начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 4/2006

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Лекарственная терапия солидных опухолей с метастазами в головном мозге

---

М.М.Константинова

ГУЗ Московский областной онкологический диспансер

---

Наблюдаемый в последние годы рост частоты метастазирования солидных опухолей в головной мозг является парадоксальным результатом достижений современной терапии злокачественных опухолей и увеличения продолжительности жизни больных, прежде всего вследствие широкого использования новых лекарственных препаратов, которые, будучи высокоэффективны при метастазах другой локализации, не обладают способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер (табл. 1).
   Другим объяснением такого феномена может быть стремительное развитие и активное внедрение в широкую клиническую практику современных методов визуализации, позволяющих диагностировать метастазы в головном мозге до их клинической манифестации. Наконец, исследователи высказывают мнение, что рост частоты церебральных метастазов может быть обусловлен изменением биологических характеристик опухоли, в том числе в результате успешной терапии.
   Сегодня метастазы в головном мозге выявляют у каждого пятого больного со злокачественными опухолями (в 20% наблюдений). Но наиболее значительный рост частоты церебральных метастазов отмечают при раке легкого - до 40%, раке молочной железы - от 10-17% до 30-40% и при меланоме кожи - от 11 до 50% [1]. Реже метастазы в головном мозге регистрируют при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке почки и других типах солидных опухолей. Метастатическое поражение оболочек головного мозга наблюдается еще реже - в 5% наблюдений, но весьма характерно для пациентов с хориокарциномой и злокачественными лимфомами.   

Клиническая картина и диагностика
   Метастазы в головном мозге могут быть обнаружены в различные сроки, как одновременно с выявлением первичной опухоли, так и значительно позже. В большинстве наблюдений медиана времени до клинической манифестации церебральных метастазов составляет около 18,5±1,5 мес. Интервал от появления первых неврологических симптомов до установления диагноза метастазов в головном мозге может колебаться в пределах от 2 до 20 нед. Наиболее часто первыми симптомами метастатического поражения головного мозга являются головная боль, жалобы на которую предъявляют около 30% больных, апиприступы (20-30%), нарушение речи (15-20%), нарушение зрения (15%), гемипарез (15%) и другие симптомы. При локализации метастазов в задней черепной ямке важным симптомом может быть острый или подострый подъем внутричерепного давления вследствие блокады оттока цереброспинальной жидкости, что ведет к развитию обструктивной гидроцефалии, требующей экстренного хирургического вмешательства. Однако метастазы определенной локализации могут не сопровождаться развитием какой-либо клинической симптоматики (бессимптомное течение) и, как правило, выявляются только при визуальных методах исследования.
   Наиболее доступным и точным методом визуализации паренхиматозных церебральных метастазов является магнитно-резонансная томография (МРТ). Согласно данным МРТ в 65-80% наблюдений при солидных опухолях выявляют множественные метастазы в головной мозг. Дифференциальный диагноз предусматривает исключение глиом, поражения ЦНС при лимфомах, множественных абсцессов. Последние характерны для пациентов со сниженным иммунитетом или нарушением целостности foramen ovale. Дифференциальный диагноз предполагает также исключение другой патологии, например демиелинизирующих или воспалительных изменений головного мозга. Тем не менее при выявлении множественных очагов в ткани головного мозга в первую очередь следует предполагать наличие метастазов. Для морфологической верификации диагноза используют биопсию. Показано, что в 11% наблюдений у пациентов с одиночным метастазом в головном мозге при хирургическом вмешательстве выявляли множественные метастазы [2].   

Лабораторная диагностика
   Методы лабораторной диагностики в выявлении метастазов в головном мозге имеют ограниченное значение. Опухолевые маркеры могут использоваться в случае, если известны данные о локализации первичной опухоли, например альфа-фетопротеин или хорионический гонадотропин при герминогенных опухолях, СА-125 при опухолях яичника. Цитологическое исследование цереброспинальной жидкости (ликвора) показано для исключения или подтверждения поражения лептоменингеальных оболочек.   

Лечение
   Медиана продолжительности жизни больных, не получающих лечения, не превышает 1 мес, при использовании кортикостероидов - 2 мес, после тотального облучения головного мозга - 4-6 мес и 8-10 мес при использовании хирургического или радиохирургического лечения [3, 4]. К благоприятным прогностическим факторам относят индекс Карновского более 70%, возраст моложе 65 лет, отсутствие прогрессирования со стороны первичной опухоли и отсутствие метастазов других локализаций.
   Лечение больных солидными опухолями с метастазами в головном мозге предусматривает междисциплинарный подход с обсуждением плана лечения онкологом, нейрохирургом и радиологом. Терапия этой категории больных предполагает использование симптоматической терапии: кортикостероидов - для уменьшения перитуморального отека и антиконвульсантов - для купирования или профилактики приступов судорог. К специальным методам терапии относят хирургические методы, лучевую и лекарственную терапию, направленную на уничтожение опухолевых клеток.   

Симптоматическая терапия
   В настоящее время нет единого мнения о том, кому из пациентов с метастазами солидных опухолей в головном мозге и когда следует назначать антиконвульсанты. Однако большинство исследователей полагают, что антиконвульсанты должны использоваться у больных с церебральными метастазами только при клинических симптомах в виде судорожных приступов, предпочтительно карбамазепин в монорежиме [5]. Исключение составляют пациенты с метастазами в высокоэпилептогенные области головного мозга, больные меланомой со множественными метастазами и пациенты с сочетанным поражением головного мозга и мозговых оболочек [6]. Поскольку вероятность развития судорожных приступов в перечисленных группах пациентов весьма высока, целесообразно профилактическое назначение антиконвульсантов. В настоящее время нет однозначного ответа и на вопрос, когда следует прекращать терапию антиконвульсантами у больных с клинически документированными приступами судорог.
   Для уменьшения перитуморального отека используют кортикостероиды. Большинство врачей отдают предпочтение дексаметазону, который характеризуется высокой биодоступностью, способностью уменьшать проницаемость капилляров и по сравнению с преднизолоном обладает минимальным кортикостероидным эффектом. Клиническое улучшение, как правило, наблюдается уже на 2-е сутки после начала приема дексаметазона, хотя уменьшение зоны отека может не регистрироваться визуально вплоть до 7-го дня терапии [7].
   В первые дни лечения рекомендуемая доза дексаметазона составляет от 10 до 32 мг/сут, в дальнейшем доза может быть снижена до 16 мг (4 мг 4 раза в сутки), хотя есть сообщения, что столь же эффективной может быть и меньшая суточная доза (4-8 мг). Более рационально назначение дексаметазона 2 раза в сутки, поскольку продолжительность периода полураспада препарата составляет 24-36 ч. Если клиническая картина стабильна, можно начинать постепенное снижение дозы для определения минимально эффективной дозы дексаметазона, например 2 мг каждые 5-7 дней. У больных с патологией желудка в анамнезе необходимо профилактическое назначение Н₂-блокаторов. Иногда у больных со сниженным иммунитетом, получающих дексаметазон в дозе более 4 мг/сут, необходима профилактика кандидоза и пневмоний, вызываемых Pneumocystis carinii. При терапии дексаметазоном необходимо учитывать особенности метаболизма дексаметазона у пациентов различного фенотипа, поскольку он может существенно отличаться у разных людей, что может влиять как на время полураспада, так и на биодоступность препарата. В свою очередь дексаметазон может снижать уровень фенитоина (необходим мониторинг содержания в плазме крови).   

Специальная терапия
   Выбор оптимальной терапии и последовательности назначения того или иного метода для каждого больного определяется множеством факторов, включая локализацию, размер и число церебральных метастазов, возраст больного, общее состояние пациента, наличие метастазов другой локализации, степень распространения заболевания, эффективность предшествующей терапии и возможности лечения в будущем. Кроме того, на выбор лечения может оказать влияние предпочтения врача и практика, принятая в том или ином медицинском учреждении.
   Поскольку в задачи настоящей статьи не входит обсуждение эффективности хирургических и/или лучевых методов терапии, далее будут рассмотрены возможности системной лекарственной терапии.   

Лекарственная терапия
   Роль химиотерапии в лечении больных солидными опухолями с церебральными метастазами окончательно не установлена. Традиционно принято считать, что проникновению цитостатиков в головной мозг препятствует гематоэнцефалический барьер. Однако в настоящее время стало очевидным, что при метастазах солидных опухолей в головной мозг функция гематоэнцефалического барьера частично нарушена [8]. Это означает, что низкая эффективность большинства цитостатиков, используемых для лечения больных с метастазами солидных опухолей в головном мозге, может быть обусловлена не только наличием гематоэнцефалического барьера, но и другими факторами, например резистентностью опухоли. Отсутствие хорошо спланированных рандомизированных исследований затрудняет оценку эффективности химиотерапии у этой категории больных. Тем не менее большинство исследователей полагают, что эффективность цитостатиков при церебральных метастазах солидных опухолей соответствует эффективности лекарственных средств при метастазах другой локализации.   

