общей выживаемости как время, прошедшее с момента завершения терапии первой линии платиной и паклитакселом до выявления рецидива или смерти соответственно [1]. В исследовании же GOG 111 продолжительность безрецидивной и общей выживаемости определялись как время, прошедшее с момента рандомизации до развития рецидива или смерти. Таким образом, в исследовании GOG 111 в продолжительность безрецидивной и общей выживаемости включались по крайней мере 15 нед, на протяжении которых пациентки получали терапию первой линии. И хотя это, возможно, не внесет радикальных изменений, целесообразно добавить эти 15 нед, предшествующие консолидирующей терапии ПЛД, к результатам своего исследования или же, напротив, не учитывать длительность терапии первой линии (15 нед) при сопоставлении с результатами исследования GOG 111.

/media/onkology/06_04/43.shtml :: Wednesday, 25-Apr-2007 13:28:46 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта