СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ

Введение
   У онкологических больных часто развивается анемия в результате прогрессирования заболевания или проведения миелосупрессивной терапии. Высокая частота анемии у взрослых больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получавших стандартную химиотерапию, недавно была подтверждена в обзоре опубликованных исследований химиотерапии [1]. В зависимости от типа опухоли и проводимой химиотерапии, частота слабой или умеренной анемии [гемоглобин (Hb) 8-10 г/дл] доходит до 100% в период лечения, а частота тяжелой анемии (Hb<8 г/дл) - до 80% [1].
   Анемия влияет почти на все системы организма, вызывая различные симптомы и снижая качество жизни [2]. Самым тяжелым проявлением анемии является утомляемость, кроме того, анемия вызывает одышку, головокружение, головную боль, боль в груди, депрессию [2]. Наличие анемии, по различным данным, может служить фактором прогноза в отношении результатов лечения и выживаемости онкологических больных [3-6]. При обзоре 60 исследований, в которых анализировалась зависимость выживаемости онкологических больных от уровня гемоглобина или наличия анемии [3], показано, что анемия ассоциировалась с более короткой выживаемостью и увеличением риска летального исхода больных с разными опухолями (см. таблицу). Поэтому важно эффективно распознавать и лечить анемию у таких больных.
   До недавних пор онкологи предпочитали лечить анемию с помощью гемотрансфузий. Гемотрансфузия обеспечивает лишь кратковременный эффект, а повторные переливания эритроцитной массы приводят к колебаниям уровня гемоглобина с периодами тяжелой анемии [7] и к возможной перегрузке железом.
   Гемотрансфузия неудобна для больных и сопровождается рядом потенциальных рисков, в частности возможностью инфицирования и развития иммунных реакций. После аллогенной гемотрансфузии существует теоретический риск ослабления иммунного контроля опухоли [8, 9]. Кроме того, существует постоянный дефицит препаратов крови [10].
   По этим причинам гемотрансфузии часто проводят у больных с тяжелой симптоматической анемией (Hb<8 г/дл), а это означает, что многие больные с менее тяжелой анемией не получают лечения. Внедрение рекомбинантных эритропоэтинов человека значительно улучшило терапию анемии и позволило даже больным с легкой или умеренной анемией получать лечение без рисков, связанных с гемотрансфузиями.
   Эпоэтины стабильно увеличивают уровень гемоглобина, который можно поддерживать при помощи регулярного подкожного (п/к) введения препаратов [11]. Результаты плацебо-контролируемых исследований подтвердили, что эпоэтины снижают потребность в гемотрансфузиях и улучшают качество жизни больных с солидными опухолями и гемобластозами [12,13].
   Поскольку анемия является неблагоприятным фактором прогноза у онкологических больных, большой интерес вызывает вопрос о том, может ли терапия анемии эпоэтинами улучшать выживаемость больных. Результаты 2 исследований [14,15] позволяют предположить увеличение риска прогрессирования опухоли и смертности больных, получавших эпоэтин. Однако интерпретация результатов этих исследований осложняется наличием неучитываемых факторов и исходным различием между контрольной группой и группой больных, получавших эпоэтин [16-19]. Вместе с тем результаты ряда других исследований показывают, что эпоэтины увеличивают эффективность химио- и лучевой терапии и общую выживаемость у онкологических больных, получающих такую терапию [13, 20-22]. Всесторонний обзор всех выполненных до 2002 г. рандомизированных исследований эпоэтинов для профилактики и лечения анемии у онкологических больных включил 19 исследований, в которых оценивалась выживаемость у 2865 больных [23]. Метаанализ результатов этих исследований показал общую тенденцию к увеличению выживаемости больных при терапии эпоэтинами. В настоящее время проводится ряд крупномасштабных контролируемых клинических исследований по оценке влияния терапии эпоэтинами на выживаемость у онкологических больных.
   Несмотря на установленную эффективность эпоэтинов в отношении снижения потребности в гемотрансфузиях и улучшения качества жизни онкологических больных с анемией, недавно проведенные исследования показывают, что анемия по-прежнему недостаточно диагностируется и лечится, особенно в Европе [24]. Традиционно эпоэтины применяют 3 раза в неделю, но такая схема может быть неудобна для больных и для врачей. В недавно проведенных исследованиях, где изучалась эффективность менее частого назначения препаратов, подтверждено, что введение эпоэтина бета 1 раз в неделю столь же эффективно при анемии, как и его введение 3 раза в неделю [25]. Менее частое введение препаратов повышает гибкость и удобство режима дозирования, позволяет реже посещать клинику и может улучшать приверженность больных назначенному лечению. Такие схемы по сравнению с введением эпоэтинов 3 раза в неделю также могут снижать стоимость введения препаратов и косвенные затраты на лечение (например, на посещение клиники больными и ухаживающими за ними лицами, пропуск работы и т.д.). Таким образом, применение эпоэтинов 1 раз в неделю может увеличить число онкологических больных, у которых эта терапия будет эффективна.

Режимы введения 1 раз в неделю
   Эпоэтин альфа
   Первое опубликованное исследование по изучению применения эпоэтина альфа 1 раз в неделю у онкологических больных с анемией было нерандомизированным, включало только одну группу больных с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями, получавших эпоэтин альфа (Прокрит, Ortho Biotech Products, Raritan, США) в дозе 40 000 МЕ [26]. Безопасность и эффективность этой схемы сравнивали ретроспективно с контрольной группой, получавшей эпоэтин альфа в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю. Частота ответа на терапию эпоэтином альфа в дозе 40 000 МЕ 1 раз в неделю (увеличение уровня гемоглобина на 2 г/дл по сравнению с исходным или по крайней мере до 12 г/дл) составила 49%, а в дозе 60 000 МЕ 1 раз в неделю - 68%. Эти результаты были близки к результатам в ретроспективной контрольной группе, получавшей эпоэтин альфа 3 раза в неделю в суммарной дозе 30 000 МЕ в неделю.
   Хотя в этом исследовании и было получено подтверждение эффективности эпоэтина альфа, применяемого по схеме 1 раз в неделю, оно включало только одну группу больных, было нерандомизированным с использованием для сравнения ретроспективных данных контрольной группы [27]. Более того, суммарные недельные дозы в исследуемой группе и в контроле были разными (40 000 МЕ 1 раз в неделю и 30 000 МЕ, разделенных на 3 введения в неделю соответственно), и поэтому трудно делать вывод о сходстве эффективности введения эпоэтина 1 раз в неделю и чаще.

Эпоэтин бета
   Позже было проведено рандомизированное контролируемое исследование эффективности однократного введения в неделю эпоэтина бета (Рекормон(r), Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) у 241 пациента с лимфопролиферативными заболеваниями и анемией с подтвержденным дефицитом эндогенного эритропоэтина (уровень эритропоэтина в сыворотке крови Ј100 мМЕ/мл). [25] У этих больных применение эпоэтина бета в дозе 30 000 МЕ 1 раз в неделю было столь же эффективно, как его применение 3 раза в неделю в той же недельной дозе (10 000 МЕ ґ 3 раза в неделю). Прирост уровня гемоглобина при использовании двух схем лечения был одинаковым (рис. 1). Также была одинаково высока частота ответа на терапию (определяемого как повышение уровня Hb на і2 г/дл без гемотрансфузий в предыдущие 6 нед): 75% при применении препарата 3 раза в неделю и 72% при применении 1 раз в неделю. Потребность в гемотрансфузиях в ходе исследования была низкой и сопоставимой в двух группах: трансфузии эритроцитной массы не требовались 91% больных, получавших эпоэтин бета 1 раз в неделю (рис. 2), и 86% больных, получавших эпоэтин бета 3 раза в неделю. В этом исследовании время до наступления эффекта было непродолжительным и сопоставимым при применении эпоэтина бета 1 или 3 раза в неделю: через 29 дней после начала применения препарата клинически значимый прирост уровня Hb (на і1 г/дл) достигался у 50% больных в 2 группах.
   Основываясь на результатах исследования Cazzola и соавт. [25], введение эпоэтина бета 1 раз в неделю одобрено для лечения анемии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями и относительным дефицитом эндогенного эритропоэтина, получающих химиотерапию. Рекормон выпускается в удобной лекарственной форме и дозировке в виде готового к применению шприц-тюбика, содержащего 30 000 МЕ эпоэтина бета.
   Эпоэтин альфа также одобрен для применения по схеме 1 раз в неделю у онкологических больных. Прямых сравнительных исследований эпоэтинов альфа и бета, применяемых по схеме 1 раз в неделю для терапии анемии, вызванной химиотерапией, не проводилось. Однако доза эпоэтина бета, разрешенная для применения 1 раз в неделю, составляет 30 000 МЕ, что на 25% меньше дозы эпоэтина альфа для применения 1 раз в неделю (40 000 МЕ), и это может влиять на стоимость лечения. Эпоэтин альфа выпускается во флаконах, содержащих 40 000 МЕ препарата.

Дарбепоэтин альфа
   Другой эпоэтин - дарбепоэтин альфа (Аранесп, Amgen, Thousand Oaks, США) - выпущен совсем недавно. В отличие от эпоэтинов альфа и бета дарбепоэтин химически отличается от природного эритропоэтина и содержит дополнительные гликозилированные участки. Было высказано предположение о том, что повышение содержания сиаловой кислоты в дарбепоэтине альфа может увеличивать период его полувыведения и позволяет применять его реже, чем эпоэтины альфа и бета [28]. В сравнительных исследованиях, показавших более длительный период полувыведения дарбепоэтина альфа, чем эпоэтинов, оценивалась фармакокинетика препаратов только после внутривенного введения [28]. Однако для лечения анемии у онкологических больных препараты в большинстве случаев применяют подкожно, а хорошо известно, что период полувыведения эпоэтинов альфа и бета после подкожного введения в 3 раза больше, чем после их внутривенного введения [29]. Кроме того, увеличение периода полувыведения дарбепоэтина альфа сопровождается снижением сродства к рецепторам эритропоэтина: аффинность дарбепоэтина альфа к рецепторам эритропоэтина в 4 раза меньше, чем у эпоэтинов [28].
   В сравнительных клинических исследованиях не изучался вопрос о том, насколько различие периода полувыведения дарбепоэтина альфа и эпоэтинов при одинаковых схемах подкожного применения достаточно для снижения частоты применения дарбепоэтина.
   В клиническом исследовании III фазы было проведено изучение эффективности назначения дарбепоэтина альфа 1 раз в неделю у больных раком легкого [21]. 314 больных были рандомизированы в группы, получавшие дарбепоэтин альфа (2,25 мкг/кг c повышением дозы, при необходимости, до 4,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в течение 12 нед или плацебо. Среди 156 больных, получавших дарбепоэтин, увеличение дозы до 4,5 мкг/кг из-за недостаточного повышения Hb (<1 г/дл) потребовалось у 67 пациентов (42%).
   Гематологический ответ (определяемый как повышение уровня Hbі2 г/дл по сравнению с исходным или до і12 г/дл при отсутствии гемотрансфузий в предыдущие 4 нед) наблюдался у 66% больных, получавших дарбепоэтин, и у 24% больных, получавших плацебо. Кроме того, при применении дарбепоэтина по сравнению с плацебо больные реже нуждались в гемотрансфузиях в период с 5-й недели до конца исследования (27 и 52% соответственно) [21]. Hedenus и соавт. [30] также изучили эффективность и безопасность дарбепоэтина альфа в исследовании III фазы у 344 больных с лимфопролиферативными заболеваниями. Как и в ранее описанном исследовании, больные были рандомизированы в группы, получавшие дарбепоэтин альфа (2,25 мкг/кг c увеличением дозы, при необходимости, до 4,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в течение 12 нед или плацебо. Увеличение уровня Hb (і2 г/дл по сравнению с исходным при отсутствии гемотрансфузий в предыдущие 4 нед) наблюдалось у 60% больных, получавших дарбепоэтин, и у 18% больных, получавших плацебо (рис. 3). Доля больных, нуждавшихся в гемотрансфузиях в период с 5-й по 12-ю нед, при применении дарбепоэтина и плацебо составила 31 и 48% соответственно.

Тип опухоли	Количество исследований (%)	Скорректированное отношение рискаа (95% ДИ) летального исхода больных с анемией
Легкое	15 (25)	1,19 (1,10-1,29)
Голова и шея	10 (17)	1,75 (1,37-2,23)
Предстательная железа	6 (10)	1,47 (1,21-1,78)
Лимфома	3 (5)	1,67 (1,30-2,13)
Другоеb	26 (43)	1,40-4,47c
Всего...	60 (100)	1,65 (1,54-1,77)
a Отношение риска рассчитывали из коэффициента бета при наличии анемии, а скорректированное отношение риска рассчитывали в модели пропорциональных рисков Кокса. b Включая исследования у больных миеломной болезнью (7 исследований), раком матки/шейки матки (5 исследований), лейкозом (4 исследования), раком почки, яичников, колоректальным раком (по 2 исследования), в которых приводятся данные только о нескорректированном отношении риска. с Нескорректированное отношение риска определяли путем однофакторного анализа или путем оценки выживаемости.

Рис. 5. Частота ответа и среднее изменение уровня гемоглобина при 2 схемах применения* дарбепоэтина альфа у онкологических больных с хронической анемией, не получающих химиотерапии (адаптировано из работы Smith и соавт. [39]).
*В этом исследовании также изучалось применение препарата 1 раз в 4 нед, но в пересчете доза отличалась от недельной дозы при введении дарбепоэтина альфа 1 раз в неделю и 1 раз в 3 нед, и эти данные здесь не приводятся.

   Эти исследования позволяют предположить, что, как и эпоэтин бета, дарбепоэтин альфа эффективен при применении 1 раз в неделю у онкологических больных.
   Оптимальная доза дарбепоэтина альфа при применении 1 раз в неделю пока не ясна. Было высказано предположение о возможности подбора терапевтически эквивалентных доз эпоэтина и дарбепоэтина, исходя из соотношения 200 МЕ эпоэтина = 1 мкг дарбепоэтина (основываясь на соотношении молекулярной массы веществ) [31]. Согласно этому предположению доза дарбепоэтина, использованная в клинических исследованиях III фазы (2,25-4,5 мкг/кг), соответствует суммарной недельной дозе эпоэтина 450-900 МЕ/кг, или примерно 30 000- 60 000 МЕ для больного с массой тела 67 кг. Поэтому доза дарбепоэтина, использованная в клинических исследованиях III фазы, соответствует дозе эпоэтина бета, одобренной для применения 1 раз в неделю. Было высказано сомнение в справедливости этого соотношения по крайней мере у больных с нарушением функции почек [32]. Не исключено, что соответствующие дозы эпоэтина на самом деле несколько ниже или выше, чем те, которые рассчитаны из этого соотношения, и, возможно, лучшим способом сравнения терапевтических доз будут сравнительные клинические исследования.
   Тем не менее при применении дарбепоэтина по сравнению с эпоэтином бета большей доле больных требовалось увеличение дозы из-за недостаточного раннего повышения уровня Hb <1 г/дл [33]. В одном исследовании повышение дозы дарбепоэтина альфа до 4,5 мкг/кг 1 раз в неделю требовалось более 40% больных [21]. В отличие от этого в исследовании по изучению эпоэтина бета повышение дозы до 60 000 МЕ 1 раз в неделю требовалось всего 26% больных [33]. Hedenus и соавт. [30] не привели данных о доле больных с лимфопролиферативными заболеваниями, которым требовалось повышение дозы. Однако для клинической практики эта информация важна, так как повышение дозы увеличивает стоимость лечения. Приведенные выше данные были получены в разных исследованиях, поэтому необходимы прямые сравнительные исследования для определения соотношения эффективных доз дарбепоэтина альфа и эпоэтина бета при применении препаратов 1 раз в неделю.

Сравнение применения различных препаратов 1 раз в неделю
   До настоящего времени не проведено проспективных сравнительных клинических исследований эффективности эпоэтина и дарбепоэтина альфа 1 раз в неделю в однородной популяции онкологических больных. Поэтому единственным способом сравнения эффективности препаратов является использование ретроспективного контроля. Исследования эпоэтина бета и дарбепоэтина альфа 1 раз в неделю проводились в одинаковых популяциях больных с лимфопролиферативными заболеваниями и анемией [25, 30]. В обоих исследованиях обнаружена высокая эффективность, хотя при применении дарбепоэтина альфа показатели эффективности (частота ответа, среднее изменение уровня гемоглобина) были ниже, а потребность в гемотрансфузиях выше, чем при применении эпоэтина бета (см. рис. 2, 3) [25, 30]. Это позволяет предположить, что дарбепоэтин альфа может быть менее эффективен, чем эпоэтин бета.
   Время до регистрации ответа на терапию имеет большое значение для больных, получающих химиотерапию, которым желательно как можно быстрее улучшить качество жизни. Было высказано предположение о том, что при применении эпоэтина бета 1 раз в неделю эффект наступает быстрее, чем при применении дарбепоэтина альфа [33]. Медиана времени до наступления ответа по критерию повышения уровня гемоглобина при применении эпоэтина бета составляла 8-10 нед (в зависимости от метода расчета), а при применении дарбепоэтина альфа в дозе 2,25 мкг/кг 1 раз в неделю в аналогичной популяции больных с лимфопролиферативными заболеваниями - 12 нед [35].
   Однако следует подчеркнуть, что эти данные получены в разных исследованиях с участием неоднородных групп больных. Любое различие этих исследований, особенно различие исследуемых популяций пациентов, затрудняет сравнение результатов. Кроме того, время до достижения ответа на терапию эпоэтинами зависит от многих факторов, включая начальную дозу [36], и, поскольку равноэффективные дозы эпоэтина и дарбепоэтина альфа еще не установлены, только прямые сравнительные исследования могут определить относительную эффективность дарбепоэтина альфа по сравнению с эпоэтинами альфа или бета.

Применение препаратов по схемам реже чем 1 раз в неделю
   Также изучалась возможность применения дарбепоэтина альфа реже, чем еженедельно. Glasрy и соавт. [37] провели рандомизированное исследование эффективности дарбепоэтина альфа, применяемого по схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед, у больных с солидными опухолями, получавших химиотерапию [36, 37].
   При применении препарата 1 раз в неделю зависимость эффекта от дозы наблюдалась только до дозового уровня 4,5 мкг/кг, а при более высоких дозах эффект не увеличивался. При применении препарата 1 раз в 2 нед эффект варьировал сильнее, и дозовой зависимости установить не удалось [37].
   Изучение применения дарбепоэтина альфа 1 раз в 3 нед показало снижение эффективности препарата по сравнению с применением 1 раз в неделю [38]. В исследовании по изучению дозовых режимов дарбепоэтина альфа (4,5-15 мкг/кг) зависимость эффекта от дозы при лечении анемии у больных с солидными опухолями, получавших химиотерапию, наблюдалась вплоть до дозового уровня 12 мкг/кг 1 раз в 3 нед [38]. Частота ответа при этой дозе составляла 62%, а при более высоких дозах (до 15 мкг/кг) частота ответа снижалась (рис. 4). Доза 12 мкг/кг 1 раз в 3 нед (что соответствует 4 мкг/ кг 1 раз в неделю) на 78% больше начальной дозы, рекомендованной для лечения анемии у онкологических больных при применении дарбепоэтина альфа 1 раз в неделю (2,25 мкг/ кг). Это позволяет предположить, что при увеличении междозового интервала требуются значительно большие разовые дозы препарата.
   Кроме того, это значительно увеличивает стоимость лечения по сравнению с применением 1 раз в неделю, хотя это увеличение может частично компенсироваться меньшими затратами на введение препарата и снижением косвенных затрат на терапию.
   Эффективность дарбепоэтина альфа при более редкой частоте введения препарата была также изучена у онкологических больных с хронической анемией, сопровождавшейся низким уровнем эндогенного эритропоэтина и не получавших химиотерапии [39]. В этом исследовании препарат применяли в дозе 6,75 мкг/кг 1 раз в 3 нед, и данную дозу сравнивали с режимами введения 1 раз в неделю и 1 раз в 4 нед. При применении препарата 1 раз в 3 нед среднее изменение уровня гемоглобина и частота гематологического ответа были меньше, а время до наступления ответа - больше, чем при применении в эквивалентной дозе 1 раз в неделю (рис. 5). Таким образом, это исследование подтверждает, что при удлинении междозового интервала эффективность дарбепоэтина альфа снижается, что требует увеличения дозы и затрат по сравнению с его применением 1 раз в неделю.
   До настоящего времени не проведено крупномасштабных прямых сравнительных исследований дарбепоэтина альфа и эпоэтинов альфа или бета при одинаковой частоте применения препаратов (1 раз в неделю или реже). Поэтому сравнительная эффективность этих препаратов при меньшей частоте введения неизвестна.
   Показана эффективность применения эпоэтина бета 1 раз в 2 нед у находящихся на перитонеальном диализе больных, ранее получавших препарат 1 раз в неделю [40]. Это послужило основанием для регистрации применения препарата 1 раз в 2 нед у больных с хронической почечной недостаточностью. У онкологических больных применение эпоэтина бета 1 раз в 2 нед не изучалось, и не исключено, что такая схема будет эффективна и у этой категории больных. Применение эпоэтина альфа 1 раз в 2 или 3 нед практикуется при амбулаторном лечении онкологических больных в США [41]. У определенной группы больных эпоэтин альфа в дозе 40 000 МЕ 1 раз в 2 или 3 нед поддерживает такой же уровень гемоглобина, как при еженедельном применении препарата.

Переносимость эпоэтинов при применении 1 раз в неделю
Существующие в настоящее время эпоэтины имеют сходный профиль безопасности при их применении 1 раз в неделю у онкологических больных, но местные реакции при подкожном введении разных препаратов различаются. Подкожное введение эпоэтина бета (Рекормона) значительно реже вызывает боль в месте инъекции и более приемлемо для больных, чем введение эпоэтина альфа [42]. В исследовании с участием больных с анемией, вызванной нарушением функции почек, подкожное введение дарбепоэтина альфа чаще вызывало боль в месте инъекции, чем введение эпоэтина альфа [43]. Эти результаты были подтверждены в обзоре данных по безопасности применения дарбепоэтина альфа у 1500 больных с нарушением функции почек, получавших лечение длительно (до 24 мес) [31].
Боль при инъекции усиливает тревогу больного в отношении лечения и даже может ухудшать приверженность назначенному лечению, что в конечном итоге влияет на результаты лечения. Поскольку анемия является одной из причин плохого самочувствия онкологических больных, основной целью терапии должно быть обеспечение как можно более комфортного состояния пациента. Подкожная инъекция эпоэтина бета, по-видимому, реже вызывает боль, чем инъекция эпоэтина альфа и дарбепоэтина альфа, и примечательно, что в недавно опубликованных исследованиях длительного применения эпоэтина бета при анемии, связанной с хроническими заболеваниями почек, жалоб больных на боль при подкожной инъекции не зарегистрировано [44, 45].

Заключение
Благодаря исследованиям новых режимов введения эпоэтинов Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) одобрило применение эпоэтина бета по схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед соответственно у онкологических больных и у больных, находящихся на перитонеальном диализе. Дарбепоэтин альфа также разрешен для применения 1 раз в неделю или 1 раз в 3 нед у онкологических больных, эпоэтин альфа в Европе разрешен для применения 1 раз в неделю. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что подкожная инъекция эпоэтина бета 1 раз в неделю может обеспечивать более быстрое достижение ответа на терапию по повышению уровня гемоглобина и вызывает меньший дискомфорт при введении, чем другие эпоэтины; однако для окончательного заключения необходимо провести сравнительные исследования.
Анемия неблагоприятно влияет на качество жизни и выживаемость онкологических больных. Удобство применения эпоэтинов 1 раз в неделю в сочетании с меньшими затратами на введение препаратов позволяет получить это лечение большему количеству онкологических больных.

/media/onkology/06_04/73.shtml :: Wednesday, 25-Apr-2007 13:28:51 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Применение эпоэтинов 1 раз в неделю для лечения анемии у онкологических больных: сравнительный обзор