Меланома
   Метастазы в головном мозге диагностируют у каждого 2-го пациента с распространенной меланомой кожи, причем в 15-20% наблюдений в качестве первой манифестации отдаленных метастазов. По данным C.Balch и соавт. (1997 г.), у больных диссеминированной меланомой кожи вероятность развития церебральных метастазов достигает 45% [9]. Следует принимать во внимание, что по данным аутопсии частота церебральных метастазов при диссеминированной меланоме значительно выше и достигает 36-54% [10]. Медиана выживаемости пациентов с метастазами меланомы в головном мозге составляет от 2 до 4 мес, а одногодичная выживаемость не превышает 10-15% [11].
   За последние десятилетия только два цитостатика для лечения больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге привлекают внимание исследователей: фотемустин - представитель производных нитрозомочевины, и темозоломид - аналог дакарбазина для приема внутрь.
   Благодаря наличию в молекуле специфических радикалов (фосфаланиновый вектор и остаток хлорэтила) фотемустин в сравнении с другими производными мочевины выгодно отличается более высокой липофильностью, что обеспечивает лучшее прохождение через клеточные мембраны и гематоэнцефалический барьер, быстрым распределением в тканях, способностью накапливаться в спинно-мозговой жидкости (до 30% от уровня в плазме крови), отсутствием дозозависимой пульмональной и почечной токсичности и меньшей печеночной токсичностью. Высокая липофильность обеспечивает эффективность фотемустина при метастазах меланомы различной локализации, в первую очередь в головном мозге [12].
   В двух крупных клинических исследованиях II фазы у больных диссеминированной меланомой кожи с метастазами в головном мозге при использовании фотемустина в монорежиме и при назначении препарата в комбинации с детисеном эффективность терапии была схожа - 25 и 26% объективных ответов соответственно. Объективный ответ достигнут как при одиночных, так и при множественных опухолевых очагах.
   Чрезвычайно важно, что при назначении фотемустина в химиотерапии первой линии эффективность существенно выше: объективные ответы зарегистрированы у каждого 2-го больного (50% наблюдений). В то же время при использовании фотемустина у пациентов, ранее получавших химиотерапию, эффективность лечения составляет 13% (табл. 2) [13, 14].
   В исследовании A.Daponte и соавт. эффективность комбинации фотемустин, дакарбазин, цисплатин и интерферон достигла 38%. И хотя медиана общей выживаемости оказалась непродолжительной, у 4 (7%) больных длительность полного регресса опухолевых очагов превысила три года. Но что особенно важно, ни у одного из 19 больных, ответивших на лечение, не зарегистрировано рецидива со стороны ЦНС [15].
   Обнадеживающие данные получены в исследовании M.Avril и соавт. (2002 г.). В этом многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы при сравнении эффективности химиотерапии первой линии мюстофораном и дакарбазином у 229 больных диссеминированной меланомой с метастазами различной локализации, в том числе с метастазами или без метастазов в головном мозге, было установлено преимущество мюстофорана. При анализе результатов исследования оказалось, что среди больных меланомой кожи, не имевших к моменту включения метастазов в головном мозге, в группе больных, получавших мюстофоран, период времени до развития метастазов в головном мозге был существенно больше - 22,7 мес, чем в аналогичной группе больных, получавших дакарбазин - 7,2 мес (p=0,059) [16].
   Отечественный опыт использования фотемустина и цисплатина в комбинации с тамоксифеном в химиотерапии первой линии у больных диссеминированной меланомой кожи, не имевших метастазов в головном мозге к моменту начала терапии, также свидетельствует об увеличении периода времени до развития метастазов в головном мозге у больных, получавших фотемустин. Из 28 больных, включенных в исследование, при продолжительности наблюдения более трех лет, в последующем только в 2 наблюдениях через 6 и 12 мес от начала терапии были выявлены метастазы в головном мозге [17].
   Таким образом, можно полагать, что проведение терапии фотемустином предупреждает метастазирование меланомы в головной мозг либо оказывает лечебное воздействие на микрометастазы, не выявляемые клинически.
   Полученные в исследованиях данные свидетельствуют о целесообразности использования фотемустина как в монорежиме, так и его включения в комбинированные режимы химиотерапии первой линии, поскольку проведение такой терапии позволяет увеличить период времени до развития метастазов в головном мозге у больных диссеминированной меланомой. Значение полученных данных не стоит недооценивать, поскольку согласно результатам клинических исследований частота развития метастазов в головном мозге у больных меланомой кожи, с эффектом получавших дакарбазин, достигает 60%. Следует отметить, что больные хорошо переносят фотемустин и лечение можно проводить амбулаторно. К побочным эффектам фотемустина относят некумулятивные и обратимые гематологические осложнения.
   G.Bernardo и соавт. в исследовании II фазы оценивали эффективность фотемустина у 28 больных меланомой кожи, с прогрессированием после химиотерапии первой линии с включением цисплатина и/или дакарбазина, причем 10 пациентам ранее также проводили адъювантную иммунотерапию интерфероном (a-IF). В исследование были включены 16 женщин и 12 мужчин в возрасте 41-68 лет (средний возраст 52 года) с метастазами различной локализации: в печени - 12, печени и легких - 8, только церебральные или в сочетании с другими - 8 наблюдений [18]. Фотемустин назначали в дозе 100 мг/м² внутривенно, еженедельно в течение 3 нед, с последующим 5-недельным отдыхом, затем каждые 3 нед до непереносимости или прогрессирования. Все больные получили индукционный курс в полной дозе, 26 - в дальнейшем поддерживающие курсы терапии (3-12) в суммарной дозе в пределах от 300 до 1200 мг/м². Наиболее частыми побочными эффектами была гематологическая токсичность. Лечение было эффективно в 32% (95% ДИ: 15-47%) наблюдений, в том числе в 6 (21%) наблюдениях достигнут частичный регресс метастазов и в 2 - полный (церебральные метастазы и метастазы в печень) длительностью 3 и 4,5 мес соответственно. У 12 больных зарегистрирована стабилизация заболевания. Лечебный эффект получен у 20 (71%) больных. Медиана времени до развития церебральных метастазов у больных, к моменту включения в исследования их не имевших, составила 21 мес, а медиана общей выживаемости - более 12 (7-24) мес.
   P.Mohr (1999 г.) в рандомизированном исследовании при сравнении эффективности фотемустина (100 мг/м² внутривенно в 1, 8, 15-й дни, с последующей поддерживающей терапией фотемустином в той же дозе каждый 21-й день) и его назначения одновременно с лучевой терапией (100 мг/м² внутривенно в 1, 8, 15-й дни; лучевая терапия с 1-го по 19-й день, в дозе 37 Gy: 2,5 Gy/cут, 5 дней в неделю) показали возможность увеличения длительности объективного ответа (медиана - 105 дней) и времени до прогрессирования с 85-го до 171-го дня при использовании комбинации у больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге [19].
   Необходимо отметить, что фотемустин - первый из цитостатиков, в клинических исследованиях продемонстрировавший возможность достижения полного и частичного регресса метастазов меланомы в головном мозге.
   В 1984 г. был синтезирован представитель второго поколения имидазотетразинов, предшественник дакарбазина, темозоломид. Препарат зарегистрирован для лечения первичных опухолей головного мозга и диссеминированной меланомы [20]. Однако в клинических исследованиях при сравнительной оценке темозоломида и дакарбазина у больных диссеминированной меланомой кожи преимуществ использования темозоломида ни по одному из показателей эффективности и переносимости терапии не установлено, за исключением незначительного увеличения медианы времени до прогрессирования заболевания, составившей 1,9 мес для темозоломида и 1,7 мес для дакарбазина [21]. Дозолимитирующее осложнение темозоломида - гематологическая токсичность, которая проявляется лейкопенией и тромбоцитопенией 3-4-й степени в 5-11% случаев. В 5-8% наблюдений необходима редукция дозы. На тошноту и рвоту жалуются 30% пациентов, но назначение антиэметиков позволяет купировать эти осложнения. Приблизительно через 10 дней приема у больных с метастазами в головном мозге отмечается ослабление неврологической симптоматики.
   M.Caraglia и соавт. (2004 г.), оценивая комбинацию темозоломида (200 мг/м², с 1-го по 5-й день) и липосомального доксорубицина (40 мг/м² в 1-й день каждые 28 дней) у больных солидными опухолями с церебральными метастазами, при метастазах меланомы эффекта не получили [22].
   Использование ингибиторов ангиогенеза открывает новые перспективы в лечении больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге. В качестве ингибитора ангиогенеза в клинических исследованиях оценивали талидомид, не влияющий на пролиферацию клеток меланомы, но способный преодолевать гематоэнцефалический барьер и демонстрирующий синергизм при использовании в комбинации с цитостатиками. Механизм действия этого препарата окончательно не установлен. Полагают, что подавление ангиогенеза осуществляется посредством ингибирования продукции фактора некроза опухоли.
   L.Vestermark и соавт. в клиническом исследовании II фазы применяли талидомид с эскалацией дозы от 100 мг до 400 мг в течение 4 нед у 37 больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге и общим статусом более 2 баллов по шкале ECOG [23]. В качестве сопутствующей терапии использовали кортикостероиды. Эффект терапии оценивали каждые 12 нед согласно критериям RECIST. Из 37 больных в среднем возрасте 48 лет, включенных в исследование, 36 подлежали оценке. Полный регресс церебральных метастазов достигнут только у 1 пациента, еще в одном наблюдении достигнут частичный регресс метастазов в головном мозге, полный регресс метастазов в легких и стабилизация метастазов другой локализации, в 4 наблюдениях зарегистрирована стабилизация. В процессе лечения регистрировали жалобы на слабость, запоры, сухость слизистых оболочек полости рта, нейромоторные и нейросенсорные нарушения, тошноту, анорексию. Лучевую терапию до назначения талидомида получали 23 пациента, в 1 наблюдении лучевую терапию провели после терапии талидомидом; 23 пациента получали кортикостероиды. Медиана времени до прогрессирования и выживаемости составила 1,8 и 3,3 мес соответственно.   

Рак легкого
   Больные мелкоклеточным раком легкого с полным регрессом опухолевых очагов после лечения имеют 60% актуриальный риск развития церебральных метастазов. Облучение головного мозга в дозе 20 Gy снижает риск метастазирования до 50%. У пациентов с мелкоклеточным раком легкого с метастазами в головном мозге частота объективных ответов при назначении химиотерапии первой линии достигает 70-80%, а медиана выживаемости - 8 мес. У больных, ранее получавших химиотерапию по поводу мелкоклеточного рака легкого с церебральными метастазами, частота объективных ответов значительно ниже - около 40%.
   Эффективность тенипозида у больных мелкоклеточным раком легкого с метастазами в головном мозге на 22% ниже, чем его комбинации с лучевой терапией 57% (p<0,001). Период времени до прогрессирования церебральных метастазов также был статистически значимо больше при химиолучевой терапии [24].
   По данным Depierre и соавт. (1997 г.) и Korfel и соавт. (2002 г.), эффективность топотекана (1,5 мг/м², внутривенно, с 1-го по 5-й день, каждые 21 день) при метастазах мелкоклеточного рака легкого составляет 56 и 33%, в том числе полный регресс метастазов в головном мозге получен в 11 и 10% наблюдений соответственно [25, 26].
   Частота метастазирования в головной мозг у больных немелкоклеточным раком легкого достигает 25-30%. Часто развитие метастазов ассоциируется с нарушением функции гематоэнцефалического барьера. Полагают, что маркерами состояния гематоэнцефалического барьера может служить уровень фактора роста эндотелия (VEGF) и протеина S-100 b в сыворотке крови. Повышение VEGF и S-100 b в сыворотке крови свидетельствует о высоком риске метастазирования в головной мозг. Имеются сообщения, что показатели общей выживаемости и прогноз при немелкоклеточном раке легкого с метастазами в головном мозге лучше у женщин, чем у мужчин.
   По данным Italian Oncology Group for Clinical Research, частота объективных ответов на химиотерапию первой линии цисплатином и вепезидом у больных немелкоклеточным раком легкого с метастазами в головном мозге составляет 30%, при медиане времени до прогрессирования 4 мес [27]. Эффективность комбинированных режимов химиотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого с метастазами в головном мозге, ранее получавшими химиотерапию, не превышает 8-10%.
   Топотекан в комбинации с лучевой терапией эффективен при немелкоклеточном раке легкого с метастазами в головном мозге [28].
   По данным американских ученых из Memorial Sloan-Kettering Center в Нью-Йорке, головной мозг является частой локализацией метастазов у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ответивших на лечение гефетинибом. Гефетиниб позволяет в короткий период времени получить выраженный эффект примерно в 10% наблюдений, однако отдаленные результаты лечения не изучены. Американские исследователи, оценивая эффективность гефетиниба у 139 больных, в 21 (15%) наблюдении зарегистрировали частичный регресс метастазов. В этой группе больных все пациенты, за исключением 4, были женского пола. Во всех наблюдениях у больных, ответивших на лечение, морфологически диагностирована аденокарцинома. Наиболее частой локализацией метастазов были легкие - 9 пациентов; церебральные метастазы диагностированы у 7 больных (в 5 наблюдениях в головном мозге и в 2 - в мягких мозговых оболочках). Метастазирование в ЦНС не зависело от состояния первичной опухоли в легких, у большинства больных оно контролировалось проводимым лечением. Частота церебральных метастазов через 5 лет наблюдения составила 60% (Cancer 2005; 103: 2344-8).

Рак молочной железы
   С 1970-х годов лекарственную терапию широко используют для лечения распространенного рака молочной железы, вследствие чего продолжительность жизни больных увеличилась с 18-20 мес в 80-е годы до 24-30 мес сегодня. Если в 80-е годы частота клинически выявляемых метастазов при распространенном раке молочной железы не превышала 10-16%, то сегодня наблюдается увеличение частоты церебральных метастазов до 30-40%. По данным аутопсии паренхиматозные метастазы выявляют в 30%, на долю лептоменингеальных приходится от 5 до 16% случаев [29-33].
   Впервые сообщения об увеличении частоты церебральных метастазов рака молочной железы появились в 80-90-х годах при использовании высоких доз антрациклинов. Значительно позже при ретроспективном анализе было показано, что эпирубицин в высоких дозах не только не повышает, но, напротив, снижает частоту метастазов в головном мозге у больных раком молочной железы и не влияет на общую выживаемость. M.Ryberg и соавт. ретроспективно проанализировали частоту развития церебральных метастазов у 116 больных метастатическим раком молочной железы, получавших антрациклины в высоких дозах в период с 1992 по 1995 г. [34]. В этом исследовании пациенты, ранее не получавшие химиотерапии, были рандомизированы на две лечебные группы: А - эпирубицин в дозе 130 мг/м² (59 больных) и В - эпирубицин 130 мг/м² с циклофосфамидом 2500 мг/м² (57 больных), каждые 3 нед, 8 циклов. Церебральные метастазы выявлены в 26 (22%) наблюдениях: в 12 (34%) - в группе A и в 6 (11%) - в группе B (p=0,0058). Медиана времени до развития метастазов составила 20 (8-87) и 7 (3-18) мес соответственно. Медиана выживаемости: A - 20 (2-92+) и B - 22 (0-110+) мес (p=0,63), а для больных с церебральными метастазами - 2 (0-33) мес.
   Задачей нескольких последующих исследований стала оценка клинико-морфологических характеристик больных с метастазами в головном мозге.
   S.Dawood и соавт. на основании ретроспективного анализа данных 117 больных раком молочной железы с церебральными метастазами, получавшими лучевую терапию в 1995-2005 гг., установили характерные особенности опухолей этих пациенток: высокую степень злокачественности, негативный эстроген- и прогестерон-рецепторный статус, гиперэкспрессию HER2/neu и преимущественное метастазирование в легкие (28%), кости (28%), печень (15%) и головной мозг (15%) [35].
   В другом исследовании при анализе данных 84 пациенток с раком молочной железы с метастазами в головном мозге (1999-2004 гг.) получены аналогичные результаты: высокая степень злокачественности первичной опухоли, позитивный HER2/neu и негативный эстроген- и прогестерон-рецепторный статус, метастазирование в легкие (24%), кости (27%), печень (20%) и головной мозг (15%) [36]. Значительное число пациентов до выявления церебральных метастазов получали таксол (37%) и трастузумаб (39%). Экспрессия с-erbB2 выявлена в 38 (49%; 95% ДИ: 37-60%) из 78 исследованных опухолей. Если сравнивать полученные в этом исследовании данные с результатами обследования всей популяции больных раком молочной железы, то видна существенная разница, поскольку среди последних только 30% опухолей ER-/PgR-негативны и 25% экспрессируют c-erbB2 (p<0,001). Исследователи полагают, что к факторам риска развития метастазов в головном мозге можно отнести молодой возраст, висцами в головном мозге (1999-2004 гг.) получены аналогичные результаты: высокая степень злокачественности первичной опухоли, позитивный HER2/neu и негативный эстроген- и прогестерон-рецепторный статус, метастазирование в легкие (24%), кости (27%), печень (20%) и головной мозг (15%) [36]. Значительное число пациентов до выявления церебральных метастазов получали таксол (37%) и трастузумаб (39%). Экспрессия с-erbB2 выявлена в 38 (49%; 95% ДИ: 37-60%) из 78 исследованных опухолей. Если сравнивать полученные в этом исследовании данные с результатами обследования всей популяции больных раком молочной железы, то видна существенная разница, поскольку среди последних только 30% опухолей ER-/PgR-негативны и 25% экспрессируют c-erbB2 (p<0,001). Исследователи полагают, что к факторам риска развития метастазов в головном мозге можно отнести молодой возраст, висцеральные метастазы, негативный эстроген-рецепторный статус, гиперэкспрессию HER2/neu [37-39].
   Следующие обсуждаемые в настоящее время вопросы касаются целесообразности проведения активного скрининга церебральных метастазов у больных раком молочной железы с высоким риском их развития, возможностей предупреждения метастазирования в головной мозг и лечебной тактики при выявлении метастазов до их клинической манифестации.
   Вопрос о целесообразности проведения скрининга у больных раком молочной железы с высоким риском развития церебральных метастазов стал предметом исследования A. Niwinska и соавт. (2006 г.). В проспективном исследовании оценивали частоту оккультных метастазов в головном мозге в группе из 60 больных с HER2-позитивным распространенным раком молочной железы, получающих химиотерапию и трастузумаб [40]. При ЯМР-исследовании церебральные метастазы выявлены в 20 (33%) наблюдениях (в 7 - солитарные и в 13 - множественные). В 18 из 20 наблюдений больные получали лечение по поводу метастазов в легких и/или печени. Медиана времени от момента выявления висцеральных или локорегионарных метастазов и до диагностирования церебральных метастазов составила 9 мес. После диагностирования метастазов больным проводили лучевую терапию (30 Gy, 10 фракций). Более года живы 10 из 20 больных, у 5 отсутствуют клинические симптомы, 5 умерли [4 - прогрессирование висцеральных метастазов и только 1 (!) - прогрессирование церебральных метастазов]. Авторы считают необходимым проведение скрининга для выявления оккультных церебральных метастазов у больных HER2+-раком молочной железы с целью проведения лучевой терапии до развития неврологической симптоматики.
   Общие принципы лекарственной терапии при церебральных метастазах рака молочной железы могут быть сформулированы следующим образом: барьер между опухолью и сосудами может быть более проницаем для цитостатиков, чем гематоэнцефалический барьер; многие лекарственные средства, обладая ограниченными возможностями для прохождения через интактный гематоэнцефалический барьер, эффективны при церебральных метастазах рака молочной железы; препараты, неэффективные при лечении рака молочной железы, не будут эффективны в отношении ее метастазов. К режимам, которые демонстрируют эффективность при лечении больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге, можно отнести: CMF, CAF, цисплатин/этопозид, цисплатин/темозоломид, капецитабин, темозоломид, тамоксифен, мегестрол ацетат, анастразол, летрозол.
   Rosner и соавт. использовали различные режимы химиотерапии первой линии для лечения 100 больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге [41]. В этом нерандомизированном исследовании частота объективных ответов составила 50% (10% полных регрессов и 40% частичных регрессов), в 9% зарегистрирована стабилизация заболевания. Медиана выживаемости достигала 7-10 мес. В другом исследовании (Italian Oncology Group for Clinical Research) 56 больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге получали химиотерапию цисплатином и этопозидом. Эффективность лечения была следующей: в 13% достигнут полный регресс метастазов, в 26% - частичный регресс и в 21% - стабилизация заболевания. Одногодичная выживаемость составила 31% [27].
   Темозоломид оказался эффективен только в 5 из 72 наблюдений. Возможно, препарат лучше использовать как радиосенсибилизатор, а не в режиме монотерапии, при которой эффективность низка [42].
   Лечение больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге топотеканом в дозе 1,5 мг/м² с 1-го по 6-й день каждые 3 нед было эффективно в 6 (38%) из 16 наблюдений [43].
   S.Loibl и соавт. в 1995-2004 гг. наблюдали 39 больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге [44]. Из них 34 женщины были включены в окончательный анализ. Впервые диагноз рака молочной железы в этой группе был выявлен в возрасте 42 лет (25-66 лет), но в 23,5% случаев в возрасте менее 35 лет; 54,5% больных были в репродуктивном периоде. Размер опухоли превышал 2 см в 67,7% случаев, метастазы в лимфатические узлы выявлены в 73,3%, у 2/3 - недифференцированные опухоли. В 34,5% наблюдений близкие родственники болели раком молочной железы. В 50% опухоли не экспрессировали гормональных рецепторов, в 41,4% был установлен позитивный HER2/neu и в 10,3% данных не было. Клинические симптомы в виде головной боли, слабости, приступов, неврологических симптомов присутствовали у 28 (84,8%) женщин. Всем больным назначали кортизон и карбамазепин. Локализация метастазов была различной: только в ткани головного мозга - 41,9%, в мозжечке - 19,4%, обе локализации - 38,7%, карциноматозный менингит - 21,2%. Все, за исключением 2 больных, получали терапию: тотальное облучение головного мозга (14 наблюдений), хирургическое лечение или гамма-нож с последующим тотальным облучением головного мозга (7 наблюдений); 4 больных получали топотекан и тотальное облучение головного мозга одновременно или последовательно; 2 больных получали только химиотерапию топотеканом и 2 больных - интралюмбально метотрексат и ТиоТэф. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 28 мес; медиана времени с момента выявления рака молочной железы до метастазов в головной мозг - 40 мес; однако медиана времени от первого рецидива до выявления метастазов в головной мозг составила всего 6,5 мес. Медиана общей выживаемости в этой группе больных была 52,5 мес, но после развития метастазов в головной мозг - всего 4,5 мес. Однако 11 больных живы более года.
   По данным ретроспективного исследования J.Souglakos, пациенты, получавшие таксаны, имеют высокий риск развития церебральных метастазов [45]. Анализируя данные о 1044 больных, исследователи установили, что метастазы в головном мозге развились в 51 наблюдении: метастазы только в головном мозге выявлены у 44, лептоменингеальные метастазы - у 5, и то и другое - у 2 женщин. У 40 больных метастазы в головном мозге были единственным проявлением болезни. В целом среди 305 больных раком молочной железы, леченных таксанами, в 39 (12,8%) наблюдениях выявлены церебральные метастазы, в то время как среди 187 больных, получавших режимы без таксанов, только в 12 (6,41%) наблюдениях (p=0,024). Стадия заболевания и HER2/neu-статус - независимые прогностические факторы.
   В настоящее время ведется активная дискуссия о том, почему больные раком молочной железы с позитивным HER2/neu-статусом имеют высокий риск развития церебральных метастазов. Этот феномен объясняют как агрессивностью опухолей этого типа, так и/или увеличением выживаемости больных вследствие лечения трастузумабом без должной "защиты" головного мозга вследствие недостаточной способности этого препарата преодолевать гематоэнцефалический барьер, а также изменением биологических характеристик первичной опухоли при ее метастазировании.
   Kallioniemi и соавт. показали, что частота метастазирования в головной мозг существенно выше у пациентов с HER2/neu-позитивным статусом [46] (табл. 3).
   Высказывали гипотезы о том, что высокая частота метастазирования в головной мозг у пациенток с HER2/neu-позитивным раком молочной железы, получающих трастузумаб, обусловлена потерей рецепторов HER2/neu в опухолевых клетках церебрального метастаза в результате терапии трастузумабом либо вследствие неэффективности этой терапии.
   S.Landt и соавт., оценивая экспрессию EGFR и HER2/neu как в первичной опухоли, так и в метастазах в головном мозге, показали, что экспрессия HER2/neu и EGFR в первичной опухоли коррелирует с экспрессией HER2/neu и EGFR в метастазах опухоли. Таким образом, неэффективность терапии трастузумабом при метастазах рака молочной железы в головном мозге не может быть объяснена утратой рецепторов HER2/neu [47].
   В исследовании, выполненном в Harvard, проведен ретроспективный анализ данных 153 пациенток, получавших трастузумаб в период с июня 1998 по декабрь 2000 г. Из анализа позже был исключен 31 случай (неадекватное прослеживание - 22 случая, в 9 наблюдениях метастазы в головном мозге были выявлены до начала терапии трастузумабом). Медиана наблюдения с момента начала терапии трастузумабом составила 14 мес. Метастазы в головном мозге диагностированы в среднем через 6 мес после начала терапии в 34% (95% ДИ: 26-44%) наблюдениях. Из них в 50% случаев к моменту выявления церебральных метастазов был достигнут частичный регресс или стабилизация метастазов других локализаций, 50% умерли вследствие метастатического поражения головного мозга.
   Ретроспективный анализ данных 100 больных раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в Christie Hospital за период с 1999 по 2002 г., показал, что в 5 наблюдениях церебральные метастазы диагностированы до начала терапии; в 2 наблюдениях нет полных данных прослеживания и в 23 (25%) из 93 наблюдений церебральные метастазы диагностированы в процессе терапии трастузумабом, причем в 14 из 23 наблюдений у больных терапия трастузумабом была эффективна. Умерли 46 больных: в 18 (39%) наблюдениях развились метастазы в головном мозге до смерти [48].
   Таким образом, лечение трастузумабом не способно предупредить развитие церебральных метастазов, однако это не может быть объяснено неэффективностью терапии, поскольку в 50% наблюдений лечение трастузумабом в отношении метастазов другой локализации было эффективно.
   Высокой частоте метастазирования в головной мозг среди женщин, получающих трастузумаб, посвящен целый ряд сообщений. Так, по данным, представленным ASCO, частота метастазирования колеблется от 29 до 43%. В чем причина очевидного увеличения частоты метастазирования в головной мозг? HER2+-позитивные опухоли чаще метастазируют в головной мозг? Трастузумаб продлевает общую выживаемость? Трастузумаб не (легко) проникает в центральную нервную систему? Пока как следствие мы видим больше церебральных метастазов в этой популяции больных.
   S.Gori и соавт. (2005 г.) полагают, что увеличение частоты церебральных метастазов является следствием естественной истории развития HER2/new-позитивного рака молочной железы у женщин, получающих трастузумаб и химиотерапию [49]. Однако естественная история может быть изменена: если одногодичная выживаемость ранее не превышала 20%, а медиана выживаемости - 13 мес, то сегодня медиана выживаемости достигает 16,5 мес [50, 51].
   Ретроспективные данные свидетельствуют, что клинически метастазы в головном мозге диагностируют у 10-16% больных с распространенным раком молочной железы и медиана выживаемости составляет 3-6 мес. Возрастание частоты метастазов в головном мозге (28-43%) у больных с HER2+-раком молочной железы, получающих трастузумаб, хорошо установлено, но нет ответа на вопрос: будет ли польза, если введение трастузумаба будет продолжено после выявления метастазов в головном мозге?
   В этом отношении интересно исследование D.Church, в котором оценивали выживаемость больных с церебральными метастазами HER2-позитивного рака молочной железы, получавших трастузумаб после диагностирования метастазов в головном мозге.
   В исследование включили 71 пациентку, которая получала лечение по поводу метастазов в головном мозге за период с мая 2002 по апрель 2005 г. Медиана выживаемости после выявления метастазов в головном мозге у больных с неустановленным или негативным HER2-статусом (n=49) составила 3 мес, одногодичная выживаемость - 8,1% (95% ДИ: 3,2-19,2%); больные с HER2-позитивным статусом, которые не получали трастузумаб, после выявления церебральных метастазов (n=8) имели такую же медиану выживаемости (3 мес) и одногодичную выживаемость 12,5%. Напротив, медиана выживаемости женщин с HER2-позитивными опухолями, получавшими трастузумаб после выявления метастазов в головном мозге (n=14), была существенно дольше - 12 мес (p=0,002), а одногодичная выживаемость достигала 57,1% (95% ДИ: 32,6-78,6%).
   Возможно, повышение выживаемости обусловлено лучшим контролем за системным заболеванием, но возможно и то, что трастузумаб может быть эффективен и в отношении церебральных метастазов. Хотя трастузумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер в физиологическом состоянии и не аккумулируется в спинно-мозговой жидкости после внутривенного введения, нарушение гематоэнцефалического барьера при метастазах в головном мозге очевидно. Поэтому даже в незначительной концентрации препарат может оказывать синергетический эффект по отношению к химиотерапии или лучевой терапии, используемых у этого контингента больных, что продемонстрировано ранее при доклиническом изучении препарата. Так или иначе, необходимо дальнейшее изучение проблемы [52].
   Miller и соавт. провели ретроспективный анализ результатов, полученных в 155 исследованиях по скринингу оккультных церебральных метастазов у 144 больных раком молочной железы, ранее получавших в среднем 3 линии химиотерапии. Оккультные метастазы в головном мозге выявлены в 23 (15%) наблюдениях. В этой популяции больных медиана выживаемости была менее 6 мес, но не больше, чем у тех больных, у которых метастазы были выявлены в связи с их клинической манифестацией [53].
   R.Duchnowska и соавт. оценивали риск метастазирования в головной мозг у 173 больных HER2-позитивным, метастатическим раком молочной железы в возрасте от 30 лет до 81 года (средний возраст 49 лет). Локализация метастазов была следующей: висцеральные метастазы - 130 (75,1%) наблюдений, мягкотканные - 21 (12,1%), кости - 19 (11,0%), неизвестны у 3 больных (1,7%). ER/PR-статус установлен в 151 (87,3%) наблюдении. В 126 (72,8%) наблюдениях вводили трастузумаб, обычно в комбинации с химиотерапией и/или гормонотерапией. Медиана наблюдения составила 3,8 года (0,5-12,3 года). У 45 (26,0%) больных в период от 0 до 65 мес (медиана 10 мес) были диагностированы церебральные метастазы, включая тех, кто не получал трастузумаб (p=0,93). Поскольку больные с HER2-позитивным раком молочной железы имеют высокий риск развития церебральных метастазов, который не снижается при лечении трастузумабом, необходим поиск более эффективных методов лечения [54].
   C.Massard на основании результатов проведенного исследования подчеркивает, что больные с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы и висцеральными метастазами, получающие трастузумаб, имеют высокий риск метастазирования в головной мозг. Определение предсказуемых факторов в отношении метастазирования в головной мозг может изменить стратегию лечения этих больных как в отношении скрининга, так и профилактики метастазирования [55].
   Хотя в клинических исследованиях оценивали целесообразность выявления оккультных церебральных метастазов у больных с HER2-позитивным раком молочной железы, но ответ на вопрос о том, целесообразно ли выполнять такой скрининг и следует ли проводить профилактическую лучевую терапию больным с высоким риском развития церебральных метастазов, остается открытым.
   В этом отношении может быть перспективно использование таксанов II поколения, не обладающих перекрестной резистентностью с таксанами I поколения, при экспрессии HER2-new и способных преодолевать гематоэнцефалический барьер. Определение предсказующих факторов в отношении метастазирования в головной мозг может изменить стратегию лечения этих больных в отношении раннего выявления и профилактики метастазирования.
   Интересны данные, представленные в исследовании, проведенном Л.И.Корытовой. Для лечения больных различными типами солидных опухолей (рак молочной железы, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого, опухоли яичка) с множественными церебральными метастазами в комбинации с лучевой терапией использован мюстофоран [56]. Медиана времени от диагностирования первичной опухоли до выявления метастазов в головной мозг в этой группе пациентов составила 18,5±1,5 мес. В большинстве случаев метастазы располагались в паренхиме больших полушарий, преимущественно в белом веществе, мозжечке, стволе головного мозга, оболочках головного мозга и даже гипофизе. К моменту начала терапии индекс Карновского составлял 50-80%. Лучевая терапия проводилась на аппарате SL-75-5 6 МэВ. При множественном характере поражения использовали тотальное облучение головного мозга с двух боковых противолежащих полей. В 2 наблюдениях у пациентов с одиночными метастазами при медленно растущих, относительно радиорезистентных опухолях прибегали к тотальному, но дифференцированному облучению до 30-40 Gy на большие полушария и 20-30 Gy дополнительно на опухоль. При выборе временного распределения исходили из гистологической структуры, темпов роста новообразования и общего состояния больного. В случае преклонного возраста пациентов (старше 65 лет), у пациентов с низким общим статусом по шкале Карновского (<70%), наличием первичной опухоли, экстракраниальных метастазов и тяжелой сопутствующей патологии использовали среднефракционный метод лечения (40-50 Gy: ежедневно 3 Gy, 5 раз в неделю).
   Мюстофоран в дозе 60 мг/м² вводили внутривенно в 1, 8, 15-й день в течение последовательных 3 нед. Поддерживающее лечение предусматривало введение мюстофорана в той же дозе однократно, с интервалом в 3 нед, всего 5-6 введений.

   Согласно результатам настоящего исследования медиана продолжительности жизни больных различными типами солидных опухолей с метастазами в головном мозге при использовании комбинированного лечения составила 12-13 мес. При этом отмечено улучшение качества жизни больных, купирование симптомов заболевания, повышение индекса Карновского (до 80-100%). По данным рентгенологических методов исследования (МРТ и КТ) зарегистрирован полный или частичный регресс метастатических очагов солидных опухолей в ткани головного мозга.   

Лептоменингеальные метастазы
   Канцероматозный менингит при солидных опухолях встречается достаточно редко - в 5% наблюдений, значительно реже, чем метастазы в головном мозге, однако по данным аутопсии частота поражения оболочек мозга достигает 10%. Развитие метастатического поражения оболочек мозга значительно сокращает продолжительность и снижает качество жизни больных. Если исключить лимфомы и лейкозы, в настоящее время частота канцероматозного менингита растет у больных раком молочной железы, раком легкого и меланомой кожи. По данным Loibl и соавт., канцероматозный лептоменингит выявляется в 21,2% наблюдений [57].
   При солидных опухолях выделяют два типа лептоменингеальных метастазов: локальную инфильтрацию мозговых оболочек и диссеминацию опухолевых клеток в цереброспинальной жидкости (неопластический менингит, канцероматозный менингит). Лептоменингеальное поражение может быть диагностировано при исследовании цереброспинальной жидкости или при МРТ.
   Критерии выбора терапии окончательно не установлены. К стандартным методам терапии, используемым для лечения этой категории больных, относят интралюмбальное введение метотрексата и/или цитозинарабинозида и тотальное облучение головного мозга^{Метотрексат 10–12 мг (максимум 15 мг), интратекально, 2 раза в неделю до исчезновения опухолевых клеток в ликворе, затем 1 раз в месяц (поддерживающая терапия) или цитарабин 30 мг интратекально. Объем раствора с цитостатиком должен превышать количество эвакуированного для анализа ликвора (например, 10,0 вместо 5,0 мл) в течение 3 ч, в 1-й и 2-й дни.}. С симптоматической целью используют дексаметазон. После интралюмбального введения метотрексата назначают фолиевую кислоту в дозе 6 мг внутрь каждые 6 ч, 8 приемов. Интралюмбальное введение цитостатиков выполняется дважды в неделю. При этом обязательно цитологическое исследование спинно-мозговой жидкости. После достижения полной регрессии проводят консолидирующую терапию: введение цитостатиков осуществляют на протяжении 4 нед еженедельно, затем на протяжении 3 мес через неделю. В случае сохранения полной регрессии интралюмбальное введение цитостатиков должно проводиться в течение года каждые 6 нед. В настоящее время оценивают эффективность пролонгированного введения цитозинарабинозида при солидных опухолях и лимфомах с лептоменингеальным поражением. К сожалению, лечение не увеличивает продолжительности жизни этой группы больных, поэтому роль интратекальной и системной химиотерапии оценивается в немногочисленных и поэтому особенно интересных клинических исследованиях.
   H.Rudnicka и соавт. (2005 г.) у больных раком молочной железы с канцероматозным менингитом, получавших стандартную терапию в виде интралюмбального введения цитостатиков и тотального облучения головного мозга, также использовали системную химиотерапию [58]. В исследование были включены 53 женщины, получавшие лечение в период с 1999 по 2005 г. Использовали три методики терапии: интралюмбальное введение цитостатиков, системную химиотерапию и лучевую терапию. Интралюмбальное введение метотрексата в дозе 10 мг осуществлено в 89% наблюдений. Из них в 30% после 1-2 курсов объективного эффекта не получено, поэтому этим пациенткам в дальнейшем было рекомендовано проведение симптоматического лечения. В остальных наблюдениях лечение было продолжено. Больные получили от 1 до 15 циклов (медиана - 6). Интралюмбальное введение метотрексата осуществляли дважды в неделю, затем, после клинического улучшения, 1 раз в неделю до нормализации цитологического состава ликвора, но не более 15 интралюмбальных введений. В 67% наблюдений одновременно с интратекальным введением цитостатиков назначали системную химиотерапию. Выбор режима определяли индивидуально, наиболее часто использовали винорельбин с фторурацилом, антрациклины, цисплатин, таксаны, трастузумаб и капецитабин. В 59% наблюдений проведено тотальное облучение головного или спинного мозга. Лечение было эффективным (объективный ответ и нормализация цитологической картины) в 67% наблюдений. Медиана выживаемости с момента диагностирования канцероматозного менингита составила 18 нед (1-80 нед).
   У больных с низким общим статусом (индекс Карновского менее 60%), не получавших специальной терапии, медиана выживаемости составила только 4 нед, у пациенток с индексом Карновского более 60% - 12 нед, а при назначении интралюмбальной терапии и/или тотального облучения головного мозга - 18 нед. При использовании системной химиотерапии выживаемость увеличилась до 20 нед. Статистический анализ позволил установить, что индекс Карновского является важным прогностическим фактором в этой группе больных (p<0,001). Авторы считают, что использование системной химиотерапии в дополнение к стандартным методам терапии позволяет существенно увеличить выживаемость больных раком молочной железы с канцероматозным менингитом.
   Второе исследование A.Niwinska и соавт. (2005 г.) также посвящено оценке эффективности системной терапии канцероматозного менингита у 37 больных раком молочной железы, получавшим терапию в 2000-2002 гг. [59]. Средний возраст больных составил 51 год (29-78 лет). У 8 (22%) женщин канцероматозный лептоменингит был единственной локализацией метастазов. Наиболее частыми клиническими симптомами были: головная боль (73%), спутанность сознания (43%), тошнота/рвота (38%), мозжечковая симптоматика (38%), боли в грудном и поясничном отделах позвоночника (32%), парез/плегия (27%). Опухолевые клетки в ликворе выявлены у всех больных. В 2 из 37 наблюдений из-за низкого общего статуса лечение не проводили. Интралюмбальное введение метотрексата в дозе 10 мг осуществляли у 35 больных. Проведено от 1 до 15 циклов, средняя суммарная доза метотрексата составила 70 мг. В 16 (43%) наблюдениях больным проведено тотальное облучение головного мозга. В 21 (57%) наблюдении дополнительно назначали системную химиотерапию. Выбор режима осуществляли индивидуально, наиболее часто использовали винорельбин и фторурацил (9 больных), антрациклины (7 больных), цисплатин (5 больных) и таксаны (4 больных). Лечение было эффективным (объективный ответ и нормализация цитологической картины) в 28 (76%) наблюдениях. Медиана выживаемости с момента диагностики канцероматозного менингита составила 16 нед (1-80 нед), 10 нед (1-25 нед) для больных, получавших стандартную терапию, и 25 нед (8-80 нед) в группе пациентов, дополнительно получавших системную химиотерапию. Важный прогностический фактор - индекс Карновского (p=0,0003). Авторы считают, что стандартную интралюмбальную терапию следует дополнять системной химиотерапией.
   Для пациентов с поражением спинного мозга целесообразно обсуждение возможности проведения лучевой терапии в дозе 20 Gy с целью предупреждения возможных осложнений и улучшения качества жизни.   

Заключение
   Таким образом, при выработке тактики лечения больных с метастазами солидных опухолей в головном мозге необходимо учитывать факторы прогноза. Условно пациенты могут быть отнесены к группам благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза. Роль хирургического лечения, лучевой и лекарственной терапии должна быть обсуждена в каждом случае. Тактика агрессивной терапии с использованием хирургического лечения с последующей химиотерапией и/или лучевой терапией оправдана для пациентов с впервые диагностированными герминогенными опухолями; хирургическое лечение с последующей лучевой терапией - у больных с метастазами злокачественной опухоли неустановленной первичной локализации, хирургическое лечение с последующей лучевой терапией и/или химиотерапией у больных с метастазами солидных опухолей. Наконец, при плохом прогнозе может быть рекомендована симптоматическая терапия.
   При бессимптомных метастазах в головном мозге локальные методы терапии можно использовать у пациентов с контролируемым опухолевым процессом, ожидаемой продолжительностью жизни более 3 мес, индексом Карновского более 60%. Показания к хирургическому лечению, лучевой и лекарственной терапии не должны определяться техническими возможностями медицинского учреждения и опытом врачей, но в первую очередь должны диктоваться рациональностью использования того или иного метода у конкретного пациента, а целью лечения должно быть улучшение качества жизни.   

/media/onkology/06_04/64.shtml :: Wednesday, 25-Apr-2007 13:28:51 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster