	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 09/N 2/2007

КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Безопасность комбинации карбоплатина и пегилированного липосомального доксорубицина в первой линии терапии больных раком яичников: предварительные результаты рандомизированного исследования MITO-2

S. Pignata, G. Scambia, A. Savarese, E. Breda, P. Scollo, R. De Vivo, E. Rossi, V. Gebbia, D. Natale, Fa Del Gaizo, E. Naglieri, A. Ferro, P. Musso, A. Maria D` Arco, R. Sorio, C. Pisano, M. Di Maio, G. Signoriello, A. Annunziata, F. Perrone

Источник: BMC Cancer 2006; 6: 202

Краткое содержание
   Резюме
   Итальянская группа по изучению рака яичников (РЯ) (Multicentre Italian Trials in Ovarian cancer) в настоящее время продолжает проводить рандомизированное исследование третьей фазы (MITO-2), в котором сравнивается комбинация карбоплатина и паклитаксела с комбинацией карбоплатина и пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) в качестве терапии первой линии больных РЯ. В связи с ограниченным числом опубликованных результатов исследований первых фаз, в которых продолжительность цикла составляла 3 нед, было принято решение о необходимости первоначально провести оценку безопасности режима карбоплатина и ПЛД.

   Методы
   В протокол исследования включали больных с гистологически подтвержденным диагнозом РЯ (стадии IC–IV по шкале FIGO), моложе 75 лет, с соматическим статусом 2 и менее по шкале ECOG. Пациентки были рандомизированы на две группы. Первая группа получала комбинацию карбоплатина AUC 5 и паклитаксела 175 мг/м². Вторая группа получала комбинацию карбоплатина AUC 5 и ПЛД в дозе 30 мг/м². В обеих группах продолжительность цикла составляла 3 нед. Планируемое число циклов терапии – 6. Токсичность оценивалась по критерию NCI-CTC (версия 2).

   Результаты
   Оценка безопасности терапии была произведена в июле 2004 г. Безопасность лечения оценена у первых 50 пациенток, получавших комбинацию карбоплатина и ПЛД. Медиана возраста больных составила 60 лет (колебания 34–75 лет). 43 (86%) пациенток получили все 6 циклов терапии. 2/3 больных потребовалось хотя бы однократное увеличение продолжительности цикла из-за токсичности. Тем не менее 63% циклов были проведены в запланированное время. В большинстве случаев увеличение продолжительности цикла было вызвано развитием гематологической токсичности. Ладонно-подошвенный синдром (ЛПС) протекал в умеренной форме и не требовал удлинения цикла терапии. Летальных случаев, связанных с токсичностью, также не отмечено. Из гематологических побочных эффектов диагностированы: анемия 3-й степени (16% больных), нейтропения 3–4-й степени (36 и 10% больных соответственно) и тромбоцитопения 3–4-й степени (22 и 4% больных соответственно). Негематологические побочные эффекты встречались редко. Легочная токсичность 1 степени была диагностирована у 6% пациенток, аритмия 1-й степени – у 4%, печеночная токсичность 1-й степени диагностирована у 6% пациенток, 2 степени – у 4% и 3-й степени – у 2% больных. Тотальная алопеция была отмечена лишь у 6% больных, нейропатия 1-й степени – у 2%. ЛПС был диагностирован у 14% больных (1-я степень – 10%, 2-я степень – 2%, 3-я степень – 2%).

   Заключение
   Анализ частоты побочных эффектов свидетельствует о том, что комбинация карбоплатина и ПЛД в качестве терапии первой линии больных РЯ при продолжительности цикла в 3 нед обладает благоприятным профилем токсичности, несмотря на то что 37% циклов были проведены несвоевременно из-за гематологической токсичности. Побочные эффекты, характерные для традиционной комбинации карбоплатина и паклитаксела (алопеция и нейротоксичность), при использовании комбинации карбоплатина и ПЛД встречались редко. Симптомы кожной токсичности купированы легко.
Резюме
   РЯ является ведущей причиной смерти больных злокачественными онкогинекологическими новообразованиями. Это связано с тем, что на ранних стадиях РЯ протекает практически бессимптомно. В большинстве случаев диагноз ставится на распространенных стадиях.
   Комбинация паклитаксела и цисплатина стала считаться стандартом терапии первой линии после того, как были опубликованы результаты исследования GOG-111 и ряда других исследований [1, 2]. Опубликованные данные свидетельствовали, что комбинация цисплатина и паклитаксела более эффективна, чем комбинация цисплатина и циклофосфана. Далее в первой линии терапии в данной комбинации цисплатин был заменен на карбоплатин, что связано с более благоприятным профилем токсичности последнего [3–5]. Циторедуктивная операция и последующая терапия первой линии приводят к получению ответа у 80% больных. Приблизительно в 25% случаев диагностируют полную ремиссию [4–6]. Однако в большинстве случаев развивается рецидив заболевания. Так, 5-летняя выживаемость достигается только у 30–50% пациенток. Вероятность ее достижения в значительной степени зависит от стадии заболевания (FIGO) на момент постановки диагноза.
   Антрациклины в первой линии терапии РЯ стали использовать в 1970-х г., после того как были получены экспериментальные (in vitro) подтверждения их эффективности. Последующие клинические исследования также подтвердили эффективность антрациклинов у этих пациенток [7–9]. В настоящее время у больных РЯ эффективность липосомальных антрациклинов активно изучается.
   ПЛД является формой традиционного доксорубицина, при этом молекула доксорубицина заключена в липосому, что меняет фармакокинетические свойства препарата. У ПЛД по сравнению с традиционным доксорубицином отсутствует пиковая концентрация, более низкий клиренс, более высокая концентрация в опухолевой ткани по сравнению с нормальными, а также более длительный период полувыведения и более высокий AUC. Все это обусловливает более благоприятный профиль токсичности ПЛД [10–15]. Размер липосом позволяет им проникать в опухоль через дефекты питающих ее капилляров [11, 12]. Помимо этого пегилирование липосом позволяет предотвратить их распознавание и уничтожение клетками ретикулоэндотелиальной системы, что способствует поддержанию высокой концентрации препарата в течение длительного периода времени [10–13].
   В рандомизированном исследовании III фазы [16] сравнивали эффективность и безопасность монотерапии ПЛД и топотеканом у больных с рецидивом РЯ. Недавно опубликованы обновленные результаты 5-летнего наблюдения за больными, включенными в данный протокол [17]. Общая выживаемость больных, получавших ПЛД, продолжительнее, чем у пациенток, получавших топотекан. Данные различия являются статистически значимыми. Более того, разница в выживаемости была максимальной среди платиночувствительных пациенток. Эти результаты позволяют назвать ПЛД препаратом выбора для лечения больных с рецидивом РЯ (с учетом эффективности, токсичности и стоимости). Недавно проведенное исследование II фазы показало, что комбинация карбоплатина и ПЛД (продолжительность цикла – 4 нед) обладает высокой эффективностью у платиночувствительных больных с рецидивом РЯ [18]. Эти результаты делают целесообразной оценку эффективности ПЛД в первой линии терапии у больных РЯ.
   MITO-2 – рандомизированное исследование третьей фазы, в котором в качестве терапии первой линии у больных РЯ комбинация карбоплатина и паклитаксела сравнивается с комбинацией карбоплатина и ПЛД. Первичной задачей исследования является определение продолжительности беспрогрессивной выживаемости. Вторичные задачи – оценка токсичности и уровня качества жизни, а также определение частоты достижения ответа и продолжительности общей выживаемости. В обеих терапевтических группах продолжительность цикла составляет 3 нед. В связи с ограниченным числом публикаций по комбинации карбоплатина и ПЛД с продолжительностью цикла в 3 нед было принято решение о проведении оценки безопасности у первых 50 больных, включенных в протокол. Результаты анализа безопасности представлены в данной статье.

Методы
   Исследование начато в январе 2003 г.. Протокол получил одобрение местных этических комитетов во всех центрах, в которых проводится исследование. Все больные перед включением в протокол давали письменное согласие на участие в исследовании. В протокол включены больные с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом эпителиального РЯ (стадии IC–IV по шкале FIGO) и соматическим статусом 2 и менее. Пациентки старше 75 лет с сопутствующими или имеющимися в анамнезе онкологическими заболеваниями, за исключением адекватно пролеченного рака кожи (не меланомы) или карциномы шейки матки in situ, метастазами в ЦНС, миелосупрессией (нейтропения менее 2000/мм³ или тромбоцитопения менее 100 000/мм³), нарушенной почечной функцией (уровень сывороточного креатинина более 1,25 нормы), нарушенной печеночной функцией (sAST или sALT или общий уровень билирубина более 1,25 нормы, за исключением случаев, когда диагностированы метастазы в печени), сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечная недостаточность, сердечный приступ, произошедший не позднее чем за 6 мес до начала лечения, атриовентрикулярная блокада любой степени, тяжелая аритмия) не подлежали включению в протокол.
   Пациентки в группе сравнения получали внутривенно карбоплатин AUC 5 и 3-часовую инфузию паклитаксела в дозе 175 мг/м². Оба препарата вводили в первый день 3-недельного цикла. Пациентки во второй группе получали карбоплатин AUC 5 и ПЛД (Келикс) в дозе 30 мг/м². Обе инфузии также проводили в первый день 3-недельного цикла. Максимальное количество циклов терапии – 6. Доза карбоплатина рассчитывалась по формуле Калверта [19]. Карбоплатин вводили в 250 мл физиологического раствора в течение 30 мин. ПЛД вводили после карбоплатина в 250 мл 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии составляла 1 ч.
   Токсичность оценивали по критерию NCI-CTC [20].
   Согласно протоколу лечение продолжалось при общем числе нейтрофилов 1500/мм³ и более, тромбоцитов 100 000/мм³ и более, гемоглобине 9 г/дл и более, а также при отсутствии тяжелых негематологических побочных эффектов (за исключением алопеции). При возникновении побочных эффектов в лечении делали перерыв продолжительностью 7–14 дней. Если после 2-недельного перерыва состояние пациентки не соответствовало перечисленным критериям, то ее исключали из протокола. Первую оценку эффективности и токсичности проводили после завершения третьего цикла терапии. Пациентки, у которых был получен объективный ответ или стабилизация, а также отсутствовала неприемлемая токсичность, продолжали дальнейшее лечение. Максимальное количество циклов терапии – 6.
   Больным, у которых была диагностирована нейтропения 4-й степени или тромбоцитопения 3-й степени, продолжительностью более 7 дней, или нейротоксичность, проводили 20% снижение доз препаратов. У больных с клиренсом креатинина менее 60 мл дозу карбоплатина снижали с AUC 5 до AUC 4. В случае развития ЛПС 2–4-й степени в лечении делали перерыв максимальной продолжительностью 14 дней. Если данный побочный эффект был купирован в течение 2 нед, то в дальнейшем дозу ПЛД снижали на 25%. В случае, если ЛПС не купирован в течение 2 нед, терапию ПЛД прекращали.
   Назначение G-CSF с профилактической целью не было предусмотрено протоколом. G-CSF назначали пациенткам с нейтропенией 4-й степени.
   Полный анализ крови производили при включении в протокол и повторяли еженедельно. Оценку уровня sAST, sALT, общего белка, альбумина, билирубина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, креатинина, остаточного азота, сахара, мочевой кислоты, электролитов, а также анализ мочи проводили при включении в протокол, перед началом каждого цикла, а также через 3 нед после последнего цикла.

Таблица 1. Характеристика пациенток (n=50)

Показатель	Абс.	%
Размер остаточной опухолевой массы
отсутствие	17	34
Ј1 см	6	12
1 см	23	46
операцию не проводили	4	8
Стадия заболевания
IC	3	6
II	6	12
III	29	58
IV	12	24
Соматический статус
0	30	60
1	18	36
2	2	4
Степень дифференцировки
1	2	4
2	14	28
3	22	44
4	12	22
Гистологический тип
серозный	30	60
муцинозный	3	6
эндометриоидный	7	14
недифференцированный	3	6
светлоклеточный	1	2
смешанный	4	8
другой	2	4

Таблица 2. Удлинение интервалов между инфузиями вследствие токсичности (n=229)

Побочные реакции	Цикл					Всего
Побочные реакции	2-й (49 больных)	3-й (47 больных)	4-й (46 больных)	5-й (44 больных)	6-й (43 больных)	Всего
Нейтропения	10	11	3	7	8	39
Тромбоцитопения	–	4	2	4	4	14
Нейтропения + тромбоцитопения	2	2	5	3	3	15
Анемия	–	2	1	–	1	4
Панцитопения	–	–	1	–	1	2
Печеночная токсичность	1	1	2	1	1	6
Лихорадка	–	–	–	1	–	1
Другая токсичность	1	–	–	1	4	6
Итого...	14 (28,%)	20 (42,6%)	14 (30,4%)	17 (38,6%)	22 (51,2%)	87 (37%)
* n – количество циклов.

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от степени токсичности (n=50)

Токсичность	Степень
	0	1	2	3	4
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Анемия	15	30	8	16	19	38	8	16	0	0
Лейкопения	12	24	11	22	19	38	6	12	2	4
Нейтропения	11	22	5	10	11	22	18	36	5	10
Фебрильная нейтропения	50	100	0	0	0	0	0	0	0	0
Инфекция на фоне нейтропении	50	100	0	0	0	0	0	0	0	0
Инфекция без нейтропении	49	98	0	0	1	2	0	0	0	0
Тромбоцитопения	25	50	7	14	5	10	11	22	2	4
Трансфузия тромбоцитов	50	100	0	0	0	0	0	0	0	0
Трансфузия эритроцитов	47	94	0	0	0	0	3	6	0	0
Аллергия	45	90	2	4	1	2	2	4	0	0
Кровотечения	50	100	0	0	0	0	0	0	0	0
Усталость	27	54	13	26	10	20	0	0	0	0
Аритмия	48	96	2	4	0	0	0	0	0	0
Кардиоваскулярные нарушения	48	96	1	2	0	0	1	2	0	0
Легочная токсичность	47	94	3	6	0	0	0	0	0	0
Лихорадка	48	96	2	4	0	0	0	0	0	0
Уменьшение массы тела	48	96	1	2	1	2	0	0	0	0
Алопеция	40	80	7	14	3	6	0	0	0	0
Местные реакции	49	98	1	2	0	0	0	0	0	0
Кожная токсичность (включая ЛПС)	43	86	5	10	1	2	1	2	0	0
Анорексия	44	88	4	8	2	4	0	0	0	0
Запор	35	70	9	18	6	12	0	0	0	0
Диарея	49	98	1	2	0	0	0	0	0	0
Тошнота	27	54	16	32	6	12	1	2	0	0
Рвота	38	76	8	16	2	4	2	4	0	0
Стоматит	42	84	4	8	4	8	0	0	0	0
Печеночная токсичность	44	88	3	6	2	4	1	2	0	0
Нейропатия	49	98	1	2	0	0	0	0	0	0
Почечная токсичность	49	98	1	2	0	0	0	0	0	0
Другая токсичность	47	94	2*	4	0		1**	2	0	0
Примечание. * гипергликемия (1 пациентка), боли в эпигастральной области (1 пациентка); ** боли в животе.

Результаты
   Основные характеристики пациенток, включенных в протокол, представлены в табл. 1.
   Медиана возраста больных, включенных в протокол, составила 60 лет (колебания 34–75 лет). Соматический статус был высоким (0, 1) большинства пациенток. Почти у половины пациенток на момент включения в исследование опухолевая масса или была удалена полностью или ее остаточный объем не превышал 1 см.
   Все 6 циклов терапии получили 43 (86%) пациентки. У 5 пациенток лечение прекращено в связи с прогрессированием заболевания. 1 больная исключена из протокола из-за выраженной токсичности, и 1 пациентка отказалась от дальнейшего лечения.
   У 3 больных введение ПЛД было прекращено после первой инфузии и терапию продолжили только карбоплатином. В 1 случае отмена ПЛД была вызвана аллергической реакцией 3-й степени, еще в 2 – длительной нейтропенией. У 4 пациенток потребовалось снижение дозы ПЛД на 25% в связи с развитием цитопении (3 больные – после 4 циклов, 1 больная – после 5 циклов).
   У 34 (68%) больных вследствие возникновения побочных реакций потребовалось увеличение продолжительности хотя бы одного цикла лечения (табл. 2).
   В большинстве случаев причиной увеличения продолжительности цикла являлась цитопения. Случаев тяжелой кожной токсичности, приводящей к удлинению цикла, не отмечено. В связи с развитием побочных эффектов 37% циклов были проведены несвоевременно.
   Данные о побочных эффектах представлены в табл. 3.
   Смертельных случаев, связанных с развитием побочных эффектов терапии, не отмечено. Анемия 3-й степени была диагностирована у 8 (16%) больных, что потребовало проведение гемотрансфузий у 6 пациенток. Нейтропения 3 и 4-й степеней была диагностирована у 36 и 10% больных соответственно. Тромбоцитопения 3 и 4-й степеней отмечена у 22 и 6% пациенток соответственно. Во всех случаях тромбоцитопения протекала бессимптомно; проведение трансфузий тромбоцитов не требовалось. Аллергические реакции диагностированы у 5 (10%) пациенток. В 1 из этих случаев лечение пришлось прекратить.
   Негематологические побочные эффекты диагностировали редко. Легочная токсичность 1-й степени диагностирована у 3 (6%) пациенток, аритмия 1-й степени – у 2 (4%) пациенток, печеночная токсичность – у 6 больных (1-я степень – 6%, 2-я степень – 4%, 3-я степень – 2%). Тотальная алопеция отмечена лишь у 3 больных. У 1 пациентки была диагностирована нейропатия 1-й степени. ЛПС различной степени тяжести был диагностирован у 14% больных (1-я степень – 10%, 2-я степень – 2%, 3-я степень – 2%).
   В настоящее время данное исследование продолжается. К январю 2006 г. в протокол включено 395 пациенток.

Обсуждение
   ПЛД является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения больных РЯ и обладает значительно более благоприятным профилем токсичности по сравнению с традиционным доксорубицином. У больных, получающих ПЛД, чаще диагностируется стоматит и ЛПС, тогда как тошнота, алопеция, некроз, вызванный экстравазальным введением препарата, и снижение уровня фракции выброса левого желудочка диагностируются крайне редко [15–17]. В режиме монотерапии инфузии ПЛД, как правило, проводят 1 раз в 4 нед. Во Франции было проведено исследование второй фазы, результаты которого были впервые представлены на конференции ASCO 2004 [18]. В данном протоколе проводили оценку комбинации ПЛД и карбоплатина у платиночувствительных больных с рецидивом РЯ. Больные получали карбоплатин AUC5 и ПЛД в дозе 30 мг/м². Продолжительность цикла составляла 4 нед. Частота объективного ответа на данную комбинацию составила 68%. Помимо высокой эффективности данный режим терапии характеризовался благоприятным профилем токсичности.
   Доказанная эффективность ПЛД во второй линии терапии больных РЯ и возможность его комбинированного использования с карбоплатином сделали целесообразным проведение оценки комбинации ПЛД и карбоплатина в первой линии терапии у этих больных и ее сравнение со стандартной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел). Продолжительность цикла составила 3 нед.
   Полученные результаты исследования свидетельствуют, что данный режим терапии обладает благоприятным профилем безопасности. Анемия, тромбоцитопения и нейтропения были наиболее часто встречавшимися побочными эффектами. Тем не менее случаев фебрильной нейтропении не отмечено. Тромбоцитопения во всех случаях протекала бессимптомно. Большинство циклов было проведено в запланированное время, несмотря на то что у 68% больных потребовалось увеличение продолжительности хотя бы одного цикла (в большинстве случаев из-за персистирующей нейтропении на 21-й день). Профиль негематологической токсичности у двух режимов был различный. Так, у больных, получавших карбоплатин и ПЛД, чаще отмечена умеренная кожная токсичность, а нейтропения и алопеция значительно чаще диагностированы у пациенток, получавших карбоплатин и паклитаксел. ЛПС у больных, получавших карбоплатин и ПЛД, встречали реже, в более умеренной форме, чем у пациенток, которые получали монотерапию ПЛД в более высоких дозах. В целом профиль токсичности данного режима более благоприятен, чем у режимов, ранее оценивавшихся у платиночувствительных пациенток, результаты которых освещены в литературе [18, 21]. Наиболее часто встречавшимся побочным эффектом в исследовании, проведенном французской группой, являлась миелосупрессия. Нейтропения 3–4-й степени отмечена приблизительно у такого же числа пациенток, как и в данном протоколе. Анемия (3-я степень – 34%) и тромбоцитопения (3–4-я степень – 31%) диагностированы несколько чаще. Возможно, это связано с тем, что данный режим оценивался во второй, а не в первой линии терапии. Увеличение продолжительности цикла требовалось меньшему числу больных (30%), что может быть объяснено большей продолжительностью цикла (4 нед).
   Результаты данного исследования свидетельствуют, что комбинация карбоплатина и ПЛД обладает благоприятным профилем негематологической токсичности. Увеличение продолжительности циклов вызвано в основном развитием нейтропении и тромбоцитопении. Тем не менее тромбоцитопения у всех пациенток протекала бессимптомно. Случаев развития фебрильной нейтропении также не отмечено. Тот факт, что нейропатия была диагностирована только у 1 пациентки, является обнадеживающим, поскольку именно данный побочный эффект наиболее характерен для комбинации карбоплатина и паклитаксела. Помимо этого, важным психологическим фактором является то, что тотальная алопеция значительно реже встречается у больных, получающих карбоплатин и ПЛД, чем у пациенток, получающих стандартную комбинированную терапию.

Заключение
Комбинация карбоплатина и ПЛД (при 3-недельной продолжительности цикла) может безопасно использоваться в первой линии терапии у больных РЯ. В настоящий момент продолжается включение пациенток в протокол MITO-2. Результаты будут опубликованы позднее.

Литература
1. Mc Guire WP, Hoskins WJ et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with pladitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med; 334: 6.
2. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cispatin-paditaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 699–708.
3. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paditaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194–200.
4. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK et al. Exploratory phase III study of cisplatin and paditaxel versus carboplatin and paclitaxel in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3084–92.
5. du Bois A, Luck HJ, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J NatlCancer Inst 2003; 95: 1320–29.
6. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survivaleffect of maximal cytoreductive surgery for advance ovarian cancer in the platinum era: a metanalysis. J Clin Oncol 2002; 20: 1248–59.
7. Ozols RF, Willson JK, Weltz MD et al. Inhibition of human ovarian cancer colony formation by Adriamicin and its metabolites. Cancer Res 1980; 40: 109–12.
8. Ovarian Cancer Meta-Analysis Project: Cydophosphamide plus cisplatin versus cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy of ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1991; 9: 1668–74.
9. A'Hern R, Gore ME. The impact of doxorubicin on survival in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 726–32.
10. Vaage J, Donovan D, Mayhew E et al. Therapy of human ovarian carcinoma xenografts using doxorubicin encapsulated in sterically stabilized liposomes. Cancer 1993; 72: 3671–75.
11. Sakakibara T, Chen FA, Kida H et al. Doxorubicin encapsulated in strerically stabolized liposomes is superior to free drug or drug-containing conventional liposomes at supperssing growth and metastases of human lung tumors xenografts. Cancer Res 1996; 56: 3743–6.
12. Vaage J, Donovan D, Uster P, Working P. Tumor uptade of doxorubicin in polyethylene glycol-coated liposomes and therapeutic effect against a xenografted human pancreatic carcinoma. Br J Cancer 1997; 75: 482–6.
13. Muggia FM, Hainsworth JD, Jeffers S et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer. Antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997; 15: 987–93.
14. Gordon AN, Granai CO, Rose PG et al. Phase II study of liposomal doxorubicin in platinum-paclitaxel refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 200; 18: 3093–100.
15. Safra T, Groshen S, Jeffers S et al. Treatment of patients with ovarian carcinoma with pehylated liposomal doxorubicin. Analysis of toxicities and predictors of outcome. Canser 2001; 91: 90–100.
16. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D et al. Recurrent epithelial ovarian carcinoma: a randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 2000; 19: 3312–22.
17. Gordon AN, Tonda M, Sun S et al. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer Gynecol Oncol 2004; 95: 1–8.
18. Ferrero JM, Weber B, Lepille D et al. Caelyx and Carboplatin in patients with advanced ovarian cancer in late relapse (>6 months): late results of a GINECO phase II trial [abstract]. proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 53 (Abstr 5022).
19. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA et al. Carboplatin dosage: prospect of evaluation of a simle formula based on renal function. J Clin Oncol 1989; 7: 1748–56.
20. National Cancer Institute – Cancer Therapy Evaluation Program: Common Toxicity Criteria. Version 2.0 April 30, 1999 [http://ctep.info.nih.gov].
21. du Bois A, Burges A, Meier W et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin in advanced gynecologic tumors: a prospective phase I/II study of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Ondologie Studiengruppe ovarialkarzinom (AGO-OVAR). Ann Oncol 2006; 17: 93–6.

/media/onkology/07_02/44.shtml :: Sunday, 25-Nov-2007 18:06:40 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster