начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Применение эрлотиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших предшествующую химиотерапию

---

F. A. Shepherd, J. R. Pereira, T. Ciuleanu и соавт.

Группа по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады. Источник: The New England Journal of Medicine 2005;

---

В странах Северной Америки рак легкого является ведущей причиной смерти в результате онкологических заболеваний среди пациентов как мужского, так и женского пола [1]. Проведение химиотерапии при распространенном немелкоклеточном раке легкого обеспечивает уменьшение выраженности симптомов и умеренное улучшение выживаемости [2]; обычно отмечается краткосрочный ответ на лечение со средним временем до прогрессирования заболевания от 3 до 5 мес. Вторая линия химиотерапии доцетакселом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого может улучшать общую выживаемость после применения препаратов платины [3, 4]. Роль химиотерапии 3-й линии пока не определена. Согласно результатам исследования, проведенного Massarelli и соавт. [5], применение химиотерапии 3-й линии было не обосновано, поскольку обеспечивало частоту ответа на лечение только у 2% пациентов со средней общей выживаемостью около 4 мес. В исследовании Shepherd и соавт. [6] показано, что у пациентов, получавших доцетаксел после неэффективного проведения 2 и более предшествующих режимов терапии , показатели выживаемости были сходными с таковыми у пациентов, которые получали только поддерживающее лечение.
   Рецепторы к эпидермальному фактору роста (epidermal growth factor receptor - EGFR) являются составной частью сложного комплекса сигнальных клеточных путей и играют ключевую роль в нескольких клеточных процессах. Поскольку экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста часто обнаруживается при немелкоклеточном раке легкого [7, 8], при создании новых препаратов большое внимание уделялось воздействию именно на пути регуляции EGFR-активности. Эрлотиниб (Тарцева, "OSI Pharmaceuticals", США и "Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Швейцария) и гефитиниб (Иресса, "AstraZeneca") являются ингибиторами тирозинкиназы рецепторов EGFR. Применение этих препаратов было подробно изучено в ходе многочисленных исследований [9-12]. В рандомизированных исследованиях II фазы по изучению гефитиниба [различного режима дозирования ирессы при распространенном раке легкого - Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer (IDEAL) 1 и 2] [10, 11] ответ на лечение отмечен у 10-20% пациентов, ранее получавших препараты платины. В исследовании II фазы по изучению эрлотиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с уровнем экспрессии рецепторов EGFR, превышающем 10% клеток, частота ответа на лечение после проведения предшествующей химиотерапии составила 12,3% [12]. Возможно, полученные данные превышают результаты, которые могут быть достигнуты при использовании других видов химиотерапии [3-6], однако пока не установлено, может ли применение ингибиторов EGFR-рецепторов улучшить показатели общей выживаемости. В связи с этим Группой клинических исследований Национального онкологического института Канады (the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group - NCIC CTG) принято решение о проведении клинического исследования (BR.21) по сравнению эрлотиниба и плацебо у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, ранее получавших стандартную химиотерапию. Наличие контрольной группы, в которой пациенты получали плацебо, было оправдано с этической точки зрения, принимая во внимание незначительные преимущества дальнейшей химиотерапии после того, как стандартная терапия оказалась неэффективной [5, 6].   

Дизайн исследования
   Международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по изучению эрлотиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых проведение предшествующей химиотерапии 1-й или 2-й линий оказалось неэффективным. Дизайн исследования был разработан Группой по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG). Пациенты были рандомизированы по группам в соотношении 2:1, одна из которых получала эрлотиниб в дозе 150 мг в сутки внутрь, а другая - плацебо. Рандомизацию проводили централизованно с применением метода минимизации [13]. Кроме того, была предусмотрена стратификация пациентов по таким параметрам, как исследовательский центр, число баллов при оценке общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, 0 или 1 по сравнению с 2 или 3, с более высоким числом баллов, свидетельствующем о более тяжелом состоянии), максимальный ответ на лечение при проведении предшествующей терапии (полный или частичный ответ по сравнению со стабилизацией и прогрессированием заболевания), число проведенных режимов химиотерапии (один по сравнению с двумя), проведение предшествующей терапии на основе препаратов платины (проводилось или не проводилось).
   В качестве основного критерия эффективности принята общая выживаемость. В качестве дополнительных критериев эффективности оценивали выживаемость без прогрессирования заболевания, общая частота ответа на лечение (полного или частичного), продолжительность ответа на лечение, токсические эффекты и качество жизни. Ответ на лечение оценивали с помощью критериев RECIST (критерии оценки ответа на лечение солидных опухолей - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [14], а выраженность токсических реакций при проведении терапии - с помощью общих критериев токсичности Национального онкологического института (Common Toxicity Criteria of the National Cancer Institute), версия 2,0. В ходе исследования использовали различные опросники для пациентов, такие как опросник по оценке качества жизни Европейской организации по изучению и лечению онкологических заболеваний (European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC quality-of-life questionnaire, опросник QLQ-C30), а также опросник по оценке качества жизни у пациентов с раком легкого (QLQ-LC13).
   Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих исследовательских центров, у всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании. Исследование проведено при поддержке NCIC и OSI Pharmaceuticals. Сбор, обработка и анализ данных осуществлен NCIC CTG, кроме того, члены NCIC CTG принимали участие в создании отчета. Окончательная версия отчета была представлена для рассмотрения в компанию OSI Pharmaceuticals для внесения необходимых комментариев. Данные анализировали в строго конфиденциальном порядке как со стороны NCIC CTG, так и со стороны OSI Pharmaceuticals. Вся полученная информация была проверена председателем исследования Dr. Shepherd и координатором исследования Dr. Seymour для подтверждения полноты и точности данных.   

Критерии включения
   В исследование были включены пациенты в возрасте старше 18 лет, с общим состоянием по шкале ECOG от 0 до 3 баллов, при наличии патоморфологического подтверждения диагноза немелкоклеточного рака легкого. Все пациенты ранее получали 1 или 2 режима предшествующей комбинированной химиотерапии, при этом они имели противопоказания для дальнейшей химиотерапии. У пациентов в возрасте 70 лет и старше допускали проведение терапии на основе только одного или двух препаратов. У всех пациентов должны были полностью регрессировать симптомы токсических реакций предшествующей химиотерапии. Рандомизацию проводили как минимум через 21 день после окончания химиотерапии (через 14 дней после применения винкаалкалоидов или гемцитабина) и через 7 дней после лучевой терапии. Обязательным условиям для участия в исследовании было наличие адекватных гематологических и биохимических показателей.
   Не включали больных раком молочной железы, меланомой, опухолями почек в анамнезе, а также пациентов с другими онкологическими заболеваниями (за исключением базально-клеточного рака кожи) в течение последних 5 лет. К другим критериям исключения относились такие заболевания, как клинически значимое метастатическое поражение головного мозга, клинически значимое заболевание сердца в течение последнего года, желудочковая аритмия, требующая постоянной терапии, клинически значимые офтальмологические заболевания и заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта.   

Процедуры в ходе исследования
   В течение 7 дней до рандомизации у всех пациентов проведено скрининговое обследование, которое включало сбор анамнеза и физикальное обследование, клинический и биохимический анализ крови, рентгенографию органов грудной клетки, оценку выраженности токсических эффектов и качества жизни. Проведение компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости было обязательным в течение 28 дней до рандомизации. Для оценки выраженности ответа на лечение требовалось наличие хотя бы одного измеряемого опухолевого очага, однако это не было обязательным условием для участия в исследовании. Такие пациенты были включены в анализ по оценке частоты полного и частичного ответа опухоли на лечение.
   Исследуемый препарат назначали в пределах 2 дней после рандомизации. При развитии диареи 2-й степени рекомендовали применение лоперамида без снижения дозы эрлотиниба. У пациентов с диареей 3-й степени требовалось временное приостановление терапии исследуемым препаратом до уменьшения выраженности диареи до 1-й степени и ниже, затем терапию эрлотинибом возобновляли в дозе 100 мг в сутки. При появлении сыпи 1 и 2-й степеней коррекцию дозы исследуемого препарата не проводили. Однако при развитии сыпи 3-й степени выраженности также временно прекращали терапию и проводили симптоматическое лечение сыпи до уменьшения ее выраженности, равного 1-й степени и ниже, с последующим возобновлением приема эрлотиниба в дозе 100 мг в сутки.
   Обследование, включающее беседу с больным, физикальное обследование, клинический и биохимический анализ крови, проводили каждые 4 нед, а рентгенологическое исследование - каждые 8 нед. Качество жизни пациентов оценивали 1 раз в 4 нед в странах, где были валидизированы текущие версии опросников для пациентов.

Экспрессия EGFR-рецепторов
   У пациентов получено отдельное информированное согласие на добровольное хранение их образцов опухолевой ткани в специальном банке для проведения корреляционных исследований. Определение уровня экспрессии EGFR проведено в центральной лаборатории с помощью иммуногистохимического метода с применением наборов Dako (DakoCytomation). Положительный результат определяли при окрашивании любой интенсивности более 10% опухолевых клеток.   

Статистический анализ
   Исследование было спланировано таким образом, чтобы с 90% статистической мощностью и двусторонней ошибкой I типа в пределах 5% выявить 33% улучшение медианы общей выживаемости по сравнению с группой плацебо, в которой этот показатель предположительно оценивался в 4 мес. Для проведения окончательного анализа требовалась регистрация 582 смертельных случаев, которые, как ожидалось, будут иметь место в течение 14 мес исследования и 6 мес последующего наблюдения, с учетом размера выборки 700 пациентов. Необходимое для анализа число смертельных случаев было зарегистрировано к январю 2004 г. Закрытие базы данных состоялось 23 апреля 2004 г. Промежуточный анализ результатов не проводили. Ответ опухоли на лечение был подтвержден централизованно для первых 333 пациентов, включенных в исследование.
   Сравнение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в двух исследуемых группах проводили с помощью стратифицированного log-rank-теста, с учетом факторов стратификации (за исключением исследовательского центра) и уровня экспрессии EGFR-рецептора (положительный по сравнению с отрицательным по сравнению с неопределенным). Был проведен поэтапный регрессионный анализ с использованием модели Cox для оценки эффекта лечения и идентификации прогностических факторов в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. К дополнительным переменным относились такие показатели, как экспрессия EGFR, факторы стратификации (за исключением исследовательского центра), пол, возраст (60 лет и моложе по сравнению с возрастом старше 60 лет), раса или этническая группа (азиатская по сравнению с другими), предшествующее проведение лучевой терапии (наличие по сравнению с отсутствием предшествующей лучевой терапии), гистологический подтип опухоли (аденокарцинома по сравнению с другими типами) и курение (наличие по сравнению с отсутствием или по сравнению с неизвестным статусом). Расу сообщал сам пациент или определял медицинский персонал исследовательского центра, не принимая во внимание страну постоянного проживания. Точный тест Фишера использовали для сравнения частоты ответа на лечение в зависимости от потенциальных прогностических факторов и частоты токсических реакций в различных группах лечения. Время до прогрессирования симптомов (увеличение по сравнению с исходным уровнем на 10 баллов) в отношении кашля, одышки и боли учитывали в качестве основного критерия эффективности при анализе качества жизни [15]. Анализ проводили с помощью log-rank-теста с поправками по методу Hochberg [16] для сравнения множественных переменных. Все значения p были двусторонними.   

Характеристика пациентов
   В период с августа 2001 по январь 2003 г. в ходе исследования был рандомизирован 731 пациент (488 пациентов в группу эрлотиниба и 243 - в группу плацебо). У 22 пациентов (12 - в группе эрлотиниба и 10 - в группе плацебо) выявлено несоответствие критериям включения по следующим причинам: проведение 3-х предшествующих режимов химиотерапии (9 человек); проведение химиотерапии только одним препаратом у пациентов моложе 70 лет (2); недостаточный период времени после проведения последнего курса терапии (5); отклонение от нормы лабораторных биохимических показателей (4); клинически значимое метастатическое поражение головного мозга (2). Включен в анализ данных по эффективности 731 пациент, и 727 пациентов, получавших лечение (485 пациентов в группе эрлотиниба и 242 - в группе плацебо), были включены в анализ данных по безопасности. У 8 (1,6%) пациентов в группе эрлотиниба и 18 (7,4%) в группе плацебо проведена последующая терапия ингибиторами EGFR после окончания применения исследуемого препарата. Группы пациентов были хорошо сбалансированы в отношении характеристик на исходном уровне и прогностических факторов (табл. 1).   

Ответ на лечение и выживаемость
   При наличии по крайней мере одного измеряемого опухолевого очага оценку проводили на основании критериев RECIST (427 пациентов в группе эрлотиниба и 211 - в группе плацебо). В группе эрлотиниба частота полного ответа на лечение и частичного ответа на лечение составила 0,7 и 8,2% соответственно (со средней продолжительностью 7,9 мес); в группе плацебо частота частичного ответа на лечение была менее 1% (p<0,001), однако для этих случаев не была выполнена централизованная оценка. При проведении intention-to-treat-анализа среди всех пациентов, определенных с помощью рандомизации в группу лечения, частота случаев контроля заболевания (т.е. частота развития полного или частичного ответа на лечение или стабилизации заболевания) в группе эрлотиниба составила 45%; у 38% пациентов отмечено прогрессирование заболевания, а среди оставшихся 17% пациентов прогрессирование заболевания не было подтверждено. Вероятность развития ответа на лечение среди пациентов с немелкоклеточным раком легкого в группе эрлотиниба (табл. 2) практически не зависела от общего состояния по шкале ECOG на исходном уровне, проведения предшествующей терапии, предшествующего ответа на лечение, возраста, однако была выше среди женщин (p=0,006), некурящих пациентов (p<0,001), пациентов азиатской расы (p=0,02), пациентов с аденокарциномой (p<0,001), а также пациентов с уровнем экспрессии EGFR-рецептора, превышающем 10% опухолевых клеток (p=0,10). При проведении множественного регрессионного анализа такие факторы, как отсутствие курения в анамнезе (p<0,001), наличие аденокарциномы (p=0,01) и экспрессии EGFR-рецептора (p=0,03), ассоциировались с развитием ответа на проведение терапии эрлотинибом.
   К моменту проведения анализа зарегистрировано 587 смертельных случаев (378 - в группе эрлотиниба и 209 - в группе плацебо). На рисунке представлены кривые Каплан-Майера по оценке общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания. В среднем общая выживаемость в группе эрлотиниба составила 6,7 мес, а в группе плацебо - 4,7 мес (относительный риск - ОР - 0,70; 95% доверительный интервал - ДИ - от 0,58 до 0,85; p<0,001). При проведении регрессионного анализа по методу Cox применение эрлотиниба также ассоциировалось с улучшением показателей выживаемости (p=0,002), как было отмечено для азиатской расы (p=0,01), пациентов с аденокарциномой при гистологическом исследовании опухоли (p=0,004), а также для пациентов, которые никогда не курили (p=0,048 по сравнению с пациентами, курящими в настоящее время или ранее). В табл. 3 представлены результаты анализа в подгруппах пациентов. Несмотря на то что размер выборки может быть неадекватным для определения небольших или умеренных различий, преимущества терапии эрлотинибом были четко показаны для большинства подгрупп пациентов. Статистически значимое взаимодействие между проводимым лечением и фактором, на основании которого была выделена подгруппа пациентов, отмечено только в отношении статуса курения. К моменту проведения анализа у 682 пациентов отмечено прогрессирование заболевания (у 450 пациентов в группе эрлотиниба и у 232 - в группе плацебо). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 2,2 мес в группе эрлотиниба и 1,8 мес в группе плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ от 0,51 до 0,74; p<0,001). При анализе с использованием модели Cox проведение терапии эрлотинибом (p<0,001) и отсутствие курения в анамнезе (p<0,01 по сравнению с курением в настоящее время или в анамнезе) ассоциировались с увеличением выживаемости без прогрессирования заболевания.   

Токсические эффекты
   Не начали получать лечение после рандомизации 4 пациента. В табл. 4 показано, что у 19% пациентов в группе эрлотиниба потребовалось снижение дозы в связи с развитием побочных эффектов, связанных с применением исследуемого препарата, по сравнению с группой плацебо, в которой этот показатель составил 2%. Наиболее часто отмечались такие нежелательные явления, как сыпь (12%) и диарея (5%); 26 (5%) пациентов досрочно прекратили лечение эрлотинибом из-за развития нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, по сравнению с 4 (2%) пациентами в группе плацебо. Среди пациентов в группе терапии эрлотинибом также отмечена более высокая частота развития инфекционных осложнений, что может быть связано с более длительным периодом наблюдения (p<0,001). В обеих исследуемых группах была выявлена сходная частота случаев пневмонита и легочного фиброза. У 2 пациентов развитие пневмонита привело к смертельному исходу (по 1 пациенту в каждой исследуемой группе).

Качество жизни
   Комплаентность была сходной в обеих исследуемых группах. В анализ были включены пациенты, которые отвечали на опросник по оценке качества жизни на исходном уровне и однократно в периоде последующего наблюдения. У пациентов, получавших эрлотиниб, отмечены более благоприятные результаты лечения при оценке среднего времени до прогрессирования симптомов, таких как кашель (4,9 мес у пациентов, получавших эрлотиниб, и 3,7 мес у пациентов, получавших плацебо; p=0,04 с учетом поправок по методу Hochberg), одышка (4,7 и 2,9 мес соответственно; p=0,03) и боль (2,8 и 1,9 мес соответственно; p=0,04). Эти результаты соответствуют данным, полученным при проведении анализа качества жизни в зависимости от частоты ответа на лечение. В ходе данного анализа было показано, что улучшение общего состояния и таких симптомов, как кашель, боль и одышка, чаще отмечено у пациентов, получавших эрлотиниб (с более подробной информацией можно ознакомиться в дополнительном приложении, которое представлено в полном тексте данной статьи на Интернет-сайте www.nejm.org).   

Обсуждение
   До недавнего времени доцетаксел являлся единственным препаратом с доказанной способностью увеличивать продолжительность жизни у пациентов с немелкоклеточным раком легкого при прогрессировании заболевания после проведения химиотерапии на основе цисплатина [3, 4, 17]. В настоящее время существует относительно мало методов лечения пациентов с прогрессированием заболевания после применения доцетаксела, а также пациентов, которые имеют противопоказания для проведения химиотерапии 2-й линии [5, 6]. Очевидно, что требуется создание и внедрение новых видов терапии, которые смогут применяться у этой категории больных.
   Экспрессия EGFR-рецептора часто отмечается при немелкоклеточном раке легкого [18-20]. Несколько препаратов, воздействующих на рецептор эпидермального фактора роста, находятся на различных этапах изучения в ходе клинических исследований [9, 21]. Несколько исследований проведено с целью оценки действия гефитиниба и эрлотиниба - двух ингибиторов тирозинкиназы EGFR, предназначенных для приема внутрь. В исследовании IDEAL 1 [10] пациенты с немелкоклеточным раком легкого, у которых отмечено прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе препаратов платины, были рандомизированы для проведения терапии гефитинибом в дозе 250 или 500 мг в сутки. У пациентов, получающих препарат в двух дозах, не было отмечено различий в отношении частоты ответа на лечение, времени до прогрессирования заболевания и медианы выживаемости. Частота ответа на лечение была сходной у пациентов, получающих гефитиниб в качестве 2-й (17,9% пациентов) и 3-й (19,8% пациентов) линии терапии. В исследовании IDEAL 2 [11], в которое были включены пациенты после неэффективного проведения 2 режимов химиотерапии и более, содержащей препараты платины и доцетаксел, частота ответа на лечение составила 12 и 9% для двух режимов дозирования соответственно. В обоих исследованиях при применении гефитиниба в дозе 500 мг в сутки было выявлено более частое развитие нежелательных явлений, однако случаи досрочного прекращения лечения в результате побочных эффектов отмечались редко, независимо от дозы препарата. В исследовании II фазы по изучению эрлотиниба частота ответа на лечение составила 12%, при этом не было отмечено корреляционной связи между частотой ответа на лечение и уровнем экспрессии EGFR-рецепторов в опухоли [12].
   Частота ответа на лечение 8,9%, которая отмечена в ходе данного исследования, была сходной с таковой, представленной в данных предшествующих исследований с эрлотинибом и гефитинибом [10-12]. Некоторые исследователи ранее сообщали, что частота ответа на лечение при применении ингибиторов EGFR-рецепторов коррелирует с полом, гистологическим типом опухоли, расой, этническим происхождением и курением в анамнезе [10, 11, 21]. Мы также установили, что более высокая частота ответа на лечение отмечена у пациентов азиатской расы, женщин, пациентов с аденокарциномой, а также у пациентов, которые никогда не курили. В отличие от результатов, полученных ранее [12], в нашем исследовании отмечена более высокая частота ответа на лечение при уровне экспрессии EGFR-рецепторов, равном или превышающем 10% опухолевых клеток.

Таблица 1. Характеристика пациентов на исходном уровне*

   Было установлено, что мутации EGFR-гена являются благоприятным прогностическим фактором в отношении развития ответа на лечение при применении гефитиниба [22-27]. Результаты нашего анализа числа генных копий и статуса мутаций EGFR-гена опубликованы в этом номере журнала [28]. Более высокая частота ответа на лечение была отмечена среди пациентов с большим числом генных копий и мутациями, однако статистически значимое различие было выявлено только в отношении числа генных копий.
   Поскольку во всех более ранних исследованиях не было предусмотрено контрольной группы, получающей плацебо [10-12], невозможно определить, имела ли терапия ингибиторами EGFR преимущества по сравнению с проведением паллиативного лечения. В ходе нашего плацебо-контролируемого исследования применение эрлотиниба позволило обеспечить достоверное увеличение продолжительности жизни пациентов. В соответствии с оценкой по методу Каплана-Майера было отмечено увеличение медианы общей выживаемости на 2 месяца, при этом 31% пациентов, получающих эрлотиниб, продолжали жить в течение одного года, по сравнению с 22% - в группе плацебо. Улучшение общей выживаемости на 2 месяца соответствует результатам, которые были получены в отношении выживаемости при применении доцетаксела в качестве 2-й линии химиотерапии [3, 4], даже несмотря на то что в нашем исследовании половина пациентов получала лечение после проведения 1-й и 2-й линии химиотерапии. Как в ходе нашего исследования, так и в некоторых других исследованиях [3] значительного улучшения общей выживаемости удалось добиться, несмотря на то что частота ответа на лечение составила менее 10%. Возможно, это связано с тем, что у большого числа пациентов отмечалась стабилизация заболевания в течение длительного времени, пока проводилась терапия. В ходе нашего исследования были отмечены более высокие показатели общей выживаемости по сравнению с результатами подобного исследования по изучению гефитиниба, несмотря на то, что частота ответа на лечение в обоих исследованиях была сходной, при этом следует отметить, что исходная характеристика пациентов в двух исследованиях несколько отличалась [29].
   Результаты многомерного анализа показали, что азиатское происхождение, наличие аденокарциномы при гистологическом исследовании опухоли и отсутствие курения в анамнезе являлись значимыми независимыми прогностическими факторами в отношении выживаемости с учетом поправок на группу лечения и другие потенциальные прогностические факторы. Терапия эрлотинибом привела к улучшению общей выживаемости практически во всех исследуемых подгруппах пациентов, однако только взаимодействие таких факторов, как курение и проводимое лечение, имело прогностическую значимость в отношении различного эффекта на выживаемость. Следует отметить, что, по результатам нашего исследования, наличие мутаций EGFR-гена не было прогностически значимо в отношении улучшения выживаемости на фоне терапии эрлотинибом [28].
   В исследовании IDEAL 2 [11] применение гефитиниба привело к быстрому уменьшению выраженности симптомов у 35-43% пациентов. В ходе нашего исследования уменьшение выраженности одышки, боли и кашля было также отмечено у значительно большего числа пациентов в группе эрлотиниба по сравнению с группой плацебо. Более того, период времени до прогрессирования данных симптомов был значительно больше в группе эрлотиниба. Анализ качества жизни показал, что уменьшение выраженности симптомов также ассоциировалось со значительным повышением физической активности пациентов.
   К наиболее частым побочным эффектам при применении ингибиторов EGFR относится появление сыпи [30] и диареи [9]. В ходе нашего исследования развитие этих нежелательных явлений привело к необходимости снижения дозы у 12 и 4% пациентов соответственно. Развитие пневмонита после проведения лечения гефитинибом наиболее часто отмечено в Японии [31]. Тем не менее в четырех исследованиях по изучению гефитиниба и эрлотиниба в сочетании с химиотерапией у пациентов с немелкоклеточным раком легкого была показана сходная частота развития пневмонита в группах активной терапии и плаценой терапии и плацебо [32-35]. Мы редко сталкивались со случаями развития пневмонита или легочного фиброза.
   Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что применение эрлотиниба - перорального ингибитора тирозинкиназы рецепторов к эпидермальному фактору роста - обеспечивает достоверное по сравнению с плацебо увеличение общей выживаемости и уменьшение выраженности симптомов у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших предшествующую терапию.   
   При частичной поддержке гранта OSI Pharmaceuticals для Группы по клиническим исследованиям Национального онкологического института Канады (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group).

/media/onkology/07_01/37.shtml :: Saturday, 14-Jul-2007 13:05:22 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster