СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ

Введение
Рак легкого остается ведущим показателем в структуре онкологической смертности [1]. Несмотря на улучшение исходов лечения ранних стадий немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) [2] и местно-распространенного заболевания [3], у большинства пациентов рак легкого выявляют на неоперабельной стадии. Химиотерапия первой [4] или второй [5, 6] линии увеличивает выживаемость пациентов, ослабляет симптомы заболевания и повышает качество жизни (QOL). Однако химиотерапия третьей линии оказывается не столь эффективной [7]. Большие надежды связаны с применением агентов, воздействующих на конкретные молекулярные мишени [8-10]. В исследовании BR.21 [11] Группы клинических исследований (ГКИ) Национального института рака Канады (NCIC) эрлотиниб - ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста - увеличивал общую выживаемость пациентов по сравнению с плацебо. Неотъемлемой частью исследования BR.21 был анализ симптоматики НМРЛ и показателей QOL, результаты которого подробно изложены в данной статье.

Материалы и методы
Координацию данного исследования III фазы осуществляла ГКИ NCIC при финансировании фондов NCIC, Канадского онкологического общества и компании OSI Pharmaceuticals Inc. (Melville, NY). ГКИ NCIC контролировала базу данных исследования и проводила все статистические анализы.

Пациенты
Для участия в исследовании отбирали пациентов с общим состоянием по шкале ECOG от 0 до 3 при наличии подтвержденного диагноза НМРЛ и после одного или двух предшествующих режимов химиотерапии. Подробно о критериях включения/исключения пациентов сообщали в предыдущих публикациях [11]. Все клинические центры, участвовавшие в исследовании, получили разрешения местных этических комитетов [4]. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие и заполняли анкеты по QOL.

Процедуры исследования
После исходной оценки [11] пациентов рандомизировали в две группы (соотношение между группами 2:1), в одной из которых получали перорально эрлотиниб в суточной дозе 150 мг, а в другой - плацебо до начала прогрессирования заболевания или появления неприемлемых токсических эффектов. Основным критерием эффективности исследования была общая выживаемость (ОВ). Дополнительными исследуемыми показателями являлись выживаемость без прогрессирования заболевания, частота объективного ответа, продолжительность объективного ответа, токсичность и QOL.

Оценка качества жизни
Для исходной оценки QOL и оценок QOL, проводимых каждые 4 нед в ходе лечения, через 4 нед после завершения лечения и впоследствии каждые 12 нед до получения документированного заключения о начале прогрессирования заболевания, использовали опросник Европейской организации научных исследований и лечения рака (EORTC) QLQ-C30 и модуль по раку легкого QLQ-LC13. Опросник EORTC QLQ-C30 [12] предназначен для самостоятельного заполнения и дает многомерную характеристику жизни человека. Он состоит из 5 функциональных шкал (физическая, ролевая, эмоциональная, когнитивная и социальная), 3 шкал оценки симптомов (утомляемость, тошнота/рвота и боль), 6 одиночных пунктов (одышка, сон, аппетит, запор, диарея и финансовые последствия) и шкалы общей оценки QOL. Модуль EORTC LC13 позволяет оценить специфические аспекты жизни больных раком легкого, которые не находят отражения в базовом опроснике [13]. Он включает шкалу оценки одышки по ответам на 13 вопросов и серию одиночных пунктов, оценивающих разные типы боли, кашель, кровохарканье, дисфагию, болезненные явления в полости рта, алопецию и периферическую нейропатию. Для каждой шкалы и пункта производится линейная трансформация необработанных оценок в баллы по шкале от 0 до 100; оценка 100 баллов по определенной шкале или пункту соответствует или наилучшей из возможных оценок функции/качества жизни, или максимальному проявлению симптома.
Заполнение опросников по QOL требовалось от пациентов из разных стран, за исключением Таиланда (эти пациенты не заполняли анкеты по QOL), а также Румынии и Бразилии (не заполняли модуль по раку легкого), так как опросники не были переведены на местные языки: этих пациентов исключали из анализа уровня соблюдения пациентами правил исследования. Переводы базовых опросников и/или модуля по раку легкого были заранее выполнены и утверждены в соответствии со стандартными процедурами EORTC [14]

Статистический анализ
   Исследование было спланировано так, чтобы при мощности 90% и уровне значимости 5% (двусторонний критерий) выявить улучшение медианы общей выживаемости на 33% относительно выживаемости в 4 мес, определенной для пациентов, получающих плацебо. Основной критерий эффективности анализа QOL был определен проспективно как время от момента рандомизации до ухудшения трех типичных симптомов рака легкого: кашля (вопрос 1 в QLQLC13), одышки (вопрос 8 в QLQC30) и боли (вопросы 9 и 19 в QLQ C30). Эти симптомы были выбраны как клинически значимые и часто присутствующие у пациентов с распространенным НМРЛ, причем такой выбор был сделан в процессе набора пациентов в исследование, то есть до проведения всех статистических анализов [15]. Состояние пациентов расценивали как ухудшающееся по данному симптому, если оценка, полученная в любое время после начала исследования, изменялась относительно исходной на 10 баллов или более. Это значение было выбрано на основании данных предыдущих исследований, которые указывали, что изменение на 10% воспринимается пациентами как клинически значимое [16, 17].
   Для каждого симптома время до начала его ухудшения анализировали с учетом всех пациентов, у которых была исходная и, как минимум, одна из последующих оценок этого симптома в периоде наблюдения. Анализ данных проводили во время заполнения последнего опросника по QOL, если ухудшение не наступило до этого момента. Основным методом сравнения между группами по времени до начала ухудшения каждого симптома был нестратифицированный логранговый тест. Для корректировки значений p лог-ранговых критериев для трех сравнений использовали поправку Hochberg для множественных сравнений [18]. Для исследовательского анализа и идентификации независимых факторов, ассоциирующихся увеличением периода до начала ухудшения каждого симптома, использовали регрессионную модель Кокса. Анализ проводили по следующим факторам: лечение (эрлотиниб или плацебо), общее состояние по шкале ECOG (0, 1 или 2, 3), наилучший ответ на предшествующее лечение (полная/частичная ремиссия или стабилизация или прогрессирование заболевания), количество предшествующих курсов химиотерапии (один или два), применение препаратов платины (да или нет), пол, возраст (Ј60 или >60), этническое происхождение (азиатская раса или другая), предшествующая лучевая терапия (да или нет), гистология (аденокарцинома или иная) и курение (курит, не курит или неизвестно).
   Для дополнительного анализа оценок QOL пациентов разделили на три группы: с улучшением, со стабильным состоянием и с ухудшением. В соответствии с предусмотренным протоколом ГКИ NCIC стандартным анализом QOL, в анализ включали оценки по всем симптоматическим и функциональным шкалам, а также общие оценки QOL и оценки по одиночным пунктам [19]. Улучшением оценок по функциональным шкалам и общей оценки QOL считали повышение (любой оценки после исходной) не менее чем на 10 баллов; ухудшением считали снижение оценки на 10 баллов или более. При изменении оценок QOL менее чем на 10 баллов от исходных, пациентов классифицировали как стабильных. По оценкам симптомов и оценкам в одиночных пунктах пациентов относили к категориям "улучшение" или "ухудшение" с учетом того, что повышение этих оценок указывает на ухудшение состояния (то есть нарастание симптоматики). Для сравнения между группами по распределению пациентов между этими тремя категориями использовали тест c²; для идентификации прогностических факторов улучшения или ухудшения симптома при наличии статистически значимых различий между группами использовали модель логистической регрессии с указанными ранее переменными. Для всех пациентов, по которым в распоряжении аналитиков были данные общей оценки качества жизни, физического функционирования, кашля, одышки и боли, оценивали корреляцию между ответом QOL и объективным ответом со стороны опухоли с помощью теста c².

Результаты
Характеристики пациентов
Всего в исследование BR.21 был включен 731 пациент из 15 стран (488 из них получали эрлотиниб и 243 плацебо) [11]. Явных различий между группами не было: средний возраст (медиана) - 61 год, 65% пациентов - мужчины, аденокарцинома - у 50%, общее состояние по шкале ECOG - преимущественно 0 или 1.

Сводные данные по клинической эффективности
В группе эрлотиниба частота объективного ответа составляла 8,9% (медиана продолжительности ответа - 7,9 мес), показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости были значительно выше по сравнению с группой плацебо (2,2 и 1,8 мес; отношение риска [ОР] 0,61; p<0,0001; 6,7 и 4,7 мес; ОР 0,70; p<0,0001). Годичная выживаемость составляла 31% в группе эрлотиниба и 22% в группе плацебо.

Соблюдение пациентами требования исследования заполнять опросники по QOL
Данные представлены в табл. 1: исходная оценка на основании заполненных опросников была получена для 425 (93,0%) из 457 пациентов, рандомизированных в группу эрлотиниба и подходящих для оценки QOL, и 213 (93,8%) из 227 пациентов группы плацебо. Уровень соответствия требованиям, то есть процент заполнивших опросники пациентов относительно общего количества подходящих для оценки пациентов, от которых ожидали заполнения опросников в определенное время (они были живы и у них не было прогрессирования заболевания), в ходе лечения составил 65-90%; с течением времени общее количество пациентов сокращалось.

Исходная оценка QOL
На момент начала лечения в двух группах исследования были сходные оценки QOL по всем шкалам и всем пунктам (рис. 1). Самые существенные ухудшения QOL отражались в общих оценках QOL (средние баллы 55,3 и 53,5 в группах эрлотиниба и плацебо соответственно), оценках по ролевой шкале (средние баллы 58,9 и 60,0 соответственно) и физическому функционированию (средние баллы 65,4 и 64,4, соответственно). Самые высокие средние баллы на исходном уровне были по следующим симптомам: утомляемость - 42,5 и 45,4, боль - 34,2 и 38,3 соответственно, кашель - 43,4 и 39,0 и одышка - 31,9 и 33,5 соответственно.

Первичный анализ QOL: влияние на основные симптомы рака легкого
На рис. 2 представлено время до начала ухудшения по всем трем типичным симптомам рака легкого. Медиана времени до ухудшения кашля была равна 4,9 мес (95% доверительный интервал - ДИ - от 3,8 до 7,4) для пациентов, получающих эрлотиниб, и 3,7 мес (95% ДИ - от 2,0 до 4,9) для пациентов, получающих плацебо (с поправкой Hochberg p=0,04; рис. 2, a). Медиана времени до ухудшения одышки была равна 4,7 мес (95% ДИ - от 3,8 до 6,2) и 2,9 мес (95% ДИ - от 2,0 до 4,8) соответственно (скорректированный показатель p=0,03; рис. 2, б); медиана времени до ухудшения боли была равна 2,8 мес (95% ДИ - от 2,4 до 3,0) и 1,9 мес (95% ДИ - от 1,8 до 2,8) соответственно (скорректированный показатель p=0,04; рис. 2, в). Регрессионные анализы Кокса показали, что, помимо лечения эрлотинибом (p=0,04 для кашля, p=0,004 для одышки, p=0,02 для боли), следующие факторы ассоциировались с продлением периода до начала ухудшения симптомов: для кашля - отсутствие курения в анамнезе (p=0,02); для одышки - общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 (p=0,002) и стабилизация заболевания после предшествующей терапии (p=0,01), для боли - стабилизация заболевания после предшествующей терапии (p=0,001).

Дополнительный анализ QOL: доля пациентов с улучшением/стабильным состоянием/ухудшением
В табл. 2 представлены изменения оценок QOL по всем основным шкалам, общей оценке QOL и одиночным пунктам базового опросника и модуля по раку легкого. По функциональной шкале и по таким симптомам, как боль, кашель, одышка и запор, были выявлены статистически значимые различия в пользу эрлотиниба. Многофакторные логистические анализы показали, что лечение эрлотинибом (p=0,006) было единственным независимым прогностическим фактором для улучшения физической активности. Лечение эрлотинибом (p=0,006) и общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 (p=0,045) были независимыми факторами прогноза для боли; лечение эрлотинибом (p=0,004), отсутствие курения в анамнезе (p=0,003) и общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 (p=0,02) являлись факторами прогноза для кашля, а лечение эрлотинибом (p=0,01) и наличие более одного предшествующего курса химиотерапии (p=0,02) - факторами прогноза для одышки. Женский пол (p=0,01) был единственным независимым прогностическим фактором в отношении улучшения симптоматики запора. Значительно больше пациентов, получавших эрлотиниб, и меньше пациентов из группы плацебо отметили усиление диареи. Учитывая результаты многофакторных логистических анализов, независимыми прогностическими факторами для усиления диареи следует считать лечение эрлотинибом (p<0,0001), общее состояние по шкале ECOG 0 или 1 (p=0,02), отсутствие курения в анамнезе (p=0,02), женский пол (p=0,045) и аденокарциному (p=0,007). По некоторым шкалам и одиночным пунктам в обеих категориях - "улучшение" и "ухудшение" - оказалось больше пациентов, получавших эрлотиниб. Перегруппировав три категории на две (улучшение и отсутствие улучшения; ухудшение и отсутствие ухудшения), мы проанализировали категорию с более выраженной разницей между двумя группами (улучшение или ухудшение). Оказалось, что у значительно большего количества пациентов, получавших эрлотиниб, улучшилась общая оценка QOL (p=0,04) и оценка эмоционального статуса (p=0,04) и ухудшилась оценка состояния полости рта (p<0,0001) и выпадения волос (p<0,0001). Многофакторные анализы выявили, что лечение эрлотинибом (p=0,045) и стабилизация заболевания после предшествующей терапии (p=0,02) были независимыми прогностическими факторами для улучшения общей оценки QOL. Судя по результатам этих многофакторных анализов, не было обнаружено прогностического фактора для улучшения оценки по эмоциональной шкале.

Корреляция между показателями QOL и объективным ответом со стороны опухоли
В табл. 3 приведено распределение пациентов (количество и процент) с улучшением общей оценки QOL, физической активности, кашля, боли и одышки по трем категориям объективного ответа со стороны опухоли. Для всех проанализированных шкал QOL у пациентов с полной/частичной ремиссией с более высокой вероятностью улучшались показатели QOL, чем у пациентов со стабилизацией или прогрессированием заболевания.

Обсуждение
Базовое, рандомизированное плацебоконтролируемое исследование эрлотиниба (Тарцевы) в качестве терапии второй или третьей линии при НМРЛ показало значительное преимущество применения данного препарата в отношении общей выживаемости и статистически достоверное и клинически значимое продление периода до начала ухудшения легочных симптомов, а также улучшение общей оценки QOL и физической активности. Все указанные преимущества коррелировали с ответом опухоли на эрлотиниб. Эффективность химиотерапии при неоперабельных злокачественных опухолях обычно оценивают по частоте объективного ответа, токсичности, выживаемости без прогрессирования заболевания и ОВ. Однако эти показатели не позволяют оценить общий терапевтический эффект препарата, так как они не дают информации о клиническом состоянии пациентов, их ощущениях в ходе лечения и о качестве их жизни. На выбор пациентом варианта лечения влияет множество факторов [20, 21], в том числе то, как терапия влияет на улучшение QOL [22]. Судя по результатам ряда исследований, онкологические пациенты хотели бы иметь возможность принимать решение, опираясь на информацию о QOL [23] а многие онкологи считают, что увеличение выживаемости не должно происходить за счет снижения QOL [24]. Однако в современной практике QOL играет относительно малую роль при принятии решений о характере терапии [25].

Время оценки	Эрлотиниб			Плацебо
	Получено			Получено
	Ожидалось	Количество	%	Ожидалось	Количество	%
Исходно	457	425	93,0	227	213	93,8
В ходе лечения
цикл 2	372	327	87,9	180	156	86,7
цикл 3	235	190	80,9	89	61	68,5
цикл 4	188	161	85,6	64	50	78,1
цикл 5	145	120	82,8	44	32	72,7
цикл 6	129	108	83,7	34	30	88,2
цикл 7	109	81	77,1	24	19	79,2
цикл 8	95	74	77,9	17	14	82,4
Без лечения
4-я неделя	262	124	47,3	136	60	44,1
Прогрессирование	329	192	58,4	178	98	55,1

Шкала/оценка	Кол-во	Эрлотиниб			Кол-во	Плацебо			p
		%				%
		улучшение	стабилизация	ухудшение		улучшение	стабилизация	ухудшение
Физическая	357	31	18	51	179	19	24	57	0,01
Ролевая	358	39	14	47	179	32	20	47	0,12
Эмоциональная	353	39	24	37	179	30	36	35	0,01
Когнитивная	354	29	23	47	179	26	35	39	0,02
Социальная	352	39	21	39	178	37	19	44	0,55
Общая	352	35	16	49	177	26	28	46	0,00
Утомляемость	356	45	4	51	179	36	8	55	0,06
Тошнота	352	22	35	43	178	20	39	41	0,69
Боль	348	42	15	43	179	28	20	51	0,01
Одышка	353	34	27	40	179	23	33	44	0,03
Сон	355	33	25	42	178	28	30	43	0,31
Аппетит	355	25	21	53	178	27	21	52	0,92
Запор	354	32	37	31	177	16	47	36	0,00
Диарея	351	8	33	59	179	13	66	21	0,00
Финансовая	353	31	41	28	178	34	44	21	0,22
Кашель	298	44	24	32	153	27	31	41	<0,001
Кровохарканье	298	8	69	23	151	8	72	20	0,68
Одышка (LC13)	297	42	11	47	153	41	15	44	0,43
Полость рта	298	7	52	41	153	6	75	20	<0,001
Глотание	296	12	56	32	153	13	62	25	0,31
Нейропатия	296	27	38	34	152	26	47	28	0,19
Выпадение волос	296	28	46	25	152	22	66	12	<0,001
Боли в груди	295	30	38	32	151	28	41	30	0,82
Боли в плече	295	26	36	38	152	22	38	39	0,73
Боли другой локализации	274	32	29	39	145	30	32	37	0,74
Обезболивание	174	44	24	32	106	41	33	26	0,25

QOL	Полная и частичная ремиссия (n=33)*		Стабилизация заболевания (n=212)*		Прогрессирование заболевания (n=247)*		p
QOL	n	%	n	%	n	%
Общая оценка	21	63,6	90	42,5	54	21,9	<0,01
Физическая	20	62,5	81	37,5	36	14,4	<0,01
Боль	22	66,7	98	46,2	72	29,3	<0,01
Кашель	18	72,0	90	48,1	60	29,4	<0,01
Одышка	18	54,5	84	39,3	53	21,5	<0,01
Примечание. *n - количество пациентов, у которых отмечалось не менее одного изменения в общей оценке QOL. Из-за отсутствия некоторых данных количество пациентов для других шкал или симптомов может варьировать на 1-4, за исключением кашля (пункт из модуля по раку легкого, которого не было для всех пациентов), где n=25 - для полной и частичной ремиссии, 187 - для стабилизации заболевания и 204 - для прогрессирования заболевания.

   Отчет о токсических эффектах можно считать косвенной характеристикой QOL, и когда токсичность незначительна, можно предположить, что при увеличении продолжительности жизни ее качество будет хорошим. Однако биохимические и лабораторные изменения могут напрямую не влиять на состояние пациента. Более того, критическое изучение обоснованности и надежности отчетов о токсичности выявляет отсутствие полного информирования и значительную вариабельность данных [26]. Исследования, в которых сравнивали оценку QOL с отчетами о токсических эффектах, показывают, что сотрудники, участвующие в проведении исследования, реже сообщают о таких симптомах, как утомляемость, одышка и боль [27]. Это указывает на возможность неадекватной регистрации связанных с опухолью симптомов в большинстве отчетных форм и оставляет спорными любые предположения о преимуществах лечения для QOL. Таким образом, истинные преимущества химиотерапии для паллиативного лечения неоперабельных форм рака не могут быть определены только по показателям частоты объективного ответа и выживаемости, как и по другим традиционно используемым критериям эффективности. Для прямой оценки этих преимуществ необходимы валидированные инструменты, в основе которых лежат оценки самих пациентов.
   Положительное воздействие лечения на QOL, отмеченное в исследовании BR.21, статистически достоверно и клинически значимо, а также коррелирует с ответом опухоли на эрлотиниб. Полученные данные сопоставимы с результатами других исследований по терапии первой линии НМРЛ, проведенных с использованием тех же инструментов оценки QOL, в частности, сравнительного исследования химиотерапевтических схем на основе платины и не содержащих платины схем в качестве терапии первой линии распространенных форм НМРЛ [28]. В других исследованиях, в которых оценивалось QOL при химиотерапии второй линии, описана незначительная степень улучшения [29, 30] или (что было чаще) меньшее ухудшение в группе активной терапии [31]. Два исследования показали влияние ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста на симптомы и QOL. В нерандомизированном исследовании с участием 57 пациентов, получавших эрлотиниб в качестве терапии второй линии [10], анализ заполненных опросников EORTC QOL показал улучшение оценок боли и эмоциональной функции, причем у пациентов, у которых был зарегистрирован ответ на лечение, дольше сохранялись стабильные показатели QOL. В рандомизированном исследовании II фазы с участием 216 пациентов, получавших гефитиниб [9], оценки, полученные с помощью опросников LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) и FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung), показали улучшение симптомов, в том числе легочных, на 35-43% [17]. Кроме того, авторы описывают корреляцию между улучшением симптомов и объективным ответом со стороны опухоли, причем улучшение отмечалось практически у всех пациентов с частичной ремиссией, у 61-81% пациентов со стабилизацией заболевания и только у 12-20% - с прогрессированием заболевания.
   В нашем исследовании основной исход QOL был проспективно определен как время до начала клинически значимого ухудшения по трем типичным симптомам рака легкого. Существуют разные мнения относительно того, какой аспект QOL следует принимать за основной параметр при проведении анализа; мы остановили свой выбор на симптомах, связанных с опухолью, потому что одна из главных целей химиотерапии второй и третьей линии заключается в уменьшении симптоматики заболевания. Ухудшение клинического состояния пациентов с распространенным НМРЛ, получавших химиотерапию, после (или на фоне) которой началось прогрессирование заболевания, - вопрос времени. В таком клиническом контексте положительный эффект лечения можно определить не только как улучшение симптомов, но также как замедление их прогрессирования. По общему мнению, во всех исследованиях параметры эффективности анализов QOL должны быть определены заранее, чтобы при анализе QOL можно было проверить ту или иную гипотезу, а не создавать ее [19]. Все предварительно запланированные первичные анализы этого исследования показали статистически значимые и имеющие клиническое значение преимущества лечения эрлотинибом. Дополнительный анализ всех аспектов QOL также показал преимущество эрлотиниба, причем у значительно большего числа пациентов улучшалась общая оценка QOL и оценка физической активности, а также прослеживалась тенденция к улучшению других симптомов, например утомляемости. Представляет интерес часть пациентов, получавших плацебо, с улучшением QOL и симптомов. При отсутствии активной системной терапии улучшение вполне могло быть результатом других поддерживающих мер, таких как паллиативная лучевая терапия, прием обезболивающих и т.д. Однако, несмотря на улучшение, наблюдавшееся у некоторых пациентов группы плацебо, все исходы заболевания и оценки по субъективным критериям всегда были лучше у больных, получавших эрлотиниб. Таким образом, проведенный анализ QOL подтверждает, что лечение эрлотинибом (Тарцевой), проводимое пациентам с НМРЛ стадии IV, характеризуется истинным паллиативным эффектом, проявляющимся не только в повышении показателя общей выживаемости, но также в улучшении симптоматики и QOL.

/media/onkology/07_01/43.shtml :: Saturday, 14-Jul-2007 13:05:23 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта