начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Эффективность перевода пациенток в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным раком молочной железы ранних стадий, с терапии тамоксифеном на анастрозол (метаанализ)

---

W.Jonat, M.Gnant, F.Boccardo, M.Kaufmann, A.Rubagotti, I.Zuna, M.Greenwood, R.Jakesz

Источник: Lancet Oncol 2006; 7: 991-96.

---

Введение
   Каждый год более 1 млн. женщин во всем мире заболевают раком молочной железы (РМЖ), который составляет почти четверть всех злокачественных опухолей у женщин. Самая высокая заболеваемость РМЖ отмечается в развитых странах и оценивается как более 360 тыс. новых случаев в год в Европе и более 200 тыс. новых случаев в год в США [1]. В целом, несмотря на постоянное повышение уровня заболеваемости в мире, которое, возможно, связано с внедрением улучшенных программ скрининга пациенток, смертность от РМЖ начинает снижаться, что явилось следствием ранней диагностики и определенных достижений в лечении заболевания. В настоящее время 5-летняя общая выживаемость женщин с РМЖ составляет приблизительно 75% [1].
   У женщин с ранними стадиями РМЖ лечение обычно начинается с хирургии: как правило, выполняются органосохраняющие операции лампэктомии (удаления опухоли), или мастэктомии, в сочетании с радиотерапией или химиотерапией или без них. У пациенток с гормоночувствительными опухолями вмешательства, направленные на удаление опухолевой ткани, часто сопровождаются курсом гормональной терапии. Более 20 лет тамоксифен являлся основным препаратом для адъювантной эндокринной терапии пациенток с гормоночувствительным ранним РМЖ. В рандомизированных контролируемых исследованиях у пациенток, получавших тамоксифен в течение 5 лет, отмечаются лучшие результаты, чем у получавших тамоксифен в течение 2 лет [2, 3]. Тем не менее у многих из этих пациенток все же наблюдается прогрессирование заболевания и смерть от метастазирования в течение 5 лет после установления диагноза. Вопрос о продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном остается спорным. Несмотря на преимущества препарата, его применение связано с различными побочными эффектами, среди которых повышенный риск развития рака эндометрия и тромбоэмболические осложнения [4-6]. Кроме того, у некоторых пациенток через 12-18 мес применения развивается резистентность к данному препарату [7].
   Результаты исследования, целью которого являлось изучение эффективности Аримидекса, Тамоксифена или их комбинации (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination - ATAC) [8], свидетельствуют о том, что ингибитор ароматазы 3-го поколения анастрозол в качестве препарата для начальной адъювантной терапии пациенток с РМЖ ранней стадии в постменопаузе оказался более эффективным и безопасным, чем тамоксифен. Кроме того, в ряде исследований [9-11] показаны преимущества перехода на анастрозол по сравнению с продолжением применения тамоксифена в течение 5 лет. Результаты объединенного анализа [11] исследования Аримидекс-Нолвадекс (Arimidex-Nolvadex - ARNO 95) и исследования Австрийской группы по изучению рака молочной железы и колоректального рака (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group - ABCSG 8) показали, что перевод пациенток с гормоночувствительным РМЖ ранних стадий на анастрозол после 2-летней терапии тамоксифеном приводит к существенному повышению выживаемости без событий по сравнению с теми, кто продолжал принимать тамоксифен. Результаты оригинального итальянского исследования тамоксифен-Аримидекс (Italian Tamoxifen Arimidex - ITA) и его обновленных анализов также показали существенные клинические преимущества перевода на анастрозол после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном.
   В настоящее время стало очевидным, что ингибиторы ароматазы третьего поколения играют ключевую роль в терапии женщин в постменопаузе, страдающих РМЖ ранних стадий. Согласно технологической оценке Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology - ASCO) от 2004 г., применение тамоксифена для лечения гормоночувствительного РМЖ на ранних стадиях в течение 5 лет больше не считается наилучшим вариантом адъювантной терапии. Для снижения риска рецидива опухоли терапия должна включать ингибитор ароматазы [12]. Согласно заключению ASCO, рекомендуется применение того ингибитора ароматазы, который был лучше всего изучен в условиях, наиболее соответствующих клиническому состоянию конкретного пациента.
   Для увеличения результативности и точности исследования, а также предотвращения систематических и случайных ошибок, нами проведен метаанализ, целью которого являлась оценка результатов перевода пациенток в постменопаузе с гормоночувствительным РМЖ ранних стадий на анастрозол после 2-3 лет терапии тамоксифеном и их сравнение с данными, полученными у пациенток продолжавшими получать тамоксифен в течение 5 лет.   

Методы
   Стратегия поиска и критерии отбора
   Поиск исследований проводился с использованием баз данных PubMed и Clinical Trials.gov на основе ключевых слов "ингибитор ароматазы", "анастрозол", "летрозол" и "экземестан" с 1 января 2004 по 31 марта 2005 г. В анализ включались исследования III фазы, в которых участвовали пациентки в постменопаузе с гистологически подтвержденным гормоночувствительным РМЖ ранних стадий, получавшие тамоксифен в качестве адъювантной терапии на протяжении 2-3 лет и рандомизированные в группы терапии ингибитором ароматазы 3-го поколения или продолжающегося лечения тамоксифеном [9-11].   

Переменные интереса
   Переменными интереса являлись выживаемость без признаков заболевания (определенное как время до развития рецидива опухоли любой локализации, развития рака контралатеральной молочной железы или смерти от любой причины), выживаемость без событий (определенное как время до развития рецидива опухоли любой локализации или развития рака контралатеральной молочной железы), выживаемость без отдаленного рецидива (определенное как время до выявления отдаленного рецидива) и общая выживаемость (включающая смерть пациенток с развитием рецидива или без него).   

Статистический анализ
   Данные пациенток были проанализированы с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, в которой каждое исследование служило стратой, с ковариантами возраста, размера опухоли, степени поражения лимфатических узлов, стадии заболевания, предшествующего хирургического лечения и химиотерапии.
   Данные были проанализированы независимо исследователями IZ и MG, никаких несоответствий выявлено не было. Анализ проводился с использованием программного обеспечения "Statistical Analysis System" (SAS; версии 8.01). Отношение рисков (т.е. риска развития рецидива или смерти) рассчитывалось для значений каждой коварианты (например, отсутствие или наличие поражения лимфатических узлов). Поскольку каждое из трех исследований являлось стратой, такой анализ проводился для каждого из них. Стратификация по исследованиям обеспечивала сравнение данных пациентов в рамках одного и того же исследования, а затем проводилось итоговое сравнение объединенных данных пациентов всех трех исследований между группами анастрозола и тамоксифена.
   Таким образом, отношения рисков были вычислены для выживаемости без признаков заболевания, выживаемости без событий, выживаемости без отдаленного рецидива и общей выживаемости. Для каждой переменной интереса были построены кривые Каплана-Майера. При проведении базового теста на гетерогенность с использованием итоговых статистик каждого исследования гетерогенности выявлено не было (p>0,1). Учитывая этот результат и ограниченное количество исследований, дальнейшие тесты на гетерогенность не проводились.
   Поскольку цель метаанализа заключалась в том, чтобы суммировать результаты всех исследований, в которых оценивался один вид лечения в сравнении с другим, при помощи единичного сравнения, поправки на множественные сравнения не являлись необходимыми. Исследования зарегистрированы в базе данных Clinical Trials.gov: ABCSG 8, NCT00291759; АРНО 95, NCT00287534; и ITA, NCT00286117.   

Роль финансирующего источника
   Анализ всех данных проводился статистиками, являющимися сотрудниками компании "AstraZeneca" и Института статистики SKM. Компания "AstraZeneca" оказывала финансовую поддержку авторам в подготовке литературы, рисунков, таблиц, техническом редактировании, верстке. Авторы имели полный доступ ко всем данным исследования.

Результаты
   Были выявлены пять исследований, в которых пациентки получали тамоксифен или ингибитор ароматазы после начальной терапии тамоксифеном. Одно исследование было исключено из анализа, поскольку в нем изучался стероидный ингибитор ароматазы. В другом исследовании ингибитор ароматазы (летрозол) сравнивался с плацебо, а не тамоксифеном. Его результаты также не учитывались. В данный метаанализ были включены три исследования - ABCSG 8, АРНО 95 и ITA. Рандомизация в исследованиях ARNO 95 и ITA проводилась после того, как пациентки закончили начальный период лечения тамоксифеном. Больные в исследовании ABCSG 8 были рандомизированы после установления диагноза, до начала терапии тамоксифеном, однако, в анализ включались данные, полученные только от пациенток, рандомизированных после смены терапии, т.е. после окончания начального периода терапии тамоксифеном. По состоянию на 31 марта 2005 г. во всех исследованиях, которые соответствовали этим критериям, изучался ингибитор ароматазы анастрозол.
   В метаанализ были включены 4006 пациенток, удовлетворяющих указным критериям: 2579 - из исследования ABCSG 8; 979 - из исследования ARNO 95 и 448 - из исследования ITA (рис. 1). Группы пациенток всех трех исследований на момент оценки исходного уровня были сходными по демографическим данным и характеристикам РМЖ (табл. 1). Основные различия между популяциями пациенток приведены в табл. 2.
   Пациентки, которые закончили двух-трехлетний курс терапии тамоксифеном без развития рецидива заболевания, были рандомизированы в группы продолжения лечения тамоксифеном в дозе 20 или 30 мг/сут или анастрозолом в дозе 1 мг/сут до момента окончания терапии (в целом 5 лет от начала лечения).
   В исследованиях ABCSG 8 и ITA в течение первого года после смены терапии пациентки проходили клиническое обследование каждые 3 мес. В исследовании ITA последующие обследования проводились каждые 6 мес; в исследовании ABCSG 8 на протяжении 2-го и 3-го года обследования проводились с интервалом 6 мес и далее 1 раз в год. В исследовании ARNO 95 оценка состояния пациенток проводилась каждые 6 мес. Во всех трех исследованиях отслеживались локальные и отдаленные рецидивы, развитие рака контралатеральной молочной железы и все смертельные случаи (как с рецидивом, так и без него). Средний период последующего наблюдения составил в исследовании ABCSG 8 - 24,4 мес (диапазон 0,0-84,4), ARNO - 95-32,7 мес (0,0-89,5), ITA - 50,4 мес (0,0-79,8). Средний период последующего наблюдения для метаанализа в целом составил 30 мес (0-89,5) с общей продолжительностью 5389 человеколет для группы анастрозола и 5339 человеколет для группы тамоксифена.
   У переведенных на терапию анастрозолом пациенток отмечалось меньшее число рецидивов (92 [5%] по сравнению со 159 [8%]) и смертельных случаев (66 [3%] по сравнению с 90 [5%]), чем в группе терапии тамоксифеном (табл. 3). Перевод на терапию анастрозолом привел к существенному повышению выживаемости без признаков заболевания, при этом отношение рисков развития рецидива или смерти составило 0,59 (95% ДИ 0,48-0,74; p<0,0001; рис. 2). Преимущества анастрозола по сравнению с тамоксифеном выявлялись вне независимости от степени поражения лимфатических узлов, рецепторного статуса, предшествующей химиотерапии или размера опухоли (рис. 3). У пациенток, которые были переведены на терапию анастрозолом, также выявлялось значимое повышение выживаемости без событий (0,55 [0,42-0,71]; p<0,0001), выживаемости без отдаленных рецидивов (0,61 [0,45-0,83]; p=0,0015) и общей выживаемости (0,71 [0,52-0,98]; p=0,0377) по сравнению с продолжающими принимать тамоксифен (рис. 4).   

Обсуждение
   Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что у пациенток, которые были переведены на анастрозол после 2-3 лет терапии тамоксифеном, отмечается значительно меньшая частота рецидивов заболевания, чем у продолжавших получать тамоксифен. Выживаемость без признаков заболевания и выживаемость без событий, включая развитие рака контралатеральной молочной железы и отдаленных метастазов, были значимо выше у тех, кто начал получать анастрозол. Кроме того, смена терапии привела к значимому повышению общей выживаемости по сравнению с продолжением терапии тамоксифеном.
   Популяция пациенток исследования ITA по ряду признаков отличалась от пациенток, принимавших участие в исследованиях ABCSG 8 и ARNO 95. У большей части пациенток в исследовании ITA имелось поражение лимфатических узлов в отличие от большинства пациенток в исследованиях ABCSG 8 и ARNO 95, у которых лимфатические узлы были интактными. Кроме того, в исследовании ITA подверглись мастэктомии и получили химиотерапию больше пациенток, чем в исследованиях ABCSG 8 и ARNO 95. Однако эти различия не влияют на результат метаанализа, поскольку в нем использовались индивидуальные данные пациенток, что увеличивает репрезентативность каждого конкретного исследования и усиливает биометрическую значимость всего набора данных. Преимущества применения анастрозола перед тамоксифеном были очевидны независимо от степени поражения лимфатических узлов, размера опухоли или предшествующей химиотерапии. Хотя во всех 3 исследованиях было показано преимущество анастрозола, из-за иного прогноза пациенток в исследоваании ABSCG 8 в нем чаще наблюдались смертельные случаи у женщин без рецидивов, вследствие чего отношение рисков оказалось близким к 1,00. Важно отметить, что в группе анастрозола пациенток, умерших как от РМЖ, так и от других причин, оказалось меньше, чем в группе тамоксифена.
   Были опубликованы результаты еще одного рандомизированного контролируемого исследования (Межгрупповое исследование экземестана - Intergroup Exemestane Study, IES) [13, 14], в котором изучались преимущества перехода с адъювантной терапии тамоксифеном, проводимой в течение 2-3 лет, на ингибитор ароматазы у пациенток в постменопаузе с гормоночувствительным РМЖ. Это исследование не было включено в данный метаанализ, поскольку в нем использовался стероидный ингибитор ароматазы, что являлось критерием исключения. Мы не использовали в анализе данные исследований с применением стероидных ингибиторов ароматазы, так как различия в фармакологических и фармакокинетических профилях между двумя типами этих препаратов могли привести к клиническим различиям [15-18]. Однако, полученные в данном исследовании результаты в основном согласовывались с итогами метаанализа. На протяжении периода последующего наблюдения (в среднем 58 мес) выживаемость без признаков заболевания, время до развития рака контралатеральной молочной железы и время до развития отдаленного рецидива было значимо выше у женщин, которые начали получать экземестан, по сравнению с теми, кто продолжал терапию тамоксифеном, хотя отношение рисков для общей выживаемости в популяции всех включенных пациенток составляло 0,85 (95% ДИ 0,71-1,02; p=0,08) [14]. После исключения из анализа данных 122 пациенток с отсутствием рецепторов к эстрогену, отношение рисков для общей выживаемости пациенток с наличием рецепторов к эстрогену или неуточненным рецепторным статусом составило 0,83 (0,69-1,00; p=0,05) [14].

Рис. 3. Форест-график по оценке выживаемости без признаков заболевания отдельно по подгруппам в группах терапии
анастрозолом и тамоксифеном.

Рис. 4. Оценка общей выживаемости по группам терапии
анастрозолом и тамоксифеном с помощью кривой
Каплана-Майера (а) и форест-графика отношения рисков (б).

   Остается нерешенным вопрос о целесообразности применения ингибиторов ароматазы в качестве начальной адъювантной терапии или после двух или более лет применения тамоксифена. По данным моделирующего исследования [19] Punglia и соавт., стратегия смены терапии является наилучшей. Однако, поскольку данная модель не учитывала различные переменные интереса, использовавшиеся в конкретных исследованиях, преимущества стратегии перевода могут оказаться преувеличенными. Так, использование показателя выживаемости без признаков заболевания в качестве переменной интереса может сделать результаты менее значимыми. В отличие от этого, в другом моделирующем исследовании [20], проведенном Cuzick и соавт., использовалась более чувствительная переменная интереса - развитие рецидивов; при этом также учитывалось время развития событий. По его результатам, использование ингибитора ароматазы в качестве начальной адъювантной терапии является более благоприятным подходом, чем перевод пациенток на ингибитор ароматазы после двух или более лет терапии тамоксифеном.
   Очевидно, что для определения стратегии терапии необходимы данные хорошо спланированных клинических исследований. Результаты исследований, включенных в этот метаанализ, относятся только к текущему этапу терапии со сменой препаратов и поэтому не в полной мере соответствуют проспективной стратегии терапии, которая предполагает начало с применения тамоксифена с намерением через два или более года перейти на ингибитор ароматазы. В то же время, более высокие показатели выживаемости, которые были получены в данном метаанализе и до настоящего времени не были продемонстрированы в исследованиях, посвященных использованию ингибиторов ароматазы в качестве начальной адъювантной терапии, позволяют высказать предположение о том, что терапия с периодом индукции тамоксифеном может оказаться более благоприятной, несмотря на возможную наиболее высокую частоту рецидивов в первые два года. Эта проблема может быть решена лишь при проспективной оценке стратегий терапии, аналогично исследованию, которое проводится Международной группой по изучению РМЖ (Breast International Group - BIG) с целью изучения ингибитора ароматазы летрозола.
   Показанная в исследованиях эффективность ингибиторов ароматазы, как правило, определяется в показателях выживаемости без признаков заболевания, в то время как значимых преимуществ в плане увеличения общей выживаемости в исследованиях, посвященных ингибиторам ароматазы в качестве адъювантной терапии РМЖ ранних стадий, выявлено не было. Единственным исключением являются данные субпопуляции пациенток с поражением лимфатических узлов, полученные в исследовании MA 17 [21], которое проводилось Национальным институтом по изучению рака (Канада). В нем летрозол сравнивался не с тамоксифеном, а с плацебо. Хотя в исследованиях по изучению химиотерапевтических препаратов показатель выживаемости без признаков заболевания был принят в качестве адекватной замены параметру общей выживаемости, в исследованиях, посвященным ингибиторам ароматазы, такое допущение может привести к недостаточной точности результатов, что главным образом связано с большим количеством смертельных случаев не от РМЖ. Стабильная низкая частота выживаемости без признаков заболевания в исследуемых популяциях, наряду с относительно небольшими (в абсолютных числах) различиями по сравнению с группой тамоксифена и относительно благоприятным прогнозом для пациенток, может в конечном счете ограничить возможность выявления преимуществ изучаемой терапии в плане общей выживаемости, даже если предположить, что ингибиторы ароматазы более эффективны, чем тамоксифен. В исследовании, сравнивающем тамоксифен с плацебо у пациенток с РМЖ ранних стадий без поражения лимфатических узлов, преимущество тамоксифена по общей выживаемости не отмечалось по крайней мере в течение 7 лет, а значимые различия по общей выживаемости не выявлялись в течение 10 лет [22, 23]. Таким образом, метаанализ может оказаться единственным способом обнаружить преимущества по общей выживаемости в исследованиях по изучению ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии с использованием активного контроля.
   Безопасность и переносимость - ключевые характеристики любого препарата адъювантной терапии, предназначенного для долгосрочного лечения. В предыдущем исследовании [8] начальной адъювантной терапии у пациентов, получавших анастрозол в течение полного 5-летнего периода терапии, отмечалось значимо меньшее число тромбоэмболических и цереброваскулярных осложнений, а также случаев рака матки, чем в группе тамоксифена, хотя у них была выявлена значимо большая частота переломов и суставных симптомов. В целом в группе анастрозола было выявлено меньше серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата, и случаев выхода из исследования в связи с нежелательными явлениями, чем в группе тамоксифена. Хотя детальный анализ профилей безопасности анастрозола и тамоксифена не входил в задачи данного метаанализа, во включенных в него исследованиях, последние были сопоставимы с сообщенными ранее сведениями о женщинах с гормоночувствительным РМЖ ранних стадий [9-11]. Новых данных по безопасности препаратов при замене терапии после 2-3 лет лечения тамоксифеном получено не было [24].
   В последние десятилетия адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет после первичного лечения считалась "золотым стандартом" ведения пациенток в постменопаузе с гормоночувствительным РМЖ ранних стадий заболевания. Однако, в настоящее время в рекомендациях, подобных опубликованным ASCO [12], указывается, что адъювантная гормональная терапия у таких пациенток должна включать ингибитор ароматазы в качестве начальной терапии или после лечения тамоксифеном. Согласно рекомендацим Национальной сети по изучению рака (National Comprehensive Cancer Network - NCCN) [25], переход пациенток в постменопаузе на анастрозол следует осуществлять после терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет (в целом длительность курса гормональной терапии должна составлять 5 лет). Консенсус экспертов (Сан-Галлен, 2005) [26] также поддерживает необходимость адъювантной терапии ингибиторами ароматазы. Полученные нами данные требуют дальнейшего пересмотра сложившегося стандартного клинического подхода к адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет.   

/media/onkology/07_01/13.shtml :: Saturday, 14-Jul-2007 13:05:18 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster