начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 2/2007

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Адъювантная эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы

---

В.Ф.Семиглазов*, В.В.Семиглазов**

НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург, Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

---

Гормональные манипуляции используются для лечения метастатического рака молочной железы (РМЖ) более ста лет, причем после выработки понятий о системных микрометастазах – также и в условиях адъювантной терапии.
   Удаление яичников как форма системного лечения метастатического РМЖ было впервые описано Г.Битсоном [1]. Занимаясь исследованиями лактации у овец, он задолго до открытия овариальных гормонов предложил особый "взгляд на этиологию и природу рака", полностью противоположный "паразитарной теории", принятой в то время, и описал наблюдение больной неоперабельным РМЖ, состояние которой улучшилось после хирургического удаления яичников. Только десять лет спустя, Ф.Маршалл и В.Джолли впервые пришли к выводу о том, что яичники продуцируют два вещества, от которых зависят менструации и имплантация, позже названные эстрогеном и прогестероном [2]. Но значение эндокринной терапии было вполне осознано только после того, как Е.Йенсен и соавт. открыли рецепторы этих гормонов [3]. В настоящее время определение рецепторов и расшифровка генетических "сигнатур" позволяют все точнее определять чувствительность к гормонам и, таким образом, способствуют улучшению планирования и направленности лечения.
   Эстрогены играют ключевую роль в развитии РМЖ. Эстрадиол синтезируется из надпочечниковых андрогенов ферментным комплексом, который назван ароматазой. Ингибирование ароматазы (ИА) является важным подходом к снижению уровней эстрадиола у постменопаузальных женщин и, следовательно, к снижению влияния эстрадиола на пролиферацию клеток опухоли молочной железы [4].
   Хирургическая адреналэктомия, которая, как показано, эффективна примерно в трети случаев метастатического РМЖ, сопряжена с очень высокой частотой осложнений. По этой причине был разработан метод химической блокады надпочечников с помощью аминоглютетиамида – сильнодействующего ингибитора синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников. Продемонстрирована активность аминоглютетиамида при метастатическом РМЖ, причем чувствительными к лечению оказались 20–40% больных [5]. Острые побочные эффекты аминоглютетиамида были значительными и включали в себя преходящую летаргию (41,4%) и кожную сыпь (35,8%). Более того, из-за ингибирования синтеза кортизола требуется хроническая заместительная терапия кортикостероидами [6].
   Представитель II поколения ИА 4-гидроксиантростерон, или форместан, разработанный в 1981 г. [7], является стероидным агентом, действующим как суицидный субстрат инактивации ароматазы. Хорошие результаты его применения получены при неоадъювантном лечении метастатического РМЖ [8, 9]. Однако его применение ограничено необходимостью парентерального введения [8].
   ИА III поколения являются сильными ингибиторами ферментативной активности ароматазы. Они были введены в арсенал средств лечения РМЖ в 1990-х г., и первые результаты их применения в условиях адъювантной терапии были опубликованы в 2002 г. Имеется два типа ИА [10]: необратимо связывающиеся с активным центром стероидные средства, например экземестан (Аромазин®), и обратимые нестероидные имидазольные ингибиторы, например анастрозол и летрозол. Третий нестероидный триазол, ворозол, был недавно снят с клинической разработки [11]. У постменопаузальных больных с поздними стадиями РМЖ хорошие результаты получены как со стероидными, так и с нестероидными ИА без перекрестной резистентности между этими группами препаратов и с одинаково приемлемыми профилями краткосрочной токсичности. Однако появляющиеся новые данные свидетельствуют о возможности разных эффектов на исследуемые органы по достижении более длительных сроков применения и наблюдения. Стероидные агенты оказались производящими полезное действие на липидный метаболизм и костную ткань благодаря андрогенным эффектам, тогда как эффекты нестероидных агентов могут быть в этом смысле нейтральными или неблагоприятными [10].
   Три таких соединения были исследованы в условиях адъювантной терапии в шести больших клинических испытаниях в разные периоды времени после первичной терапии РМЖ у более чем 27 000 больных (см. таблицу).
   Для того чтобы определить, может ли перевод больных с тамоксифена на антиароматазное лечение предотвращать возникновение некоторых из рецидивов или причины смерти, проведено исследование IES. В проекте "Испытание экземестана Интергруппой" (Intergroup Exemestan Study, IES) сравнивается применение тамоксифена в течение 5 лет с его применением в течение 2–3 лет при последующем использовании экземестана (Аромазин) в течение 2–3 лет. При достижении медианы сроков наблюдения 30,6 мес нескорректированное соотношение рисков рецидивов в группе с последовательным применением тамоксифена и экземестана и в группе с применением одного тамоксифена составило 0,68 (p<0,001). Это соответствует снижению риска рецидива на 32% и абсолютному преимуществу по безрецидивной выживаемости (БРВ), равному 4,7% через 3 года после рандомизации при последовательном использовании ИА. Достоверной разницы в показателях общей выживаемости между группами в эти сроки не было: число смертей в группе, принимающих экземестан, составило 93, тамоксифен – 106. Тяжелые токсические эффекты у больных на фоне экземестана были редкими. Контралатеральные опухоли выявлены у 20 больных, принимающих тамоксифен, и у 9, принимающих экземестан, (p=0,04) [12].
   На ежегодном конгрессе ASCO 5 июня 2006 г. представлены последние данные исследования IES, достигнутые при сроке наблюдения 56 мес (см. рисунок). Как известно, убедительность полученных в этом исследовании результатов позволила независимой экспертизе рекомендовать так называемую раннюю публикацию, которая и состоялась 11 марта 2004 г. в New England Journal of Medicine.
   Дизайн исследования IЕS отвечал цели изучения эффективности адъювантного последовательного применения в течение стандартных 5 лет двух препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью. Переключение на Аромазин® (экземестан) производили через 2–3 года применения тамоксифена. Основанием для такого дизайна послужил целый ряд причин:
   • существовали доказательства, что экземестан эффективен после применения тамоксифена у больных с распространенными формами РМЖ;
   • переключение, осуществляемое между препаратами, не обладающими перекрестной резистентностью, может способствовать увеличению общей эффективности в адъювантном применении;
   • 15-летнее наблюдение за пациентами, получавшими адъювантное лечение тамоксифеном, выявило долгосрочность положительного эффекта, а максимальные преимущества лечения обычно реализуются за 2 первых года терапии;
   • эффект 2–3-летней адъювантной терапии тамоксифеном мог быть усилен и закреплен переключением на экземестан, при этом были основания полагать, что удастся избежать проблем, обычно возникающих через 2 года приема (таких как снижение эффективности, ухудшение переносимости и т.п.).
   Очевидно, что авторы исследования ставили своей задачей максимально использовать преимущества начальной (2 или 3 года) адъювантной терапии тамоксифеном, а именно:
   • стойкое снижение рецидивов;
   • улучшение общей выживаемости;
   • длительность отсроченного (более 5 лет) положительного эффекта (который пока не подтвержден для всех ИА);
   • положительное влияние на костный метаболизм уровня холестерина в сыворотке крови и возможность усиления его последующим применением экземестана со снижением негативных последствий, возможных при 5-летнем приеме тамоксифена (включая тромбоэмболические осложнения и гинекологические события).
   Суммируя сказанное, основные идеи исследования IES следующие:
   • использовать эффективность Аромазина после применения тамоксифена;
   • использовать известные преимущества адъювантной терапии тамоксифеном (максимально реализуемые за 2 первых года);
   • избежать ограничений и недостатков лечения тамоксифеном, которые могут возникать после 2 лет терапии. Масштабное исследование IES – это двойное слепое рандомизированное проспективное исследование с включением 4724 пациентов, сотрудничеством 20 кооперативных групп. Исследование проведено в 366 центрах 37 стран, включая НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ и СР РФ. Данное исследование послужило основанием регистрации Аромазина для адъювантного лечения более чем в 40 странах мира и включения в основные стандарты и рекомендации (в том числе рекомендации ASCO и St.Gallen). Медиана наблюдения составила 56 мес (на момент представления данных на конгрессе ASCO в этом году), и более 99% пациентов закончили лечение.
   При анализе в группе экземестана отмечено снижение риска смерти на 15% (p=0,08). В абсолютных цифрах это означает 222 смерти (из 2352 пациенток) в группе экземестана и 261 смерть (из 2372 пациенток) в группе тамоксифена.
   При анализе субпопуляции пациенток с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов снижение риска смерти в группе экземестана составило 17% (p=0,05), в абсолютных цифрах – 210 смертей (из 2296 пациенток) в группе экземестана по сравнению с 251 смертью (из 2306 пациенток) в группе тамоксифена. Данные были подтверждены для разных подгрупп.   

/media/onkology/07_02/18.shtml :: Sunday, 25-Nov-2007 18:04:18 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster