Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ  
Том 09/N 1/2007 КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Новые горизонты иммунотерапии неходжкинских лимфом из клеток зоны мантии

И.В.Поддубная

Кафедра онкологии РМАПО, Москва

Разнообразие клинико-морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом (НХЛ) ставит перед онкогематологами широкий круг проблем. При наиболее распространенных вариантах НХЛ (диффузные В-крупноклеточные, фолликулярные) внедрение в практику анти-CD20 моноклональных антител - ритуксимаба (Мабтера) - не только продемонстрировало отчетливое улучшение непосредственных результатов терапии, но и оказало положительное действие на общую выживаемость больных. Это позволило обоснованно считать, что в настоящее время для этих вариантов НХЛ изменены стандарты терапии I линии: схема CHOP заменена на R-CHOP (ритуксимаб + CHOP) при диффузных В-крупноклеточных НХЛ, а схема CVP - на R-CVP (ритуксимаб + CVP) при фолликулярных НХЛ.
   Была показана также возможность улучшения результативности лечения лимфом зоны мантии при использовании ритуксимаба со схемой FCM (флудара, циклофосфан, митоксантрон) - R-FCM: при относительно невысокой общей эффективности констатировано достижение полных ремиссий (ПР) у 29% больных, в то время как схема FCM обеспечивала достижение только частичных ремиссий (ЧР). Эти результаты не могли быть незамеченными, и ритуксимаб все шире используется в I линии терапии мантийно-клеточных лимфом в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами.
   Но большую терапевтическую проблему составляют рецидивы и рефрактерные формы лимфом зоны мантии (ЛЗМ). Многочисленные попытки улучшения результатов продолжают быть предметом поиска. Однако появление ингибитора протеосом бортезомиба (Велкейд) и предварительные результаты его использования в этой прогностически неблагоприятной группе больных обнадеживают и требует акцентирования внимания онкогематологов.
   Бортезомиб - это новый, первый в своем классе, ингибитор активности протеосом, который специально разработан для подавления активности химотрипсина протеосомы 26S клеток млекопитающих .
   Протеосома 26S - это крупный белковый комплекс, расщепляющий белки, связанные с убиквитином. Убиквитин-протеосомный путь (УПП) играет ключевую роль в регуляции метаболизма отдельных белков, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Многие расщепляемые протеосомой белки имеют критическое значение для контроля внутриклеточных процессов, включая правильное прохождение клеточного цикла, деление и выживание клеток. Подавление активности протеосомы 26S предотвращает направленный протеолиз и тем самым влияет на многие внутриклеточные каскады реакций передачи сигнала.
   Бортезомиб угнетает функцию протеосомы 26S за счет тесного обратимого связывания с треониновым остатком химотрипсина, входящего в ферментативный комплекс протеосомы. Этого связывания достаточно для блокады активности также всех остальных ферментов протеосомы (трипсина и глутамилпротеазы). Протеосома 26S существует по крайней мере в 2 изоформах. Бортезомиб одинаково подавляет активность обеих изоформ и проявляет фармакологическое действие независимо от состава протеосомы 26S.
   В предклинических исследованиях показано, что вызываемое бортезомибом угнетение активности протеосомы предотвращает расщепление внутриклеточных белков, что влияет на многие пути передачи сигнала в клетке. Поскольку пролиферация, метастазирование и выживание опухолевых клеток зависят от белков, расщепляемых в протеосоме, то нарушение этих каскадов реакций может приводить к гибели клеток и торможению опухолевого роста.
   Первоначальное использование Велкейда при разных вариантах НХЛ позволило предположить целесообразность его изучения при лимфоме зоны мантии. Это было подтверждено в 2005-2006 гг. рядом публикаций, анализирующих как небольшой собственный опыт исследователей, так и результаты многоцентрового исследования II фазы.
   При ЛЗМ часто обнаруживаются различные молекулярные нарушения, в том числе гиперэкспрессия циклина D1, ослабление экспрессии белка р27 (ингибитора циклинзависимой киназы) и появление инактивирующих мутаций белка р53. И ослабление экспрессии р27, и инактивация р53 сопровождаются ухудшением выживаемости больных ЛЗМ [1].
    Внутриклеточная концентрации р27 и р53 зависит от активности протеосом. Не исключено, что инактивация протеосомы может привести к повышению внутриклеточной концентрации р27 и р53, а это в свою очередь может тормозить пролиферацию клеток ЛЗМ.

Резюме последних данных о применении Велкейда при мантийно-клеточной лимфоме
Исследование Доза Велкейда* n† ПР/неподтвержденная ПР ЧР ПР + ЧР
Goy и соавт. (2005a) 1,5 мг/м2 29 6 (21%) 6 (21%) 41%
O'Connor и соавт. (2005a; 2005b; 2005c) 1,5 мг/м2 37 3/2 (14%) 10 (27%) 40%
Strauss и соавт. (2005). 1,3 мг/м2 24 1 (4%) 6 (25%) 29%
Belch и соавт. (2005) 1,3 мг/м2 28 0/1 (4%) 12 (43%) 46%
Goy и соавт. (PINNACLE; 2005b; 2005c) 1,3 мг/м2 48# 2/2 (8%) 16 (33%) 42%
* Путем болюсной внутривенной инъекции в 1, 4, 8, 11 дни 21-дневного цикла; †пригодные для анализа больные; #промежуточный анализ.

   В предклинических исследованиях показана активность Велкейда в культурах клеток ЛЗМ и в моделях ЛЗМ на животных при применении его изолированно и в комбинации с другими препаратами, в частности доксорубицином, винкристином, ритуксимабом и цитарабином [2-6].
   Данные, полученные в условиях in vitro, также позволяют предположить, что Велкейд может повышать чувствительность резистентных клеток ЛЗМ к апоптотическому действию химиопрепаратов [7].
   R.I. Fisher [8] подводит итоги исследования II фазы по применению бортезомиба в виде монотерапии (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, 21-й дневный цикл). В исследование включено 155 пациентов, ранее леченных антрациклинсодержащими схемами.
   Авторы констатируют возможность достижения эффекта у трети больных (33%, включая 8% полных ремиссий). Длительность ремиссии составила 9,2 мес (медиана), время до прогрессирования - 6,2 мес (медиана), а медиана общей выживаемости не достигнута при длительности наблюдения 13,4 мес. Токсические проявления были схожи с установленными при лечении бортезомибом рецидива множественной миеломы. Наиболее часто отмечены периферическая нейропатия (III-IV степень) - 13% и тромбоцитопения (11%).
   Эти данные подтверждают активность бортезомиба при рецидивах и рефрактерных вариантах ЛЗМ.
   В исследовании в рамках II фазы клинических испытаний Велкейда с участием больных рецидивирующей фолликулярной НХЛ и ЛЗМ общая частота эффекта среди 37 пригодных для анализа больных лимфомы зоны мантии составила 40% (ПР-3, неподтверждено ПР-2, ЧР-10 случаев). В группе 16 пациентов с фолликулярной лимфомой частота общего ответа составила 56% (ПР-1, неподтверждено ПР-1, ЧР-7 случаев) [9].
   Оправданно желание исследователей увеличить эффективность таргетной иммунотерапии за счет воздействия на несколько биологических мишеней. Мировая практика располагает опытом применения одномоментно ингибитора протеосом (Велкейд) и анти CD-20 моноклональных антител (Мабтера).
   I. Drаsh и соавт. апробировали комбинацию BORID: бортезомиб - 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, ритуксимаб - 375 мг/м2 в 1 день, дексаметазон - 40 мг per os в 1-4 дни (10). Все 14 пациентов (в возрасте 48-75 лет, средний возраст - 69 лет) ранее получали антрациклинсодержащие схемы (12 больных с ритуксимабом, у 4 больных была использована высокодозная химиотерапия с кратковременным эффектом). Оценена терапия у 12 пациентов, из которых эффект достигнут у 9 (ПР-3, ЧР-6), стабилизация отмечена в 2 случаях. Безрецидивная выживаемость равна 6, 11, 14 мес; три пациента наблюдаются без прогрессирования 6 мес от начала лечения.
   Токсичность схемы умеренная: периферическая нейропатия - 3 случая, инфекционные осложнения (Zoster H., бактериальная пневмония, кандидоз слизистых оболочек) - 4 случая, тромбоцитопения III степени (без геморрагического синдрома) - 2 наблюдения. Все побочные эффекты контролировались стандартной поддерживающей терапией и адекватным удлинением интервала между курсами. Использование схемы BORID позволяет надеяться на успех у пациентов с ранее интенсивно леченными ЛЗМ.
   K.A.Blum и соавт. использовали другой режим комбинированной иммунотерапии у 9 больных с рецидивами и рефрактерными формами ЛЗМ: бортезомиб 1,5 мг/м2 в 1, 4, 8, 11-й дни и ритуксимаб - 375 мг/м2 в 1, 8-й дни (начиная с 1-го дня 2-го цикла), 6 циклов каждый 21 день [11]. Возрастного лимита не было: возраст больных составил 55-81 год (средний - 66 лет). Предварительная оценка эффективности режима высокая - 71,4% (5/7 больных). Однако авторы обращают внимание на тот факт, что частота периферической нейропатии была несколько выше, чем при применении бортезомиба в монорежиме. Но не следует забывать, что все больные ранее многократно получали винкристин. Развитие периферической нейропатии должно быть глубже проанализировано в дальнейшем для рекомендации этой схемы. Но ее перспективность дополнительно подчеркнута исследователями данными по ингибиции протеосом: через 30 мин после введения бортезомиба наблюдается максимальный пик ингибиции протеосом и составляет 60,8% (44,7-72,1%) в 1-й день и 69,4% (63,9-85,6%) на 8-й день 1-го цикла. При добавлении ритуксимаба медиана подавления равна 64,2% (56,9-67,5%) и 67% (55,5%-74,5%) в 1 и 8-й дни 2-го цикла соответственно.
   Интересен опыт O. Weigert с соавт. по комбинации таргетной иммунотерапии с высокодозным режимом цитарабина при рецидивах лимфом из клеток мантийной зоны [12]: цитарабин - 2 г/м2 в 2, 3-й дни (1 г/м2 пациентам с угнетенным гепоэзом или в возрасте старше 60 лет), бортезомиб 1,5 мг/м2 в 1-, 4-й дни, болюсно, ритуксимаб - 375 мг/м2 в 1-й день, дексаметазон - 40 мг внутрь 1-4-й дни; 4 цикла каждый 21-й день. Осуществлено у 7 больных 22 курса с медианой наблюдения 214 дней (119-366). Терапия оказалась эффективной у всех 4 больных, которым проведено по 4 полных курса: ПР-1, ЧР-3. Гематологическая токсичность III-IV степени была во всех случаях, осложнившаяся развитием инфекции в 2 наблюдениях. Правильное проведение интенсивной химиоиммунотерапии в сочетании с поддерживающим лечением позволяет надеяться на достижение эффекта у ранее леченных больных ЛЗМ.
   Заслуживает внимания исследование I.L.Pham [13]. Авторы показали в опытах in vitro, что при использовании бортезомиба и нового jak2-ингибитора WP-1130 подавляется рост клеток и индуцируется апоптоз при классическом и бластоидном варианте лимфомы зоны мантии.
   Соединение WP-1130, производное WP-1066, оказалось более эффективным. Установлено, что бортезомиб в концентрации 10 нмоль вызывает гибель 15% ЛЗМ через 48 ч; WP-1130 в концентрации 1 мкмоль оказывает подобный эффект в 5% клеток. Комбинация этих веществ в тех же концентрациях вызывает апоптоз приблизительно 60% клеток. Гибель клеток коррелирует с подавлением экспрессии Bcl-2 и стимулированием bax-протеинов. Комбинация бортезомиба и WP-1130 также значительно подавляет активность NF-kB, циклина D1 и С-myc. Таким образом, бортезомиб и WP-1130, которые фармакологически моделируют ключевые клеточные мишени (экспрессию NF-kB, циклина D1) могут рассматриваться как несомненно перспективные агенты в терапии ЛЗМ.
   В целом на сегодняшний день в 5 исследованиях, проведенных в рамках II фазы клинических испытаний, показана эффективность монотерапии Велкейдом при рецидивирующей или резистентной ЛЗМ с общей частотой эффекта ПР + ЧР от 29 до 46% (см. таблицу) [14-19].
   Наконец, недавно опубликованы результаты второго промежуточного анализа данных многоцентрового открытого клинического исследования, продолжающегося в рамках II фазы испытаний (PINNACLE) [14, 20]. Это исследование было спланировано для оценки срока до прогрессирования заболевания, частоты эффекта, медианы общего срока выживания, длительности эффекта, качества жизни и токсичности при применении Велкейда у больных с рецидивирующей или резистентной ЛЗМ. В исследование планируется включить 152 больных, ранее получивших максимум 2 схемы терапии, включая ритуксимаб и антрациклин или митоксантрон. Поскольку в настоящее время нет стандартной схемы лечения ЛМЗ, результаты исследования PINNACLE будут сравниваться с историческим контролем, полученным путем ретроспективного анализа 3 существующих научных баз данных, содержащих сведения о пациентах ЛМЗ.
   Велкейд применяли в дозе 1,3 мг/м2 в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла, всего 17 циклов (примерно 1 год) или 4 цикла после достижения ПР.
   Обзор имеющихся мировых данных позволяет считать, что наметилась бесспорно обоснованная тенденция к расширению использования таргентной иммунотерапии при одном из наименее благоприятных вариантов НХЛ - лимфоме из клеток зоны мантии.
   Определенная перспективность применения Велкейда при В-клеточных НХЛ (особенно зоны мантии) стала поводом для изучения его и при Т-клеточных опухолях. Исследования II фазы обнадеживают: по данным L.Zinzari, при рецидиве и рефрактерных формах общая эффективность составила 67%.
   K.Delmer высказывает мнение о целесообразности добавления Велкейда (в дозе 1,5 мг/м2) к интенсивному режиму ACVBP с увеличением эффективности. Это направление продолжает развиваться.
   Эти предварительные данные могут быть перспективным началом расширения иммунотерапии и при Т-клеточных НХЛ.
   Приведенные сведения свидетельствуют о несомненном расширении перспектив таргетной иммунотерапии неходжкинских лимфом.   

Литература
1. Chiarte R, Budel L, Skolnik J et al. Blood 2000; 95: 619-26.
2. Goy A, Barkoh B, et al. Blood 2004; 104: Abs. 1387.
3. Hutter G, Zimmermann Y, Weinkauf M et al. Blood 2004; 104: abs. 2287.
4. Maharaj L, Strauss S, Stec J Blood 2004; 104: abs. 3294.
5. Weigert O, Rieken M, Pastore A, et al. Annals of Oncology 2005; 16(suppl. 5): abs. 149.
6. Wadehra N, Lin T, Ryan T et al. Blood 2005; 106(11): Abs. 2407.
7. Pastore A, Rieken M, Weigert O et al. Blood 2005; 106(11): Abs. 2409.
8. Fisher R I Journal of Clinical Oncology, 2006, v.24, N30, p. 4867-4874.
9. O`Connor O, Journal of Clinical Oncology, 2005;23: 676-684.
10. Drаsh I, Kaufmann H, Pichelmayer O et al. Blood, 2006, v.108, 11, abs.2753.
11. Blum KA, Lucas M, Johnston J et al. Blood, 2006, v.108, 11, abs. 2768.
12. Weigert O, Weidmann E, Mueck R et al. Blood, 2006, v.108, 11, abs. 2449.
13. Pham IL, Tamayo A, Yoshimura L et al. Blood, 2006, v.108, 11, abs. 2512.
14. Goy A, Younes A, McLaughlin P et al. J Clin Oncol 2005a; 23: 667-675.
15. O'Connor O, Wright J, Moskowitz C et al. J Clin Oncol 2005a;23:676-684.
16. O'Connor O Annals of Oncology 2005b; 16(suppl. 5): abstract 099.
17. O'Connor O A The rationale for the use of proteasome inhibitors in Non-Hodgkin's Lymphoma. In: The Potential for Proteasome Inhibition: New Frontiers in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma. August 2005c. Available at: http://www.perlp.com/newsletter/lungcancer/lugano_slide/hawaii/Luganolowres pdf. Accessed 1st March 2006;
18. Strauss S, Maharaj L, Hoare S et al. Annals of Oncology 2005; 16(suppl. 5): abstract 097.
19. Belch A, Kouroukis T, Crump M et al. Blood 2004;104 (11): Abstract 608.
20. Goy A, Bernstein S, Kahl B et al. Proceedings of the 41st American Society of Clinical Oncology (ASCO), May 13 - 17 2005b: Abs. 6563.



В начало
/media/onkology/07_01/30.shtml :: Saturday, 14-Jul-2007 13:05:21 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster