Современная тактика адъювантной лекарственной терапии больных операбельным (ранним) раком молочной железы

   Появляется все больше доказательств того, что наибольшую выгоду от адъювантной химиотерапии получают гормонорезистентные больные РМЖ с эстроген-рецепторотрицательной опухолью III степени злокачественности (G3) и высокой пролиферативной способностью.
   Международная консенсусная группа экспертов на конференции в Сан-Галлене (2005 г.) рекомендовала изменение традиционных критериев выбора адъювантной терапии раннего РМЖ. Это в первую очередь определение гормонозависимости опухоли в зависимости от ее рецепторного статуса, затем определение степени риска (низкий, промежуточный, высокий) в зависимости от размеров опухоли, вовлечения в процесс лимфоузлов, опухолевой инвазии сосудов, степени злокачественности опухоли. Обязательным признано определение HER-2/neu-статуса. Сохраняют свое значение возраст и состояние овариальной функции. В табл. 1 представлены категории гормоночувствительности РМЖ.
   Принято считать, что системная адъювантная терапия показана подавляющему большинству больных РМЖ, за исключением небольшой наиболее прогностически благоприятной группы больных старше 35 лет с гормоночувствительной опухолью размером менее 1 см (Т ₁АВ₁ N₀M₀), с 1-й степенью злокачественности (G1) без метастазов в лимфоузлы. Прогностически благоприятны опухоли с тубулярным, муцинозным, папиллярным строением.
   В табл. 2 приводятся рекомендации экспертной консенсусной группы St.Gallen, опубликованные в декабре 2006 г., по выбору адъювантной терапии в зависмости от биологической характеристики опухоли и степени риска, определяемой по поражению лимфоузлов, размерам опухоли, степени ее злокачественности и опухолевой инвазии окружающих сосудов, а также по возрасту больной [1].
   Обращает на себя внимание, что эксперты считают доказанной необходимость не одновременного, а последовательного использования химиотерапии и гормонотерапии тамоксифеном, однако отмечают, что для ингибиторов ароматазы и подавления функции яичников нет доказательств преимущества такой последовательности, поэтому возможно их одновременное с химиотерапией применение.
   Приводим модифицированные рекомендации по выбору терапевтической тактики в зависимости от основных прогностических факторов больных РМЖ (табл. 3–5), включенные в рекомендации Национального ракового института США (PDQ, 2007 г.).
   Основным препаратом, используемым при гормонотерапии гормонозависимого РМЖ, в течение более 20 лет оставался селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен, не потерявший своего значения до настоящего времени. Метаанализ результатов 55 рандомизированных исследований, включающих 37 000 больных РМЖ, показал, что при эстроген-рецепторположительном и неизвестном рецепторном статусе к 10 годам наблюдения применение тамоксифена в течение 5 лет снижает риск рецидива на 47% и смерти на 26%, причем на 50% сокращается число больных с развитием рака контрлатеральной молочной железы.
   Доказано, что оптимальная продолжительность адъювантной терапии тамоксифеном составляет 5 лет.
   В связи с тем, что метаболиты тамоксифена обладают не только антиэстрогенным, но и эстрогенным действием, побочные эффекты этого препарата выражаются в гиперплазии эндометрия с риском развития рака эндометрия, а также в повышении риска возникновения катаракты, тромбоэмболических и цереброваскулярных нарушений при снижении риска инфаркта миокарда и остеопороза.
   Качество жизни больных в процессе лечения тамоксифеном обычно сохраняется на хорошем уровне.
   У женщин с сохраненной овариальной функцией с рецепторположительным РМЖ в качестве адъювантной гормонотерапии используется тамоксифен, а также выключается функция яичников (овариэктомия, лучевая кастрация, использование агонистов LH-RH).
   В последнее время в центре внимания в качестве средства адъювантной гормонотерапии ранних форм РМЖ у женщин в менопаузе находятся ингибиторы ароматазы III поколения – летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс) и экземестан (Аромазин). После того, как в ряде исследований была показана большая по сравнению с тамоксифеном противоопухолевая активность ингибиторов ароматазы при эстроген-рецепторположительном метастатическом РМЖ у менопаузальных больных, началось изучение этих препаратов в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии при операбельном РМЖ у больных этой группы.
   Прямое сравнение эффективности анастрозола и тамоксифена при использовании в качестве адъювантной терапии у операбельных больных РМЖ в менопаузе выполнено в исследовании АТАС (Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination), в котором более 9000 больных были рандомизированы на адъювантную терапию анастрозолом, тамоксифеном и их комбинацией.
   При анализе через 68 мес оказалось, что после 5-летнего приема анастрозола 85% больных не имели признаков заболевания, а у получавших тамоксифен это показатель составил 81,7%, что соответствует относительной степени риска 0,87 (95% доверительный интервал – ДИ – 0,75–0,97; p<0,001), т.е. снижению относительного риска на 13%. Преимущество анастрозола по сравнению с тамоксифеном имело место только у больных с рецепторположительными опухолями. Специальный анализ показал, что это преимущество более выражено при опухолях ЭР+ и ПР-, чем при РМЖ ЭР+ и ПР+, что, возможно, связано с экспрессией HER-2/neu у больных первой группы (ЭР+ПР-) [2, 3].
   В международном исследовании BIG 198 сравнивали эффективность адъювантной гормонотерапии летрозолом и тамоксифеном у 8010 рецепторположительных больных в менопаузе. Показано достоверно преимущество летрозола (снижение относительного риска рецидива на 18%).
   В исследовании МА-17, организованном Национальным онкологическим институтом Канады и рядом европейских центров, изучался вопрос об эффективности продолженной терапии летрозолом (Фемара) больных с гормоночувствительным операбельным РМЖ в течение 5 лет после операции, получавших тамоксифен и завершивших лечение без признаков заболевания. Рандомизированы 5187 больных, которые получали либо летрозол, либо плацебо.
   Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 94,4% для больных, получавших летрозол, по сравнению с 89,9% для больных, получавших плацебо, т.е. степень риска рецидива в терапевтической группе по отношению к контролю равнялась 0,57 (95% ДИ 0,43–0,75; p=0,00008), что соответствует снижению риска на 43% [4].
   В исследовании IES (Intergroup Exеmestane Study) были включены 4742 больных, которые после 2–3 лет адъювантной терапии тамоксифеном рандомизированы на 2 группы: продолжающих лечение тамоксифеном еще 2–3 года (до общего срока 5 лет) и переведенных на прием экземестана (Аромазин) на тот же срок.
   Анализ полученных результатов также показал достоверное улучшение безрецидивной выживаемости у больных, получавших экземестан.
   Аналогичные результаты получены в итальянском ITA (Italian Tamoxifen Anastrozole), а также в австрийском ABSCG (Austrian Breast Cancer Study Group VIII) и германском исследованиях (ARN095), в которых больные, получавшие в течение 2–3 лет после операции тамоксифен, либо продолжали прием тамоксифена до 5 лет, либо переводились на терапию анастрозолом. Показано, что терапия анастрозолом у этих больных достоверно увеличивала безрецидивную выживаемость.
   Очевидно, что ингибиторы ароматазы могут быть с успехом использованы в адъювантной гормонотерапии постменопаузальных больных РМЖ с рецепторположительными опухолями и, что особенно важно, у больных с опухолями ЭР+ и ПР-, при которых тамоксифен недостаточно эффективен. По заключению комитета по оценке технологии ASCO для рецепторположительных больных в менопаузе оптимальная гормонотерапия должна включать ингибиторы ароматазы либо в виде начальной терапии, либо после применения тамоксифена, хотя последний для некоторых больных остается приемлемой альтернативой.
   Выбор оптимальной последовательности включения ингибиторов ароматазы в систему адъювантной терапии менопаузальных больных РМЖ на основе математического моделирования (модель Маркова) по предварительным данным указывает на целесообразность перехода на ингибиторы ароматазы через 2,5 года адъювантной химиотерапии тамоксифеном для больных с опухолями ЭР+ и ПР+ и использования ингибиторов ароматазы в качестве первой линии адъювантной химиотерапии у больных с опухолями ЭР+ и ПР- [5], однако эти данные нуждаются в клиническом подтверждении.
   Можно надеяться, что результаты дальнейших клинических исследований позволят уточнить оптимальную методику адъювантного применения ингибиторов ароматазы – через 2–3 или 5 лет после лечения тамоксифеном, либо в качестве первой линии адъювантной терапии взамен тамоксифена – у постменопаузальных больных с рецепторположительными опухолями.
   В то же время, учитывая то обстоятельство, что риск рецидива заболевания и больных РМЖ, даже получивших адекватное комплексное лечение, сохраняется неопределенно долго, уже сейчас для части постменопаузальных больных с рецепторположительными опухолями, завершивших адъювантную 5-летнюю гормонотерапию тамоксифеном, может рассматриваться вопрос о продленной терапии ингибиторами ароматазы в соответствии с результатами исследования МА-17.
   Побочными эффектами ингибиторов ароматазы являются в той или иной степени выраженный кастрационный синдром, риск остеопороза. Изучается целесообразность использования бисфосфонатов с целью профилактики такого рода осложнений.
   Адъювантная химиотерапия больных РМЖ – это, как правило, комбинированная химиотерапия, которая проводится в течение ближайших 4–6 мес после операции, причем начало ее должно быть максимально приближено к оперативному лечению.
   Продолжает использоваться комбинация CMF (6 курсов) с предпочтительным пероральным применением циклофосфана, однако чаще применяются антрациклинсодержащие комбинации АС (доксорубицин+циклофосфамид) и FAC (5фторурацил+доксорубицин+циклофосфамид) или FEC (с эпирубицином вместо доксорубицина). Использование антрациклинсодержащих комбинаций, по сравнению с CMF, снижает относительный риск рецидива на 12%, смерти на 11%, увеличивая 5-летнюю выживаемость на 3,2% и общую выживаемость на 2,7%.
   Использование таксанов, по данным ряда исследователей, улучшает результаты адъювантной химиотерапии РМЖ.
   Вопрос о выборе препарата (паклитаксел или доцетаксел), а также об оптимальном режиме его использования составляет предмет текущих исследований.
   Первым сообщением об успешном включении паклитаксела (Таксол) в режим адъювантной химиотерапии операбельного РМЖ была публикация результатов исследования CALGB 9344. На опыте лечения 3121 больной РМЖ (медиана наблюдения 69 мес) показано, что дополнение адъювантной химиотерапии в виде 4 курсов АС 4 курсами Таксола в дозе 175 мг/м² снижает риск рецидива заболевания на 22% и смерти на 26% по сравнению с применением только АС, причем частота и выраженность гематологической токсичности не возрастает, хотя появляются специфические для Таксола побочные явления, такие как миалгия, артралгия, нейросенсорные нарушения. Следует отметить, что не все исследования по использованию паклитаксела в адъювантной терапии раннего РМЖ дали однозначные результаты. В исследовании NSABP В-28 (3059 больных, медиана наблюдения 64 мес) показано, что добавление паклитаксела к комбинации АС увеличивало безрецидивную выживаемость, в то время как общая выживаемость не возрастала [6].
   Активно изучается целесообразность использования доцетаксела (Таксотер) в адъювантной химиотерапии раннего РМЖ.
   Исследование BCIRG001, в котором на опыте лечения 1491 больной РМЖ сравнивали результаты адъювантной химиотерапии в режимах TAC (децетаксел 75 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², циклофосфамид 500 1 раз в 3 нед, 6 циклов) и FAC (5 фторурацил 500 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², циклофосфан 500 мг/м² 1 раз в 3 нед, 6 циклов), показало, что режим ТАС обладает преимуществом перед стандартным режимом FAC как по показателям безрецидивной выживаемости (28% снижения риска рецидива p=0,001), так и по общей выживаемости (30% снижения риска смерти p=0,008), причем увеличение безрецидивной выживаемости было независимо от количества пораженных лимфоузлов, гормонального и HER-2-статуса.
   Следует, однако, иметь в виду, что гематологическая токсичность комбинации ТАС существенно больше токсичности стандартной комбинации FAC: нейтропения 3–4-й степени отмечена у 65,5% больных по сравнению с 49,3% больных, а частота фебрильной нейтропении составила 24,7% по сравнению с 2,5% соответственно.
   Анализ 4-х законченных исследований по включению доцетаксела в режим пред- и послеоперационной химиотерапии показал, что доцетаксел может улучшить результаты адъювантной химиотерапии раннего РМЖ [7].
   Очевидно, что таксаны могут улучшать результаты адъювантной химиотерапии РМЖ. Однако нерешен еще ряд важных вопросов: это прямое сравнение паклитаксела и доцетаксела, оптимальные режимы их применения (в виде комбинации или последовательно), а также целесообразность использования таргетных препаратов в случае применения терапевтических режимов, содержащих таксаны.
   Таргетные препараты, в частности трастузумаб (Герцептин), исследуются как возможный компонент адъювантной терапии в 4-х крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях, о которых уже упоминалось.
   Первые их результаты указывают на возможность существенно увеличить безрецидивную выживаемость больных с HER-2/neu-положительным РМЖ при использовании Герцептина дополнительно после проведения стандартной адъювантной терапии.
   В табл. 6 приведены сводные данные о результатах использования Герцептина в адъювантной химиотерапии HER-2+ РМЖ [8].
   Текущие исследования по адъювантной химиотерапии РМЖ посвящены также возможности использования новых препаратов (гемцитабин, винорельбин, капецитабин) и новым режимам применения уже известных препаратов. В частности, изучается возможность использования "уплотненного" (dose-dense) режима, когда интервалы между курсами химиотерапии сокращаются с 3 до 2 нед без снижения дозы препаратов (обычно с использованием КСФ).
   Практически оставлены попытки применения высокодозной терапии, безуспешность которых доказана.
   Ряд общих положений, касающихся адъювантной терапии РМЖ, может считаться доказанным. Это относится, в частности, к вопросам об оптимальной последовательности использования лучевой и химиотерапии и проблеме сочетания цитостатиков с гормонотерапией.
   Вопрос о последовательности использования адъювантной химиотерапии и облучения специально изучался в рандомизированном исследовании [9]. В нем 244 больные после операции получали либо химиотерапию (CMF+доксорубицин каждые 21 день, 4 цикла), после чего проводили лучевую терапию, либо начинали адъювантную терапию с облучения, после завершения которого проводили аналогичную химиотерапию. При наблюдении в течение 5 лет общая выживаемость составила 81% для первой группы и 73% – для второй. Местный рецидив возник у 14 и 5%, отдаленные метастазы у 20 и 32% соответственно. Ухудшение отдаленных результатов в группе, получавшей вначале облучение, а затем системную химиотерапию, объяснялось поздним началом последней (медиана отсрочки 17 нед), а также снижением дозировок в связи с миелосупрессией.
   При использовании химиотерапии и тамоксифена лучшие результаты дает последовательное применение (химиотерапия перед тамоксифеном), в отношении ингибиторов ароматазы данных пока нет.
   Особый интерес привлекают к себе исследования последнего времени по возможности использования профиля экспрессии генов для индивидуального выбора метода адъювантной терапии. В 2002 г. нидерладские специалисты впервые опубликовали данные о прогностической ценности профиля экспрессии генов при РМЖ. Проанализировав профиль экспрессии 70 генов у 245 больных, более 10 лет назад лечившихся по поводу раннего РМЖ, они выделили по генетической характеристике 2 группы – 180 больных с плохим прогнозом, 10-летняя выживаемость которых составила 54,6%, и 115 больных с благоприятным прогнозом, 10-летняя выживаемость которых составила 94,5%.
   По заключению авторов, генетическая характеристика более результативно прогнозирует исход заболевания, чем традиционные патолого-анатомические характеристики [10].
   К настоящему времени проведен ряд независимых исследований, показавших, что по профилю экспрессии генов можно выделить подгруппы РМЖ, имеющие различные биологические характеристики, что позволяет прогнозировать течение заболевания и предсказать ответ на терапию [11].
   Активные исследования в этом направлении позволяют надеяться, что клиницисты в будущем получат в свое распоряжение новые критерии для выбора оптимальной терапии для каждой больной РМЖ.
   Введение в клиническую практику комплексных методов лечения раннего РМЖ и, в частности, широкое использование методов химио- и гормонотерапии существенно улучшило результаты лечения этой опухоли, что получило отражение на популяционном уровне в форме снижения смертности от РМЖ в ряде западных стран.
   Дальнейший прогресс в этой области связан с включением в режим адъювантной терапии новых противоопухолевых препаратов, с использованием новых методик применения уже известных и апробированных препаратов и с изучением новых молекулярных маркеров, которые позволят точнее предсказывать ответ на противоопухолевую терапию и, соответственно, улучшат возможности выбора оптимального терапевтического режима для больных РМЖ.   

Литература
1. Goldhirsch A, Coates AS, Gelber RD et al. First select the target: better choice of adjuvant treatments for breast cancer patients. Ann Oncol 2006; 17: 1772–6.
2. Dowsett M, ATAC Trialists’ Group. Analysis of time to recurrence in the ATAC (arimidex, tamoxifen alone or in combination) trial according to esrtrogen receptor and progesterone receptor status. Breast Cancer Res Traet 2003; 82–7.
3. Osborne K. Endocrine Responsiveness: Understanding How Progesterone Receptor Can be used to Select Endocrine Therapy. The Breast, Primary Therapy of Early Breast Cancer, 2005; 5.
4. Goss PE, Ingle JN, Matrino S et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349 (19): 1793–802.
5. Burstein HJ, Punglia R. Choosing the Best Adjuvant Endocrine Treatment Strategy for Patients with Postmenopausal Breast Cancer: A Decision Analysis ASCO 2005 Educational Book, 40–44 ASCO 2005.
6. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD et al. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Onol 2003; 21 (6): 967–83.
7. Mackey J. The Role of Adjuvant Docetaxel in Early Stage Breast Cancer. ASCO 2005 Educational Book, 14–20 ASCO 2005.
8. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ et al. Her 2-positive Breast Cancer in Current standards Practice and Future Directions Management of HER-Positive Breast Cancer. ASCO 2006 Educational Book, 3–15, 2006.
9. Recht A, Come SE, Henderson IC et al. The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 1996; 334 (21): 1356–61.
10. van’T Veer LJ, Dae H, van de Vijver MJ et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002; 415: 530–6.
11. Perou CM. Therapeutic implication of the breast tumor intrinsic subtypes. The Breast 2007; 16 (suppl. 1): abs. S7, S2.