начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

---

Фулвестрант (Фазлодекс): настоящее и будущее в терапии рака молочной железы

---

A. Howell

Источник: Critical Reviews in Oncology/Hematology 2006; 57: 265–273.

---

1. Введение
   Приблизительно у 75% женщин, страдающих раком молочной железы (РМЖ) в постменопаузальном периоде, выявляется экспрессия эстрогеновых (ЭР) и/или прогестероновых рецепторов (ПР) [1]. Пролиферация опухоли при этом стимулируется эстрогеном. Стандартным подходом к лечению гормоночувствительного распространенного РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде является эндокринная терапия, которая переносится лучше, чем цитотоксическая химиотерапия [2]. Тем не менее, у большинства пациенток в конечном итоге развивается резистентность к эндокринным препаратам и для попытки контроля заболевания, как правило, назначается химиотерапия. Лечение гормоночувствительного распространенного РМЖ обычно включает последовательное назначение различных эндокринных препаратов с отсутствием перекрестной резистентности. Следовательно, для того, чтобы удлинить период применения эндокринной терапии и отсрочить момент начала химиотерапии, необходим поиск новых эффективных эндокринных препаратов, не имеющих перекрестной резистентности с существующими терапевтическими агентами. В настоящее время в арсенале эндокринной терапии имеется ряд препаратов: селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (selective estrogen receptor modulators – SERM, – например, тамоксифен), которые блокируют действие эстрогена, и ингибиторы ароматазы (aromatase inhibitors – AI, – например, анастрозол, летрозол и экземестан), которые предотвращают превращение андрогенов в эстроген у женщин в постменопаузальном периоде. Фулвестрант (Фазлодекс) относится к новому виду эндокринных препаратов. Он представляет собой антагонист ЭР без собственной эстрогеноподобной активности. В данной статье представлен обзор данных, демонстрирующих уникальные свойства фулвестранта, а также определение его роли и места в лечении РМЖ в настоящем и будущем.   

эстрогеновых рецепторов
   Фулвестрант представляет собой стероидный 7a-алкилсульфиниловый аналог эстрадиола. Структурно он отличается от нестероидного антиэстрогенного препарата тамоксифена (рис. 1) и других селективных модуляторов ЭР. Таким образом, фулвестрант имеет значительно более высокую аффинность к ЭР по сравнению с тамоксифеном (89% по сравнению с 2,5% связывающей активностью эстрадиола соответственно) [3]. Препарат оказывает различные эффекты на ЭР, ведущие к более полной их блокаде.
   При отсутствии эстрадиола некоторые ЭР находятся в ядре клетки в виде димеров, слабо связанных с определенными последовательностями ДНК, которые называются элементами ответа на эстроген (estrogen-response elements – ERE) и регулируют транскрипцию чувствительных к эстрогену генов. При связывании эстрадиола с ЭР отмечается усиление ядерной транслокации и связывание комплекса эстрадиол – ЭР с ERE [4]. Контроль транскрипции осуществляется при помощи двух участков ЭР – функциональных доменов активации транскрипции (activating functions – AF) AF1 и AF2, которые связывают белки коактиватор и корепрессор с транскрипционным комплексом. Это приводит к экспрессии генов-мишеней. Связывание комплекса тамоксифен – ЭР с ERE не влияет на димеризацию и транслокацию, однако ЭР-опосредованная транскрипция оказывается частично блокированной за счет инактивации AF2; при этом AF1 остается интактным. Связывание комплекса фулвестрант – ЭР нарушает димеризацию ЭР [5, 6] и ядерную локализацию комплекса лиганд – ЭР [7]. Кроме того, связанный ЭР быстро разрушается, что приводит к снижению уровня ЭР в клетке [8]. Поскольку фулвестрант блокирует и AF1 и AF2, это приводит к полному прекращению ЭР-опосредованной эстрогенной сигнализации.   

2.2. Отсутствие собственной эстрогеноподобной активности
   Из-за неспособности инактивировать AF1, тамоксифен обладает свойствами частичного агониста ЭР, что обусловливает повышенный риск развития рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений и преходящего феномена, известного как “опухолевая вспышка”(tumor flare), который возникает в начале антиэстрогенной терапии и характеризуется гиперкальциемией, болью в костях и увеличением размера опухоли [9–12]. Благодаря блокированию и AF1-, и AF2-домена, фулвестрант, в отличие от тамоксифена, не обладает эстрогеноподобной активностью. В доклинических исследованиях фулвестрант дозозависимо блокировал утеротрофическую активность эстрадиола и тамоксифена у грызунов, не достигших половой зрелости или с удаленными яичниками на эндометрий матки [3], а также предотвращал пролиферацию эндометрия матки у обезьян с удаленными яичниками, получающих эстроген [13]. Отсутствие эстрогеноподобной активности фулвестранта было показано в I фазе клинических исследований с участием 30 добровольцев – женщин в постменопаузальном периоде, которые получали фулвестрант в дозе 125 или 250 мг или плацебо в виде однократной внутримышечной инъекции. Через 2 нед все участницы исследования получали этинилэстрадиол. В группе, получавшей фулвестрант в дозе 250 мг и этинилэстрадиол, степень утолщения эндометрия была значительно ниже, чем у пациенток, получавших только этинилэстрадиол (p=0,0001) [14]. Более того, до назначения этинилэстрадиола клинически значимых различий в толщине эндометрия между всеми тремя группами выявлено не было [14].   

2.3. Снижение уровней клеточных эстрогеновых и прогестероновых рецепторов
   В эксперименте in vitro на линии клеток рака молочной железы MCF-7 применение фулвестранта привело к значительному уменьшению уровня белка ЭР и блокированию экспрессии ПР [15], в то время как тамоксифен не оказал значимого влияния на уровень белка ЭР и привел к повышению уровня белка ПР [11, 16, 17]. Увеличение уровней белка ПР, наблюдаемое при использовании тамоксифена, может быть связано со свойственной ему частичной эстрогеноподобной активностью.
   Аналогичные данные были получены и в клиническом исследовании, включавшем 201 больную с РМЖ в стадии T1–3 в постменопаузе, где изучалось влияние фулвестранта и тамоксифена на уровень клеточных ЭР и ПР [18]. Пациентки получали однократную внутримышечную инъекцию фулвестранта в дозе 50, 125 или 250 мг или тамоксифен или плацебо ежедневно в течение 14–21 дней до хирургического лечения. Фулвестрант вызвал значимое дозозависимое снижение уровня экспрессии ЭР и ПР по сравнению с плацебо, а в наивысшей дозе приводил к значимому снижению экспрессии ЭР по сравнению с тамоксифеном (рис. 2). Напротив, применение тамоксифена приводило к значимому повышению уровня ПР по сравнению с плацебо.
   Недавно были опубликованы результаты исследования, оценивающего продолжительное изменение уровня ЭР у 30 пациентов, получавших фулвестрант в дозе 250 мг/мес в качестве терапии первой линии для лечения локально распространенного или метастатического РМЖ [19]. В целом по сравнению с данными биопсии, сделанной перед началом лечения, отмечалось значимое уменьшение уровня ЭР через 4–6 нед (p=0,016) и 6 мес (p=0,011) терапии. Кроме того, была выявлена тенденция к продолжающемуся снижению уровня рецепторов от момента оценки через 4–6 нед до 6 мес. У пациентов с зарегистрированным клиническим эффектом терапии (определенным как полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО) + стабилизация заболевания (СЗ) і6 мес) было отмечено значимое снижение ЭР по сравнению с данными до лечения (4–6 нед, p=0,014; 6 мес, p=0,001). Однако снижения уровня ЭР у пациентов с прогрессированием заболевания de novo отмечено не было. Сходные результаты были получены и в отношении ПР. Таким образом, данное исследование демонстрирует способность фулвестранта поддерживать подавление экспрессии ЭР и ПР в течение длительного периода (до 6 мес). Кроме того, ЭР определялись и во время прогрессирования заболевания, независимо от того, отмечался ли ранее у пациента клинический эффект, или данное прогрессирование выявлялось de novo. Это поддерживает идею о возможности использования эндокринных препаратов после применения фулвестранта.   

2.4. Доклиническая эффективность при терапии опухолей, устойчивых к тамоксифену
   Селективные модуляторы ЭР, такие как торемифен и ралоксифен, продемонстрировали минимальную активность при терапии опухолей, резистентных к тамоксифену [20]. Важно отметить, что, согласно данным доклинических исследований, перекрестная резистентность между фулвестрантом и тамоксифеном отсуствует. В эксперименте in vitro фулвестрант блокировал пролиферацию как чувствительных, так и резистентных к тамоксифену клеток РМЖ линии MCF-7, причем активность фулвестранта была в 150 и 1540 раз соответственно больше, чем при использовании тамоксифена [17, 21]. В то же время тамоксифен ингибировал пролиферацию как фулвестрантчувствительных, так и фулвестрантрезистентных линий клеток MCF-7 [22]. В эксперименте in vivo фулвестрант в дозе 5 мг/нед ингибировал рост резистентного к тамоксифену ксенотрансплантанта клеток рака линии MCF-7 у мышей после применения тамоксифена в дозе 500 мкг/сут в течение 6 мес [23]. Более того, в аналогичной модели с использованием ксенотрансплантанта фулвестрант подавлял рост развившейся опухоли в течение срока в 2 раза более длительного, чем при применении тамоксифена или при удалении эстрогена [24].   

3. Случаи применения фулвестранта
   3.1. Терапия распространенного РМЖ второй линии
   В мае 2002 г. Управление США по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (Food and Drug Administration – FDA) одобрило применение фулвестранта для лечения гормоночувствительного распространенного РМЖ у пациенток с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии. С марта 2004 г. фулвестрант разрешен для применения в странах Европейского союза у пациенток с ЭР+-распространенным РМЖ в постменопаузе при прогрессировании на фоне или после антиэстрогенной терапии.
   Показания к применению препарата основываются на данных двух крупных, многоцентровых рандомизированных исследований III фазы (исследования 0020 и 0021), продемонстрировавших, что ежемесячное введение фулвестранта в дозе 250 мг, по крайней мере, столь же эффективно, как применение анастрозола в дозе 1 мг/сут у женщин с гормоночувствительным распространенным РМЖ в постменопаузе и с прогрессированием после адъювантной, или антиэстрогенной, терапии первой линии (главным образом с применением тамоксифена) [25,26]. Многоцентровое открытое рандомизированное исследование 0020 (Европа, Южная Африка и Австралия) включало 451 женщину, которым фулвестрант вводился в виде однократной ежемесячной внутримышечной инъекции в дозе 5 мл [26]. Исследование 0021 имело сходный дизайн. Оно было спланировано как двойное слепое двойное маскированное исследование с участием 400 женщин из Северной Америки, получающих фулвестрант в дозе 250 мг, который вводился при помощи двух внутримышечных инъекций по 2,5 мл (по одной в каждую ягодицу) [25]. Небольшое расхождение в режиме дозирования между этими исследованиями было обусловлено существовавшими в это время различиями в клинической практике между США и другими странами мира.
   Запланированный объединенный анализ результатов этих двух исследований, включающий 851 пациентку, проводился после периода наблюдения в среднем – 15,1 мес.
   К этому моменту были выявлены статистические преимущества фулвестранта по сравнению с анастрозолом. Это относилось ко времени до прогрессирования заболевания [ВДП; 5,5 по сравнению с 4,1 соответственно; отношение рисков (ОР) 0,95; 95,14% доверительный интервал (ДИ) 0,82 по сравнению с 1,10; p=0,48] и объективному ответу (ОО; ПО+ЧО; 19,2 по сравнению с 16,5%; различие в частоте ответа на терапию 2,75%; 95,14% ДИ -2,27, 9,05; p=0,31) [27]. Частота достижения клинического эффекта и частота времени до наступления неэффективности терапии между двумя группами были сходными (рис. 3). После периода наблюдения средней длительностью 22,1 мес средняя продолжительность ответа на терапию у пациентов, достигших ОО, составила 16,7 мес в группе фулвестранта по сравнению с 13,7 мес в группе анастрозола. При дальнейшем анализе этого показателя (для пациентов, достигших ответа, он оценивался как время от момента регистрации ответа до прогрессирования заболевания, а для пациентов, не достигших ответа, как ноль), включая всех рандомизированных пациентов, продолжительность ответа была на 30% больше при применении фулвестранта по сравнению с анастрозолом (отношение средних продолжительностей ответа: 1,30; 95% ДИ 1,13, 1,50; p<0,01). Объединенный анализ выживаемости, проведенный после периода наблюдения средней длительностью 27 мес (смертность в группе фулвестранта и анастрозола составила 74,5 и 76,1% соответственно), показал, что фулвестрант и анастрозол были почти идентичными в отношении среднего времени до наступления смерти (27,4 по сравнению с 27,7 мес соответственно; ОР 0,98; 95% ДИ 0,84, 1,15; p=0,81) [28]. Ретроспективный анализ показал, что фулвестрант и анастрозол имели схожую эффективность у пациенток с метастазами во внутренние органы (больные с неблагоприятным прогнозом) [29], с небольшим статистическим преимуществом в группе фулвестранта. Эффективность терапии была также сопоставима у пациенток с метастазами во внутренние органы или без них.
   Ретроспективный анализ анкетирования, объединяющий данные этих двух исследований, показал, что пациентки могут сохранять чувствительность к последующей эндокринной терапии после лечения фулвестрантом [30]. По данным этого анализа, приблизительно у половины пациенток, получавших последующую эндокринную терапию (обычно с использованием ингибиторов ароматазы или прогестинов), регистрировалась клиническая эффективность.
   В данных исследованиях отмечена хорошая переносимость фулвестранта и анастрозола. Значимых различий между препаратами в отношении частоты развития желудочно-кишечных расстройств, приливов, тромбоэмболических осложнений, инфекции мочевых путей, вагинитов и увеличения веса выявлено не было [27]. В то же время частота суставных расстройств (известное нежелательное явление, свойственное ингибиторам ароматазы) была значительно ниже в группе фулвестранта по сравнению с анастрозолом (5,4 по сравнению с 10,6% соответственно; p=0,0036).   

3.2. Опыт применения фулвестранта в клинической практике
   Эффективность фулвестранта была подтверждена в программе "терапии спасения", включающей женщин в постменопаузальном периоде с распространенным раком молочной железы и прогрессированием заболевания после нескольких видов эндокринной терапии и режимов химиотерапии. К настоящему времени имеются данные о 194 пациентках из трех исследовательских центров [31–33], которым фулвестрант назначался в различных линиях терапии (1–9). Частота достижения клинической эффективности составляла от 19 до 61%. Итоговые результаты свидетельствуют о том, что лечение фулвестрантом может приводить к более эффективным результатам при назначении в качестве первых линий терапии. Ответы на терапию были также получены у пациенток с опухолями, экспрессирующими 2-й тип рецептора человеческого эпидермального фактора роста (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2), которые обладают резистентностью к эндокринной терапии [34].
   У некоторых пациенток в программе отмечалась весьма длительная клиническая эффективность. В одном из центров у пациентки длительность ЧО составила 24 мес [33]. Кроме того, к моменту проведения анализа, продолжающийся ОО отмечался у трех пациенток (от 18,5+ до 21,2+ мес); СЗі24 нед зарегистрирована у 18 пациенток (от 6,5+ до 20,3+ мес) [33]. Во втором центре отмечалась длительная клиническая эффективность – от 6 до 26+ мес [31]. Была также отмечена СЗ в течение 24 мес. В третьем центре у трех пациенток наблюдалась СЗі14 мес [32].
   Результаты представленной программы (вне клинических исследований) показывают эффективность и хорошую переносимость фулвестранта у пациенток после проведения нескольких линий терапии и подтверждают отсутствие перекрестной резистентности между фулвестрантом и другими эндокринными препаратами.
   В целом результаты клинических исследований укрепляют представление о фулвестранте как об эффективном и хорошо переносимом препарате, который позволяет добиться длительной клинической эффективности даже у пациенток с метастазами во внутренние органы.    

4. Возможности применения фулвестранта в будущем
   На протяжении многих лет тамоксифен являлся основным препаратом для эндокринной терапии РМЖ. Однако ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол и экземестан) обладают преимуществами перед тамоксифеном при лечении женщин в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ [35–37] и поэтому постепенно вытесняют тамоксифен как препарат первой линии у этой группы пациенток.
   Опубликованные предварительные (2003 г.) [38] и окончательные результаты (2005 г.) исследования Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) были посвящены сравнению терапии Аримидексом (анастрозол) и тамоксифеном в монотерапии или их комбинации в качестве адъювантной терапии у пациенток с ранним раком молочной железы в постменопаузе [39]. Анализ представленных данных показал, что анастрозол оказался более предпочтительной альтернативой тамоксифену у этой категории больных [40].
   Поскольку последовательность препаратов в рамках назначения эндокринной терапии в настоящее время подвергается пересмотру, становится все более важным выделить препараты, которые оказываются эффективными при рецидивах или прогрессировании заболевания после применения ингибиторов ароматазы.
   В эксперименте in vitro моделью опухоли, резистентной к ингибиторам ароматазы, служат клетки РМЖ линии MCF-7, выращенные в условиях длительной депривации эстрогена (long-term estrogen deprivation – LTED). У этих клеток отмечается адаптивное усиление экспрессии генов ЭР и внутриклеточной передачи сигналов, что приводит к гиперчувствительности к низким уровням эстрадиола [41–44]. В то время как тамоксифен обладает потенциальной эстрогеноподобной активностью в отношении клеток LTED, фулвестрант продемонстрировал способность блокировать экспрессию генов-мишеней эстрогена, таких как c-myb и c-myc, и рост клеток LTED [43,44]. Эти доклинические наблюдения показали, что фулвестрант может являться адекватным препаратом для лечения при отсутствии эффекта ингибиторов ароматазы.
   Накапливаются клинические данные, свидетельствующие о том, что фулвестрант может быть эффективным при прогрессировании опухоли во время терапии ингибиторами ароматазы. Такие результаты были получены в исследовании II фазы, в котором оценивалась эффективность фулвестранта в качестве терапии третьей линии у пациенток с распространенным РМЖ, прогрессировавшим после лечения тамоксифеном и ингибиторами ароматазы [45]. Клиническая эффективность была достигнута у 19 (28%) из 67 пациенток. Аналогично, в предварительном анализе данных исследования II фазы у женщин в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ, который прогрессировал во время предшествующей терапии ингибиторами ароматазы, фулвестрант продемонстрировал клиническую эффективность у 25 (32,5%) из 77 пациенток [46]. Данные программы "терапии отчаяния" также поддерживают использование фулвестранта после неэффективности терапии ингибиторами ароматазы [31, 32].
   Несмотря на то что для лечения распространенного РМЖ в настоящее время становятся доступными более новые эндокринные препараты, развитие резистентности к ним остается основной проблемой. Взаимодействие между ЭР и эпидермальными рецепторами фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR)/HER2, вероятно, способствует развитию резистентности к препаратам эндокринной терапии [47]. Поэтому использование комбинации препаратов с целью подавления сигнализации ЭР и рецепторов эпидермального фактора роста может привести к созданию нового терапевтического подхода, позволяющего отсрочить или преодолеть развитие резистентности опухоли к препаратам для эндокринной терапии. Длительная экспозиция фулвестранта в культуре клеток РМЖ приводила к повышению экспрессии EGFR/HER2 [34, 48, 49]. Данные предшествующих доклинических исследований позволяют предположить, что комбинация фулвестрант + гефитиниб – ингибитор тирозинкиназы эпидермального рецептора фактора роста – приводит к повышению противоопухолевой активности препаратов и способно отсрочить развитие резистентности клеток РМЖ в модели in vitro [50–52]. Сходным образом одновременное применение фулвестранта и трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела к рецепторам HER2, приводит к усилению ингибирующего влияния на клетки РМЖ, которые одновременно экспрессируют и ЭР, и HER2 [53, 54]. Эти данные поддерживают необходимость продолжающегося клинического исследования фулвестранта в комбинации с гефитинибом и трастузумабом, которое будет рассмотрено в данном обзоре.   

5.1. Применение фулвестранта после прогрессирования опухоли во время терапии ингибиторами ароматазы
   Эффективность фулвестранта после неэффективной терапии ингибиторами ароматазы в настоящее время изучается во многих рандомизированных исследованиях III фазы. В исследовании "Оценка Фазлодекса по сравнению с экземестаном" (The Evaluation of "Faslodex" versus Exemestane Clinical Trial – EFEСТ) сравнивается фулвестрант с экземестаном у пациенток с гормонопозитивным распространенным раком молочной железы в постменопаузе при прогрессировании после предшествующей терапии нестероидными ингибиторами ароматазы. В данное международное исследование планировалось включение 660 пациенток, в качестве первичной оценки выбрано время до прогрессирования заболевания (ВДП). В аналогичном исследовании, проведенном в Великобритании с включением 750 пациенток с распространенным гормонопозитивным раком молочной железы в постменопаузе, “Фазлодекс, экземестан и Аримидекс” (SOFEA – Study Of Faslodex, Exemestane and Arimidex) сравнивались три группы пациенток. Больные получали либо терапию только фулвестрантом, либо фулвестрант в комбинации с анатрозолом или только экземестан. В качестве первичной оценки был выбран показатель выживаемости без прогрессирования. В обоих исследованиях фулвестрант используется в режиме с нагрузочной дозой (НД): 500 мг в 0-й день и 250 мг в 14-й и 28-й дни, а далее 250 мг/мес – с целью оптимизировать раннее достижение равновесных концентраций препарата в плазме.
   Исследование Юго-Западной онкологической группы (The Southwest Oncology Group – SWOG) SO226 оценивает режим НД фулвестранта в комбинации с анастрозолом в сравнении только с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациенток в постменопаузе с распространенным гормонопозитивным раком молочной железы после прогрессирования заболевания во время адъювантной терапии тамоксифеном. В это исследование планируется включить 690 пациенток в США. В исследовании "Фазлодекс и Аримидекс" (Faslodex and Arimidex Clinical Trial – FACT) изучается режим с НД при терапии фулвестрантом в комбинации с анастрозолом по сравнению только с анастрозолом у 512 пациенток с гормонопозитивным раком молочной железы в постменопаузе, у которых развился рецидив заболевания после первичного лечения локальной опухоли. Согласно критериям включения, пациентки могли получать предшествующую терапию тамоксифеном или нестероидными ингибиторами ароматазы. Основным показателем для оценки было время до прогрессирования. В дополнение к сравнению фулвестранта и анастрозола в качестве монотерапии некоторые из указанных исследований (например, SOFEA, SWOG SO226 и FACT) включают также группу комбинированной терапии. Комбинация фулвестрант + анастрозол представляет интерес, поскольку эти два препарата имеют разный механизм действия и, возможно, обладают синергизмом в лечении РМЖ. Такие комбинации, возможно, способны блокировать активность гормонально опосредованных путей сигнализации в опухолевых клетках.   

5.2. Фулвестрант в комбинации с гефитинибом, трастузумабом и другими препаратами биологической терапии
   Комбинации фулвестранта в дозе 250 мг/мес с гефитинибом и анастрозола с гефитинибом будут сравниваться в качестве терапии первой или второй линии у 204 женщин с гормонопозитивным распространенным раком молочной железы в постменопаузе в рандомизированном исследовании II фазы Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) ECOG 4101 (рис. 4). Другое рандомизированное исследование II фазы посвящено сравнению только трастузумаба, только фулвестранта и комбинации трастузумаба и фулвестранта у женщин в постменопаузальном периоде с ЭР+- и HER2/neu+-распространенным РМЖ (рис. 5).
   В исследовании II фазы группы В по изучению рака и лейкоза (Cancer and Leukaemia Group B – CALGB) будет оцениваться эффективность фулвестранта в комбинации с лапатинибом – двойным ингибитором киназы, блокирующим сигнализацию как эпидермального рецептора фактора роста, так и HER2. В нем будет сравниваться эффективность фулвестранта (режим с НД) в комбинации с лапатинибом в дозе 1250 мг/сут с фулвестрантом (режим с НД) в комбинации с плацебо у женщин в постменопаузе с ЭР+- и HER2+- или EGFR+-распространенным РМЖ, которые получали предшествующую терапию ингибиторами ароматазы. Последующая II фаза будет посвящена оценке фулвестранта в комбинации с ингибитором фарнезилтрансферазы типифарнибом у женщин в постменопаузе с распространенным РМЖ с наличием рецепторов к стероидным гормонам после неэффективной предшествующей эндокринной терапии первой линии. Фарнезилтрансфераза является производным ферментом в сигнальной последовательности рецепторов EGFR и HER2.   

Рис. 1. Химическая структура лигандов для ЭР: эстрадиол,
тамоксифен и фулвестрант.

Рис. 2. Эффект терапии фулвестрантом в отношении клеточных уровней ЭР (а) и ПрР (б). Представлено с любезного разрешения авторов [18]. NS – недостоверно.
а

Рис. 3. Клиническое преимущество фулвестранта и анастрозола [27]. Представлено с разрешения Elsevier.

Рис. 4. Схема исследования ECOG 4101.

Рис. 5. Схема исследования терапии фулвестрантом в сочетании с трастузумабом.

5.3. Применение фулвестранта в других условиях
   Фулвестрант обладает потенциалом, который используется в неоадъювантной и адъювантной терапии. В трех новых исследованиях будет проводиться оценка эффективности фулвестранта в качестве неоадъювантной терапии. В исследовании “Неоадъювантная эндокринная терапия у пациенток с эстрогенчувствительными опухолями” (The Neoadjuvant Endocrine therapy for Women with Estrogen-Sensitive Tumors – NEWEST) проводится сравнение высоких доз фулвестранта (500 мг/сут в 0-й день, 500 мг/сут в 14-й день 1-го месяца и далее 500 мг/мес в общей сложности в течение 4 мес) с одобренной дозой (250 мг/мес) у пациенток в постменопаузе с неметастатическим РМЖ после неэффективной предшествующей эндокринной терапии. Другое неоадъювантное/предоперационное исследование с тремя группами терапии посвящено сравнению эффективности однократной дозы фулвестранта (500 мг), анастрозола (1 мг/сут) в течение 14–21 дней и комбинации фулвестранта с анастрозолом у женщин с гормонопозитивным раком молочной железы в постменопаузе. В третьем, продолжающемся исследовании сравнивают эффективность однократной дозы фулвестранта (750 мг) и тамоксифена (20 мг/сут – 14–16 дней) в качестве неоадъювантной терапии рака молочной железы у пациенток в пременопаузе. Доза фулвестранта в данной программе была выбрана исходя из того, что в предыдущем исследовании при дозе 250 мг не было отмечено значимого влияния на опухолевые биомаркеры у пациент (750 мг) и тамоксифена (20 мг/сут – 14–16 дней) в качестве неоадъювантной терапии рака молочной железы у пациенток в пременопаузе. Доза фулвестранта в данной программе была выбрана исходя из того, что в предыдущем исследовании при дозе 250 мг не было отмечено значимого влияния на опухолевые биомаркеры у пациенток в пременопаузе [55]. Это позволило предположить, что при применении препарата в качестве монотерапии у женщин с уровнем эстрогена, соответствующего пременопаузальному периоду, может потребоваться большая доза фулвестранта.
   На основании полученных позитивных результатов крупных рандомизированных исследований по адъювантной терапии тамоксифеном и ингибиторами ароматазы в длительном режиме или в последовательном их использовании возможно предположить, что фулвестрант также может занять место в последовательности курсов эндокринной терапии в качестве препарата, применяемого после лечения ингибиторами ароматазы [56]. Данные об использовании фулвестранта после адъювантного лечения нестероидными ингибиторами ароматазы будут доступны после завершения исследования FACT. Изучение фулвестранта в качестве самостоятельной адъювантной терапии пока не проводилось.   

Заключение
   Фулвестрант (Фазлодекс) – новый тип антагониста ЭР без агонистической эстрогеноподобной активности, который уменьшает количество клеточных рецепторов прогестерона и эстрогена. Результаты двух исследований III фазы показали, что фулвестрант, по крайней мере, так же эффективен, как анастрозол при лечении пациенток в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ, прогрессирующим после антиэстрогенной терапии. Более того, имеющиеся данные позволяют предположить, что фулвестрант не обладает перекрестной резистентностью с другими препаратами для эндокринной терапии. Это позволяет рассматривать фулвестрант как дополнительную возможность в рамках эндокринной терапии и как препарат, способствующий удлинить период до назначения цитотоксической химиотерапии.
   В отличие от других эндокринных препаратов для лечения РМЖ, которые применяются ежедневно внутрь, фулвестрант вводится путем ежемесячной внутримышечной инъекции, которая осуществляется специалистом. Инъекции с частотой 1 раз в месяц способствуют большей приверженности пациенток к лечению, что может быть особенно важным для пожилых людей или тех, кто получает несколько препаратов в связи с сопутствующими заболеваниями. Это также позволяет пациенту сосредоточиться на повседневной жизни и избежать ежедневного напоминания о своем заболевании. Кроме того, необходимость регулярного посещения врача предоставляет больше возможности контролировать заболевание и находиться в контакте с пациентом.
   Поскольку анастрозол является уже стандартным подходом в адъювантной эндокринной терапии для лечения раннего РМЖ, возникает необходимость в поиске эффективных препаратов, позволяющих продолжить терапию при отсутствии ответа на ингибиторы ароматазы. В настоящее время проводятся исследования III фазы, которые позволят дать более полную оценку эффективности применения фулвестранта у женщин в постменопаузальном периоде с прогрессированием заболевания на фоне терапии нестероидными ингибиторами ароматазы. В продолжающихся клинических исследованиях изучается также использование фулвестранта в комбинации с новыми препаратами, такими как гефитиниб и трастузумаб, с целью увеличения периода до наступления резистентности опухоли к эндокринным препаратам. Фулвестрант также может рассматриваться в качестве препарата адъювантной или неоадъювантной терапии.
   Итак, фулвестрант является важным препаратом и дополняет возможности эндокринной терапии у пациенток с распространенным РМЖ в постменопаузе с прогрессированием заболевания во время предшествующего гормонального лечения. В настоящее время продолжается изучение фулвестранта и определение его роли и места в новых направлениях.    

/media/onkology/07_01/24.shtml :: Saturday, 14-Jul-2007 13:05:20 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster