начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 2/2007

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

---

Значение фулвестранта в эндокринной терапии распространенного рака молочной железы (Обзор)

---

J.F.R.Robertson, S.E.Come, S.E.Jones, L.Beex, M.Kaufmann, A.Makris, J.W.R.Nortier, K.Possinger, L.-E.Rutqvist

Источник: Европейский журнал рака 2005; 41: 346–56

---

Ключевые слова: распространенный рак молочной железы; лечение; фулвестрант; Фазлодекс; пациентки в постменопаузе.

Введение
   Фулвестрант (Фазлодекс) представляет собой антагонист стероидных рецепторов к эстрогену (ЭР) нового типа, не обладающий свойствами агониста, применение которого приводит к снижению уровни клеточных ЭР и рецепторов к прогестерону (ПР). В данной публикации рассматриваются ключевые данные об эффективности и переносимости фулвестранта у пациенток в постменопаузе в соотношении с другими видами эндокринной терапии и описывается роль фулвестранта в последовательности схем терапии распространенного рака молочной железы (РМЖ).
   Селективные модуляторы ЭР, эстрогены
   и антагонисты ЭР
   Тамоксифен представляет собой нестероидное производное трифенилэтилена. С 1970-х г. он считался "золотым стандартом" среди селективных модуляторов рецепторов к эстрогену (SERM) в ряду всех антиэстрогенных препаратов. Тамоксифен действует как антагонист эстрогена в ткани молочной железы, однако в костной ткани и эндометрии он проявляет свойства его агониста. Это снижает неблагоприятное влияние депривации эстрогена на минеральную плотность костной ткани и уровень холестерина в сыворотке крови [1, 2], однако приводит к повышению риска рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений [3]. Селективные ингибиторы ароматаз (ИА) – анастрозол [4, 5], летрозол [6, 7] и экземестан [8] продемонстрировали преимущества перед тамоксифеном в качестве препаратов первой линии терапии распространенного РМЖ, подробный обзор этих данных не входит в задачи данной публикации.
   Помимо тамоксифена был разработан ряд новых антиэстрогенных препаратов, одни из которых сходны с ним по механизму действия, другие значительно отличаются. Препараты первого поколения SERM, такие как торемифен, дролоксифен и индоксифен, являются аналогами тамоксифена, также имеющими в составе нестероидную трифенилэтиленовую структуру. Препараты II и III поколений SERM (ралоксифен, арзоксифен, EM-800 и ERA-923) также не обладают стероидной структурой, однако в отличие от тамоксифена представляют собой производные бензотиофена с "фиксированным" кольцом и обладают некоторыми свойствами агонистов ЭР. Напротив, фулвестрант, который имеет стероидную структуру, близко напоминающую эстрадиол, является новым антагонистом ЭР без свойств агониста. На рис. 1 приведены структурные формулы эстрадиола, фулвестранта, тамоксифена и ралоксифена. В целом антиэстрогенные препараты сравниваются в отношении их эффективности в лечении тамоксифен-резистентных опухолей, способности отсрочить развитие резистентности к терапии и профилям нежелательных явлений.   

Эффективность препаратов по сравнению с тамоксифеном и при тамоксифен-резистентных опухолях
  Селективные модуляторы РЭ
   Ряд исследований подтвердил наличие перекрестной резистентности к торемифену у распространенных тамоксифен-резистентных опухолей [9–11]. Оба препарата были одинаково эффективны как при лечении распространенных опухолей [12, 13], так и в качестве адъювантной терапии [14]. Эффективность близких по структуре к тамоксифену препаратов дролоксифена [15–17] и идоксифена [18, 19] также оказалась невысокой как при непосредственном сравнении с тамоксифеном, так и при терапии тамоксифен-резистентных опухолей. В настоящее время разработка этих веществ остановлена.
   Препарат II поколения SERM арзоксифен, имеющий в структуре "фиксированное" кольцо, также оказался малоэффективным в лечении тамоксифен-резистентных опухолей [20]. Более того, исследование 3-й фазы, в котором проводили сравнение арзоксифена и тамоксифена, было досрочно прекращено в связи с недостаточной эффективностью препарата (A.Buzdar, данные не приведены). Ралоксифен обладает низкой эффективностью при тамоксифен-резистентном заболевании [21], однако имеются обнадеживающие результаты его применения с целью предотвращения РМЖ [22, 23]. В настоящее время указанные свойства препарата изучаются в исследовании STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) [24]. Препарат ERA 923, относящийся ко II поколению SERM, исследуется в лечении тамоксифен-резистентных метастатических опухолей молочной железы, однако на сегодняшний день данные о его эффективности не опубликованы. В целом SERM по имеющимся к настоящему времени данным не обладают преимуществами перед тамоксифеном в качестве препаратов первой линии терапии распространенного РМЖ и проявляют минимальную эффективность в лечении тамоксифен-резистентных опухолей.
   Применение высоких доз эстрогенов
   До внедрения в клиническую практику тамоксифена препараты эстрогенов, такие как диэтилстильбэстрол или этинилэстрадиол в высоких дозах, считались терапией выбора у пациенток в постменопаузе с РМЖ. В последующем их применение сократилось, однако, по данным недавних исследований, эти препараты обладают сходной с тамоксифеном активностью [26] и их применение приводит к развитию ответа на терапию даже у пациенток, ранее получавших активное лечение эндокринными препаратами [27]. В то же время применение эстрогенов ограничено в связи с их токсичностью.   

Фулвестрант – новый антагонист эстрогена, снижающий уровень клеточных ЭР
Биологические эффекты
   Фулвестрант блокирует трофические эффекты эстрогена, при этом не проявляя свойств агониста. Клиническая разработка фулвестранта началась после того, как результаты доклинических исследований дали основание полагать, что он может быть активен в лечении тамоксифен-резистентных опухолей [28–30]. Механизм действия фулвестранта основан на конкурентном связывании с ЭР. Препарат обладает более высоким сродством к ЭР, чем тамоксифен [31]. Фулвестрант вызывает снижение уровня ЭР и уменьшение ЭР-опосредованной сигнализации, что приводит к снижению активности ПР и уменьшению индекса клеточного перерождения и пролиферации как в эксперименте in vitro [32–35], так и в клинических исследованиях [36, 37].
   В присутствии фулвестранта наблюдается быстрое снижение уровня ЭР, что вызывает исчезновение функционального ответа на эстроген после относительно коротких промежутков времени в исследованиях in vitro. В этом заключается отличие применения фулвестранта от терапии тамоксифеном или депривации эстрогена [32]. В исследовании с участием пациенток в постменопаузе с первичным РМЖ изучали влияние трех различных доз фулвестранта и одной дозы тамоксифена на уровень клеточных ЭР, ПР и Ki67. Пациентки получали или однократную внутримышечную инъекцию фулвестранта в дозе 50, 125 или 250 мг, или тамоксифен 20 мг внутрь ежедневно в течение 14–21 дня до попытки хирургического лечения. На рис. 2 продемонстрировано дозозависимое снижение уровня ЭР и ПР в группе фулвестранта. Снижение уровня ЭР было статистически значимым для всех доз фулвестранта по сравнению с плацебо и для дозы 250 мг по сравнению с тамоксифеном. Статистически значимое снижение уровня ПР по сравнению с плацебо было выявлено при применении фулвестранта в дозе 125 и 250 мг по сравнению с плацебо. Напротив, терапия тамоксифеном приводила к значимому повышению уровня ПР по сравнению с плацебо, вероятно, вследствие его конкуренции с эстрогеном. Применение фулвестранта во всех дозах значительно уменьшало индекс Ki67, однако значимых различий по сравнению с группой тамоксифена не выявлено [36].

Клиническая эффективность
Фулвестрант в сравнении с анастрозолом
   Сравнение эффективности и переносимости фулвестранта с анастрозолом проведено в двух больших исследованиях 3-й фазы [Исследование 0021: Северная Америка; Исследование 0020: другие страны (Европа, Южная Африка, Австралия)] с участием женщин в постменопаузе с распространенным РМЖ, у которых в ходе предшествующей эндокринной терапии (главным образом применялся тамоксифен) развилось прогрессирование заболевания. Пациентки были рандомизированы в группы фулвестранта в дозе 250 мг в виде ежемесячной внутримышечной инъекции или анастрозола 1 мг внутрь. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания или отказа от лечения.
   В двойном слепом рандомизированном исследовании 0021участвовали 400 пациенток, которые получали фулвестрант (две внутримышечных инъекции 2,5 мл; n=206) или анастрозол внутрь (n=194). Средняя продолжительность наблюдения составила 16,8 мес. Фулвестрант оказался столь же эффективным, как анастрозол, в отношении времени до прогрессирования заболевания (ВДП) (отношение рисков – ОР – 0,92; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,74–1,14; p=0,43); среднее ВДП составило 5,4 мес в группе фулвестранта и 3,4 мес в группе анастрозола. Частота объективного ответа (ОО) на терапию была 17,5% в обеих группах, клиническая эффективность – КЭ (суммарный показатель, включающий частоту достижения полного ответа – ПО, неполного ответа – НО, и стабилизации заболевания – СЗ, не менее чем на 24 нед) в среднем была 42,2 и 36,1% для фулвестранта и анастрозола соответственно. Средняя продолжительность ответа на терапию – ПОТ (время от рандомизации до времени прогрессирования) – составила 19,0 мес для фулвестранта по сравнению с 10,8 мес для анастрозола. При анализе данных пациенток, у которых был достигнут ответ на терапию, оценивали время от регистрации ответа до прогрессирования заболевания; у пациенток, не достигших ответа, этот показатель был принят равным нолю. Средняя ПОТ была значимо больше в группе фулвестранта по сравнению с анастрозолом; отношение средних продолжительностей ответа составило 1,35 (95% ДИ 1,10–1,67; p<0,01) [38].
   В открытое Исследование 0020 была рандомизирована 451 пациентка, которая получала только фулвестрант (одна внутримышечная инъекция 5 мл; n=222) или анастрозол внутрь (n=229), средняя продолжительность наблюдения составила 14,4 мес. В этом исследовании фулвестрант также оказался как минимум столь же эффективным, как анастрозол, по показателям ВДП (ОР 0,98; 95% ДИ 0,80–1,21; p=0,84); среднее ВДП составило 5,5 мес для фулвестранта и 5,1 мес для анастрозола. Частота ОО составила 20,7% для фулвестранта и 15,7% для анастрозола (отношение шансов: 1,38; 95% ДИ 0,84–2,29; p=0,20). КЭ составила 44,6% для фулвестранта и 45,0% для анастрозола, средняя ПОТ оказалась равной 15,0 и 14,5 мес для фулвестранта и анастрозола соответственно. Кроме того, ПОТ при анализе данных всех рандомизированных пациентов была значительно больше для фулвестранта по сравнению с анастрозолом, отношение средних ПОТ составило 1,27 (95% ДИ 1,05–1,55; p=0,01) [38].
   Два исследования 3-й фазы были проспективно спланированы так, чтобы имелась возможность проанализировать полученные данные как по отдельности, так и после их объединения. Объединенный анализ данных всех пациенток, включенных в оба исследования 3-й фазы с применением второй линии терапии, продемонстрировал значимое увеличение средней ПОТ на 30% у пациенток в группе фулвестранта (отношение средних ПОТ: 1,30; 95% ДИ 1,13–1,50; p<0,01; рис. 3) [40]. Помимо подтверждения эффективности фулвестранта, которая была выявлена при анализе каждого отдельного исследования, ретроспективный анализ объединенных данных показал, что фулвестрант обладает такой же эффективностью, как и анастрозол (в отношении частоты ОО, КЭ и ПОТ), в подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы. Средняя ПОТ у пациенток с висцеральными метастазами составила 17,5 мес в группе фулвестранта по сравнению с 11,7 мес в группе анастрозола. Показательным является тот факт, что в подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы 7 (10%) из 69 пациентов, получавших фулвестрант, достигли ПО, по сравнению с 1 (1%) из 86 пациенток в группе анастрозола [41].
   Данные этих двух исследований еще раз доказывают, что фулвестрант является препаратом, который выделяется в отношении эффективности терапии тамоксифен-резистентных опухолей от препаратов SERM и других антиэстрогенов. Кроме того, при этом заболевании фулвестрант был по меньшей мере столь же эффективен, как анастрозол. В дополнение, результаты ретроспективного анализа, оценивающего объединенные данные анкетного опроса, который проводили в ходе этих исследований, показали, что пациентки могут сохранить чувствительность к другим эндокринным агентам (анастрозол, летрозол, мегестрола ацетат) после получения второй линии терапии фулвестрантом (табл. 1) [42].
   4.2.2. Фулвестрант в сравнении с тамоксифеном
   Проводили исследование с целью сравнения фулвестранта и тамоксифена в качестве терапии первой линии с участием женщин в постменопаузе с распространенным РМЖ. Приблизительно 20–25% пациенток в этом испытании предварительно получили адъювантную терапию тамоксифеном, однако при распространенном заболевании предшествующей эндокринной терапии ни у одной из пациенток не проводилось. В данном исследовании среднее ВДП составило 6,8 мес в группе фулвестранта и 8,3 мес в группе тамоксифена. Различие между группами лечения было не значимым (ОР 1,18; 95% ДИ 0,98–1,44; p=0,088), однако верхняя граница 95% ДИ (1,44) не удовлетворяла предопределенному критерию, согласно которому фулвестрант, по крайней мере, должен быть не менее эффективен, чем тамоксифен (Ј1,25). Частота ОО для фулвестранта и тамоксифена была сходной (31,6 по сравнению с 33,9%; p=0,45), однако большее число пациенток достигли КЭ (62,0 по сравнению с 54,3%; p=0,03) [43]. Средняя ПОТ (время от рандомизации до прогрессирования заболевания) составила 17,3 и 19,8 мес для фулвестранта и тамоксифена соответственно [43]. В заранее предопределенной подгруппе пациенток с опухолями с ЭР и/или ПР среднее ВДП было сходным для групп лечения фулвестрантом и тамоксифеном (8,2 по сравнению с 8,3 мес; ОР 1,10; 95% ДИ 0,89–1,36; p=0,39) [43].
   Последующий исследовательский анализ ответа на терапию с оценкой изменения экпрессии гормональных рецепторов показал, что в подгруппе пациенток с опухолями, имеющими как ЭР, так и ПР, ОО достигли 44,3% пациенток, получавших фулвестрант, и 29,8% пациенток, получавших тамоксифен (p=0,02) [43]. Однако авторы отмечают, что эти данные были получены ретроспективно, поэтому должны интерпретироваться с осторожностью в плане их клинической значимости. Требуется дальнейшее подтверждение полученных данных. Кроме того, пациентки, которые отвечали на терапию первой линии фулвестрантом, могут сохранить чувствительность к последующей эндокринной терапии различными препаратами, включая анастрозол, летрозол, фадрозол, тамоксифен и мегестрола ацетат (см. табл. 1) [44]. Это соответствует приведенным выше данным, свидетельствующим, что опухоли сохраняют чувствительность к другим эндокринным препаратам после второй линии терапии фулвестрантом [42]. Таким образом, применение фулвестранта само по себе не приводит к окончательной утрате чувствительности опухоли к гормональным препаратам.

Переносимость
   В исследованиях терапии второй линии и фулвестрант, и анастрозол хорошо переносились, лишь немногие пациентки в каждой группе досрочно прекращали лечение из-за связанных с ним нежелательных явлений – НЯ (0,9 и 1,2% пациенток, получавших фулвестрант и анастрозол соответственно). В целом частота и степень выраженности реакций (как правило, слабая или умеренная) была сходной между группами. Наиболее частыми НЯ в обеих группах были приливы, тошнота, астения, боль, головная боль и фарингит. Частота встречаемости таких важных НЯ, связанных с гормональной терапией, как увеличение массы тела, тромбоэмболия и вагинит, была низкой и для фулвестранта, и для анастрозола [38, 39].
   Использование инъекций плацебо в Исследовании 0021 показало, что фулвестрант хорошо переносится при местном введении и НЯ в месте инъекции были связаны с самой инъекцией. Они были зарегистрированы у 27% пациенток, получающих фулвестрант, по сравнению с 23% из группы плацебо [38]. В целом НЯ в месте инъекции отмечены у 86 (4,6%) из 1879 пациенток в группе фулвестранта и у 71 (4,4%) из 1624 в группе плацебо. Это подтверждается клиническим опытом врачей в США, применявших фулвестрант в режиме 2ґ2,5 мл. В данном случае, согласно правилам по внутримышечному введению препарата для медицинских сестер, объем вводимого препарата в крупные мышцы, такие как средняя ягодичная, у взрослого человека не должен превышать 4 мл [45]. Поэтому в исследовании было решено использовать 2ґ2,5 мл внутримышечные инъекции, по одной в каждую ягодицу, а не 1 инъекцию 5 мл [38]. Ранее было показано, что фармакокинетика препарата при использовании этих режимов не отличается [46]. Кроме того, поскольку инъекции объемом 2,5 мл хорошо переносятся, большинство американских учреждений в настоящее время предпочитает вводить фулвестрант в виде единственной инъекции объемом 5 мл, таким образом, уменьшая число инъекций у пациента (данные компании "Astra-Zeneca").
   В сравнительном исследовании фулвестранта и тамоксифена оба препарата хорошо переносились. Статистически значимых различий во встречаемости заранее предусмотренных НЯ (желудочно-кишечные расстройства, приливы, вагинит и тромбоэмболия) не выявлено. Однако частота приливов оказалась ниже в группе фулвестранта, чем в группе тамоксифена, различие приблизилось к границе статистической значимости (17,7 по сравнению с 24,7%; p=0,0501) [43].   

Фулвестрант: опыт применения в США
   В апреле 2002 г. Управление США по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) одобрило фулвестрант для использования в лечении метастатического РМЖ с наличием рецепторов к стероидным гормонам у пациенток в постменопаузе, с прогрессированием заболевания после терапии антиэстрогенами. Фулвестрант все чаще используют в качестве препарата второй линии терапии, хотя его по-прежнему назначают в связи с прогрессированием заболевания после терапии тамоксифеном и ИА. Данные двух исследований 3-й фазы с целью сравнению фулвестранта и анастрозола свидетельствуют о том, что фулвестрант столь же эффективен, как ИА, в качестве терапии второй линии, и лечение фулвестрантом может привести к увеличению ПОТ [38, 39].
   По-видимому, в США не в полной мере оцениваются возможности гормональной терапии, а также недостаточно хорошо дифференцируют фулвестрант от других эндокринных препаратов, таких как анастрозол. На нескольких встречах онкологов в США во время анализа подходов к лечению отмечено, что американские врачи часто предпочитали химиотерапию в тех ситуациях, в которых европейские онкологи продолжили бы эндокринную терапию. Кроме того, американские врачи иногда используют более короткие курсы эндокринной терапии и раньше прибегают к химиотерапии, чем их европейские коллеги (S.Jones, данные не приведены).
   Личный опыт американских врачей, участвовавших в исследовании 3-й фазы с целью сравнения фулвестранта и анастрозола, совпадает с результатами анализа ПОТ, согласно которым ПОТ в группе фулвестранта была на 30% дольше, чем в группе анастрозола [40]. Один из исследователей наблюдал 27 пациенток, включенных в 3-ю фазу исследования, длительность ответа на терапию у которых составила более 3 лет (у двоих – более 4 лет). У 4 из этих пациенток развился рецидив, и после снятия "ослепления" оказалось, что все они получали фулвестрант. Пятая пациентка продолжает участие в двойном слепом исследовании (S.Jones, данные не приведены). Другой исследователь наблюдал 16 пациенток, включенных в это же исследование; у 4 (25%) из них длительность КЭ составила 20–44 мес. После снятия "ослепления" выяснилось, что 3 из них получали фулвестрант (S.Come, данные получены в ходе личного контакта; данные приведены в табл. 2). Это подчеркивает факт, что, вероятно, у части пациенток терапия фулвестрантом приводит к особенно значимому удлинению ПОТ. Кроме того, личный опыт этих врачей показал, что внутримышечное введение препарата у некоторых пациенток может быть более эффективным по сравнению с приемом внутрь, особенно в случае низкой приверженности к лечению.   

Последовательность назначения схем эндокринной терапии
   Поскольку химиотерапия сопряжена с высокой токсичностью, ключевой целью является максимальное увеличение возможной длительности эндокринной терапии, чтобы отложить назначение более токсичных препаратов, которые могут вызвать острые и более тяжелые НЯ.
   Эндокринное лечение в целом может продолжаться, пока опухоль остается чувствительной к гормонам (т.е. в ходе гормональной терапии достигается КЭ). Химиотерапия должна начинаться, когда пациент становится резистентным к гормональным препаратам. На протяжении последних 20 лет препаратом, используемым в качестве первой линии терапии, или адъювантной эндокринной терапии распространенного РМЖ, был тамоксифен. Однако в настоящее время при этом варианте заболевания обычно используются нестероидные ИА. Согласно недавно опубликованным результатам Исследования с целью изучения применения только аримидекса, только тамоксифена или их комбинации (ATAC), они также начинают использоваться в качестве адъювантной терапии [47].
   Были предложены две схемы лечения, проводимого после применения тамоксифена в качестве адъювантного препарата или терапии первой линии (рис. 4, а), или адъювантной терапии анастрозолом (рис. 4, б). Эти схемы основаны на данных рандомизированных клинических исследований (при возможности), а также на данных нерандомизированных исследований и личном опыте авторов.
   Варианты лечения после применения тамоксифена в качестве адъювантного препарата, или терапии первой линии
   Если у пациентки развивается рецидив заболевания в ходе адъювантной терапии или прогрессирование заболевания во время терапии тамоксифеном в качестве препарата первой линии (см. рис. 4, а), есть достаточно оснований считать, что фулвестрант сопоставим с анастрозолом у таких пациенток [38, 39], а более длительная ПОТ при лечении фулвестрантом может свидетельствовать о преимуществе препарата при данном варианте заболевания [40]. Несмотря на эти данные, имеющийся к настоящему времени клинический опыт применения ИА свидетельствует о том, что эти препараты являются наиболее удобным вариантом терапии для многих врачей.
   Существуют свидетельства того, что после терапии фулвестрантом пациенты могут сохранять чувствительность к тамоксифену и нестероидным ИА [42, 44]. Фулвестрант или экземестан (стероидный ИА) могут применяться после второй линии терапии нестероидными ИА. Предварительные результаты небольшого исследования 2-й фазы предполагают, что фулвестрант эффективен при этом варианте заболевания [48], однако больше данных накоплено в пользу того, что более эффективной является обратная последовательность (назначение ИА после фулвестранта). После неэффективной терапии ИА могут также применяться высокие дозы эстрогенов [27], однако токсичность этого варианта терапии ограничивает его использование. Для выбора оптимальной последовательности схем терапии необходимы данные большого исследования 3-й фазы.
   Экземестан оказался эффективным у пациенток с распространенным РМЖ, предварительно получавших нестероидные ИА, такие как аминоглютетимид, анастрозол и летрозол [49]. Экземестан обладает большей эффективностью и переносимостью, чем мегестрола ацетат, после применения тамоксифена у пациенток в постменопаузе с распространенным РМЖ [50], и поэтому теперь, в большинстве случаев, этот препарат назначают раньше, чем мегестрола ацетат. Другие данные о последовательности назначения ИА были представлены в 2002 г. на ежегодном симпозиуме Американского общества клинической онкологии. Bertelli и соавт. [51] изучали вопрос, может ли у пациенток, которые ранее получали экземестан, наблюдаться преимущество от терапии анастрозолом или летрозолом, и наоборот. У первых 5 пациенток, получавших нестероидные ИА после экземестана, был выявлен 1 ПО, 2 случая СЗ и 1 случай прогрессирования заболевания. Результаты терапии экземестаном после применения нестероидных ИА были сходны с полученными в других исследованиях: у 3 из первых 17 пациенток достигнут ПО, в 3 отмечена СЗ и в 4 – прогрессирование заболевания. Несмотря на предварительный характер этих данных, можно предположить, что при использовании стероидных и нестероидных ИА не возникает перекрестной резистентности [51]. Исследование EFECT посвящено сравнению эффективности фулвестранта и экземестана у пациенток в постменопаузе с распространенным РМЖ, у которых развилось прогрессирование заболевания после предшествующего лечения нестероидными ИА. Результаты этого исследования будут способствовать уточнению этой части алгоритма.
   Если у пациентки отсутствуют признаки заболевания на протяжении более 12 мес после адъювантной терапии тамоксифеном или лечения им в качестве препарата первой линии, выбор последующей терапии несколько отличается. Поскольку не существует свидетельств превосходства фулвестранта перед тамоксифеном в качестве препарата первой линии, более подходящим выбором терапии может быть нестероидный ИА [4–7]. Другим вариантом может быть возвращение к терапии тамоксифеном и переход на схему лечения, приведенную выше. Однако если пациентка будет негативно относиться к назначению уже применявшегося препарата и захочет получать новую терапию, рекомендовано применение ИА.
   Варианты лечения после адъювантной терапии анастрозолом
   Анастрозол – единственный нестероидный ИА с доказанной эффективностью при адъювантной терапии, который может служить альтернативой тамоксифену при этом варианте заболевания. Подходы к терапии после использования адъювантного лечения анастрозолом приведены на рис. 4, б. Необходимы данные контролируемых рандомизированных исследований, чтобы выявить оптимальный выбор схемы терапии после адъюватного лечения анастрозолом или в случае отсутствия признаков заболевания на протяжении более 12 мес. Как бы то ни было, в обоих случаях целесообразным кажется применение препарата с иным механизмом действия, например антиэстрогена, хотя после отсутствия признаков заболевания на протяжении более 12 мес возможно и возобновление терапии анастрозолом. Авторы предполагают, что и фулвестрант, и тамоксифен являются подходящим выбором в этой ситуации, однако в связи с богатым клиническим опытом применения тамоксифена, накопленным за последние 25 лет, после адъюватной терапии анастрозолом рекомендуется лечение тамоксифеном. Другими доводами в пользу использования тамоксифена с последующим назначением фулвестранта, а не в обратной последовательности, служат данные двух больших исследований 3-й фазы с целью сравнения фулвестранта и анастрозола, которые показывают, что эта последовательность препаратов является эффективной [38, 39]. Данных в пользу эффективности обратной последовательности накоплено меньше.
   Последовательность назначения схем терапии после применения фулвестранта сходна с представленными ранее. Единственное различие заключается в том, что после рецидива заболевания в ходе адъювантной терапии анастрозолом, имеется обоснование применения мегестрола ацетата до экземестана, поскольку они обладают различным механизмом действия. Другая возможность заключается в использовании высоких доз эстрогенов [27]. Однако в целом для четкого определения оптимальной последовательности эндокринной терапии необходимы данные рандомизированных клинических исследований. До их получения использование препаратов определяется клиническим опытом.

/media/onkology/07_02/21.shtml :: Sunday, 25-Nov-2007 18:04:25 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster