|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 1/N1/1999 | ЛЕКЦИЯ |
Высокая чувствительность гемобластозов к противоопухолевым препаратам хорошо известна. Практически каждый новый цитостатик апробируется как в эксперименте, так и в клинике при опухолевых гемобластозах. Особое место среди этой патологии занимают злокачественные неходжкинские лимфомы (НХЛ)-гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Традиционно в нашей стране для определения этой патологии использовался предложенный Р. Вирховым в середине прошлого века термин “лимфосаркомы”, являющийся синонимом термина “неходжкинские лимфомы”. Выделение различных вариантов НХЛ, основанное изначально только на морфологических особенностях опухолей, в настоящее время базируется на иммунофенотипических характеристиках опухолевых клеток и является комплексным, учитывающим клиническую картину и другие биологические особенности.
В настоящее время в мире используется классификация, учитывающая все эти характеристики неходжкинских лимфом, получившая название REAL (Европейско-Американский пересмотр опухолей лимфоидной ткани), утвержденная международной группой экспертов в 1994 г. (N. Harris и соавт., 1994; русский вариант: Н.А. Пробатова 1997, 1998) и все шире используемая в нашей стране. На основании интегральной оценки значения каждого параметра все варианты НХЛ разделены на две группы по происхождению: В- и Т- клеточные варианты и на две основные группы по прогнозу: опухоли высокой или низкой степени злокачественности. Опухоли низкой степени злокачественности характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью (годы), умеренной чувствительностью к химиотерапии и отсутствием возможности излечения при использовании стандартной химиотерапии. В эту группу включены следующие варианты НХЛ (в соответствии с REAL):
В-клеточные опухоли
Фолликулярная НХЛ (I, II степени).
Диффузная лимфоцитарная НХЛ.
НХЛ маргинальной зоны:
а) MALT- экстранодальная;
б) моноцитоидная - нодальная;
в) НХЛ селезенки.
Т-клеточные НХЛ
Грибовидный микоз/синдром Сезари.
Значительных различий в выживаемости внутри этой группы не выявлено.
Высокоагрессивные лимфомы быстро прогрессируют, выживаемость составляет лишь месяцы, они умеренно и высокочувствительны к химиотерапии и могут быть излечены стандартными методами химиотерапии. Однако внутри этой группы НХЛ выявляются весьма значимые различия в продолжительности жизни: 5-летняя выживаемость колеблется от 78% при анапластической крупноклеточной лимфоме до 14% при лимфоме зоны мантии, в то время как при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и III степени фолликулярной лимфоме этот показатель равен 38 и 68% (соответственно). В эту группу включены следующие варианты:
В-клеточные опухоли
-диффузная крупноклеточная НХЛ
-НХЛ Беркитта и Беркиттоподобные опухоли
Т-клеточные НХЛ
-лимфобластная лейкемия/лимфома
-периферические Т-клеточные НХЛ
-анапластическая крупноклеточная НХЛ
-ангиоиммунобластная НХЛ
Частота различных морфологических вариантов неодинакова: преобладают В-диффузная крупноклеточная (30,6%) и фолликулярная (22,1%) опухоли; лимфомы маргинальной зоны составляют 7,6%, периферические Т-клеточные - 7%; другие варианты встречаются с меньшей частотой.
Терапевтическая тактика при НХЛ достаточно четко определена и разработана с учетом распространенности процесса (I-II или III-IV клинические стадии), морфологического варианта опухоли, первичной или преимущественной локализации опухолевого поражения, факторов прогноза (неблагоприятными факторами прогноза являются возраст старше 60 лет, двукратное или более повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, общее состояние больного, соответствующее 2-4-й степени (ECOG), III-IV стадия болезни, наличие более одного экстранодального очага поражения, вовлечение костного мозга).
В 1999 г. В. Coiffier убедительно продемонстрировал влияние на 5-летнюю выживаемость неблагоприятных факторов прогноза, отрицательное значение которых отмечается при всех морфологических вариантах НХЛ (табл. 1).
Таблица 1. 5-летняя выживаемость при разных вариантах неходжкинских лимфом (REAL) в зависимости от неблагоприятных факторов прогноза
| Вариант НХЛ | Всего больных (%) | 5-летняя выживаемость (% больных) | |
|---|---|---|---|
| Факторы 0-1 фактор |
(одновременно) 4 фактора |
||
| Фолликулярная | 75 | 83 | 12 |
| Маргинальной зоны | 70 | 90 | 52 |
| Мантийной зоны | 29 | 58 | s12 |
| Диффузная крупноклеточная В-клеточная | 45 | 72 | 22 |
| Периферическая Т-клеточная | 26 | 64 | 15 |
| Анапластическая крупноклеточная | 77 | 80 | 77 |
Однако терапевтические сложности встречаются на всех этапах лечения НХЛ. Разрешить их удается как за счет использования новых препаратов, так и за счет расширения показаний к применению относительно новых средств, уже зарекомендовавших себя положительно на том или ином конкретном этапе развития болезни.
Медиана общей выживаемости при фолликулярной лимфоме велика (7-10 лет), однако она не улучшилась за последние 30 лет (S. Horning, 1993; Ph. Solal-Celigny, 1996; A.C. Aisenberg, 1995). И хотя у более 80% больных удается достичь полных (ПР) или частичных ремиссий (ЧР) использованием моно- или полихимиотерапии, основной клинической проблемой является высокая частота рецидивов. При развитии рецидива и эффективность, и безрецидивная выживаемость значительно менее продолжительны, а общая выживаемость не превышает 4-5 лет (PWM. Johnson, 1995; DJ. Weisdorf, 1992).
Возможности повторного лечения фолликулярной лимфомы неодинаковы (Weisdorf D., 1992). Лечение 1-го рецидива уступает по эффективности терапии первичных больных (длительность ремиссии в 3 раза меньше, а выживаемость в 2 раза короче); после индукционной терапии лейкераном или СОР (CVP) результативность терапии 1-го рецидива на 20% выше, чем последующих; а ремиссия в 2 раза продолжительней (табл. 2).
Таблица 2. Эффективность повторного лечения при фолликулярной лимфоме
| Этап заболевания | Число больных | Общая эффективность, % | Длительность ремиссии, мес. | Выживаемость, годы |
|---|---|---|---|---|
| Первичный | 204 | 88 | 31 | 9,2 |
| 1-й рецидив | 110 | 78 | 13 | 4,6 |
| 2-й рецидив | 63 | 76 | 13 | 3,5 |
| 3-й рецидив | 37 | 68 | 6 | 2 |
Одним из направлений улучшения терапевтических возможностей при фолликулярной лимфоме и других НХЛ низкой степени злокачественности на этапе I линии индукционной терапии (у ранее нелеченных больных) становится использование флюдарабина монофосфата (Флюдара), производитель фирма “Schering”. Ранее была показана эффективность этого препарата при рецидиве болезни или рефрактерности к I линии терапии: при общей эффективности 30-71% (в среднем 40%) частота полных ремиссий составляет 11% (4-12%). Это показание стало общепринятым, обсуждаются детали его осуществления и усовершенствования за счет включения флюдары в схемы полихимиотерапии; отмечена возможность достижения молекулярной ремиссии. Но уже ранние отдельные исследования продемонстрировали возможность повышения результативности флюдары при использовании в качестве I линии лечения: общий эффект 59% (44-87%) при двукратном увеличении частоты ПР - 22% (9%-50%). Однако лишь к настоящему времени накопились сведения, позволившие убедительно показать роль препарата в первичном лечении НХЛ низкой степени злокачественности. Основываясь на том, что в качестве первичного индукционного лечения при диссеминированных (III-IV стадии) НХЛ низкой степени злокачественности обычно используются алкилирующие агенты (лейкеран, циклофосфан) или комбинация CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон), было предпринято рандомизированное исследование, целью которого было сравнение эффективности монотерапии флюдарой (25 мг/м2 х 5 дней; 8 циклов через 4 нед) и комбинации CVP (циклофосфан - 750 мг/м2 в/в в 1 день, винкристин - 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, преднизолон - 40 мг/м2 внутрь в 1-4 день) у первичных больных. Исследование было осуществлено 60 центрами в девяти странах - EORTC Lymphoma Group, HOVON (NL), BNLI (UK) - и начато в апреле 1991 года. К январю 1997 года была закончена III фаза исследования (381 больной) и подведены предварительные итоги (Marcus R.E., 1999). Статистически достоверно (р<0,01) установлено преимущество флюдары: общая эффективность была выше (69% по сравнению с 53% на CVP), частота полных ремиссий более чем в 2 раза чаще (39% против 17% при использовании CVP). Частота частичных ремиссий оказалась одинаковой. Сравнение токсических проявлений выявило следующее: алопеция наблюдалась только при применении CVP, частота инфекционных осложнений была одинаковой в обеих группах; однако частота миелосупрессии (гранулоцитопении, тромбопении > II степени) отмечена статистически чаще при использовании флюдары. Эти данные позволяют считать флюдару бесспорно эффективным препаратом I линии терапии В-клеточных НХЛ низкой степени злокачественности.
Желание улучшить результаты первичной терапии у этих больных стало основанием для выполнения рандомизированного исследования (GOELAMS Group) (Foussard C., 1999), в котором комбинация флюдары и митоксантрона (FM: флюдара - 20 мг/м2 в/в 5 дней подряд, митоксантрон - 10 мг/м2 в/в в 1-й день) сравнивалась с режимом CHEP (доксорубицине - 25 мг/м2 в I день , циклофосфан - 750 мг/м2 в 1 день, виндезин - 3 мг/м2 в I день, преднизолон - 50 мг/м2 1-5 дни внутрь). Было включено 118 больных в возрасте 55-75 лет с клиническими признаками неблагоприятного прогноза (II стадия с большими опухолевыми массами, III-IV стадии болезни, наличие не менее одного неблагоприятного фактора прогноза). Хочется особо обратить внимание на то, что эффективность терапии оценивали дважды: спустя 6 мес, т.е. к моменту окончания проведения шести циклов, и через 12 мес. Второй этап оценки позволял судить о стойкости достигнутого эффекта, что имеет большое значение именно для пациентов НХЛ низкой степени злокачественности, для которых так закономерна высокая частота рецидивирования. Схема FM оказалась отчетливо и достоверно более эффективной на всех этапах (табл. 3).
Таблица 3. Сравнение эффективности схем FM и СНЕР у первичных больных фолликулярной лимфомой с неблагоприятным прогнозом
| Эффективность | Схема | ||
|---|---|---|---|
| FM | CHEP | ||
| на 6-й месяц | |||
| Частота ПР | 42% | 8% | р=0,0007 |
| Частота ЧР | 45% | 56% | |
| Без эффекта | 13% | 36% | |
| на 12-й месяц | |||
| Частота ПР | 55% | 11% | р=0,002 |
| Частота ЧР | 31% | 38% | |
| Прогрессирование | 14% | 51% | |
Таким образом, сочетание флюдары с митоксантроном не только позволило повысить непосредственный эффект на I линии терапии распространенной фолликулярной лимфомы (ПР - 42%), но и продемонстрировать, что достигнутый полный эффект оказывается более стойким (у половины больных ПР сохраняется к 12 мес, а число больных с прогрессированием через 6 мес в 3,5 раза меньше, чем при терапии СНЕР). Это приобретает особую значимость, если учесть, что в исследование были включены больные с неблагоприятным прогнозом.
Изучение других комбинаций с флюдарой для I линии терапии явилось логичным продолжением полученных результатов. В рандомизированном многоцентровом исследовании, выполненном в Италии (Zinzani P., 1999), включающем 185 пациентов с разными вариантами В-клеточных НХЛ низкой степени злокачественности в возрасте 25-76 лет (в среднем - 55 лет), осуществлено сравнение монотерапии флюдарой (25 мг/м2 5 дней, каждые 4 нед, 6 циклов) и комбинации флюдары и идарубицина (Flu-ID: флюдара - 25 мг/м2 х 3 дня, идарубицин - 12 мг/м2 однократно в 1 день). Терапия проводилась первичным больным (I линия терапии) при наличии II стадии с массивными опухолевыми массами - IV стадией процесса. Оценка эффективности показала отсутствие различий в результатах к концу лечения (общая эффективность при использовании флюдары была 83% по сравнению с 75% при применении Flu-ID; полные ремиссии выявлены в 42% и 33%, а частичные ремиссии в 41% и 42%, соответственно). Однако следует указать, что почти в 2 раза была выше эффективность флюдары при фолликулярной лимфоме (54% по сравнению с 30%). С другой стороны, при оценке эффекта спустя 12 мес. после лечения по схеме Flu-ID в полной ремиссии оставалось 89% больных, в то время как после монотерапии флюдарой только у одного пациента сохранялась ПР на этот срок. Эти предварительные данные указывают на то, что добавление идарубицина к флюдаре не улучшает результатов индукционной терапии I линии, но, возможно, скажется положительно на отдаленных результатах.
Поскольку хорошо известно, что флюдара оказывает угнетающее действие на клеточный иммунитет (за счет угнетения СD4+ клеток) с последующим развитием инфекционных осложнений, то Fenchel K. и соавт. (1999) приводят данные о возможности снижения угнетения клеточного иммунитета при одновременном с химиотерапией (флюдара - 20 мг/м2 х 5 дней, идарубицин - 8 мг/м2 на 3 день) использовании интерлейкина-2 (Proleukin) в различных дозировках: 0,5 IU/m2, 2,5 IU/m2 и 10,0 IU/m2 - на 8, 9, 22, 23 дни. Дозы интерлейкина - 2 эмпирические, однако при общей результативности терапии 82% (ПР-36%, ЧР-46%) с медианой длительности ремиссии 7,6 мес (2+ - 17+ мес) авторами не выявлено ни одного инфекционного осложнения при использовании любой дозы интерлейкина-2.
Абсолютно новым будет применение при фолликулярной лимфоме ATRA (трансретиноивая кислота). Основанием для этого предположения являются данные Hostein I. (1999). Известно, что при фолликулярной НХЛ с частотой 60-80% наблюдается t (14; 18) с высокой экспрессией bcl-2, играющие важную роль в развитии резистентности опухолевых клеток к химиотерапии. Добавление ATRA к культуре клеток, обладающих этими характеристиками, обусловили следующие изменения: 3-кратное уменьшение уровня bcl-2 в опухолевых клетках; морфологические преобразования, выражающиеся в том, что в 20% размеры опухолевых клеток уменьшаются и именно в них определяется апоптоз; выявляется двадцатипроцентное увеличение пропорции клеток G0/G1. Эти экспериментальные данные будут более глубоко изучаться, а у клиницистов появляется надежда на скорое использование их в практической деятельности.
Большую проблему составляет при фолликулярной НХЛ лечение рецидивов болезни и рефрактерных к стандартной терапии форм.
В таких клинических ситуациях бесспорно перспективна терапия моноклональными антителами (МКА). С момента первых исследований П. Эрлиха в области иммунологии (1900 г.) до разработки технологии получения МКА (Kohler, Milstein, 1975) прошло более семи десятилетий, и только в 1984 году после идентификации Nadler СД 20 (1980) появилась реальная возможность антиидеопатической терапии МКА В-клеточных НХЛ. Последующее развитие этого направления позволяет в настоящее время констатировать наличие МКА, объектом воздействия которых являются все характерные для В-клеточных НХЛ низкой степени злокачественности кластеры дифференцировки. Первым анти-СД 20 МКА стал Rituximab (торговое название - Mabthera), который был зарегистрирован в США в конце 1997 г. как первый МКА для лечения рака, зарегистрированный в России в мае 1999 г.
Mabthera - химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном СД20, инициируя иммунологические реакции, опосредующие гибель опухолевых В-клеток. Терапия анти-СД20 МКА - это лечебное воздействие, обладающее уникальным механизмом действия: прямая индукция апоптоза, усиление комплимент- и антителозависимой цитотоксичности, тумороспецифичность, способность снижать токсичность относительно клеток “хозяина”, усиление чувствительности резистентных опухолевых клеток к стандартной химиотерапии (D. Maloney, 1998). За создание лекарственного препарата Mabthera компания “Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд.” (Швейцария) была удостоена 30-й премии Галена в области инноваций (награда в фармацевтике, равная по значимости Нобелевской премии).
К концу 1992 года была закончена I фаза изучения Mabthera и установлена лечебная доза: 375 мг/м2; препарат вводится в виде 4-часовой внутривенной инфузии один раз в неделю на протяжении 4 недель. Своеобразна фармакокинетика и фармакодинамика препарата; период его полувыведения прямо пропорционален этапу лечения: он равен 59,8 часа (11,1 - 104,6 час.) после I инфузии и 174,0 часа (26,0 - 442,0 час.) после II инфузии. Это отражает изменения в соотношении СД20 позитивных нормальных и опухолевых клеток, наступившие в результате лечения. Mabthera определяется в сыворотке больного спустя 3-6 мес. после окончания терапии.
Первоначальным и наиболее изученным в настоящее время направлением клинического изучения стала монохимиотерапия рефрактерных НХЛ низкой степени злокачественности и их рецидивов: результатом III фазы исследования (166 больных, D. Maloney, 1997), была констатация 50% общей эффективности с возможностью достижения 6% ПР и 44% ЧР; длительность безрецидивного периода составила почти год (11,8 мес.- медиана). Эти данные трудно недооценить, если уточнить, что в исследование включены пациенты с неблагоприятным прогнозом: определялись большие опухолевые массы, были больные с рецидивами после АТКМ.
Возможность достижения ремиссии у рефрактерных больных и при рецидиве благоприятных НХЛ при монохимиотерапии Mabthera требовала ответа на вопрос о целесообразности и безопасности его повторного использования. Это было выполнено в 1997-1998 г.г.: общая эффективность повторного лечения у 95 больных составила 41-44% (ПР - 11-12,5%; ЧР - 28-33%), медиана длительности ПР - 4,8 мес. -10+ мес.. Знаменательно, что 3 пациента оказались чувствительны как ко второму, так и к третьему использованию монорежима Mabthera (без увеличения побочных эффектов).
Таким образом, Mabthera не снижает чувствительности к повторному лечению, терапия сопровождается удовлетворительной переносимостью, является щадящим для костного мозга методом воздействия.
Новым подходом к монотерапии стало увеличение числа введений препарата: Piro (1997 г.) продемонстрировал повышение эффективности монотерапии у 37 больных до 60% (ПР - 14%, ЧР - 46%, медиана ПР - 9,8 мес.) при осуществлении 8 последовательных введений препарата.
Интересны отдаленные результаты использования монотерапии Mabthera (медиана наблюдения более 2 лет) - достигнутая ПР сохраняется на этот срок у 25% больных (данные Roswell Park C.I., Buffalo, США, 1998). Авторы установили: 1) что на эффективность не оказывает влияния интенсивность предшествующей химиотерапии, 2) чувствительность последующих рецидивов снижается (57% при I рецидиве и 38% при III рецидиве, р=0,04), 3) лечение рефрактерных больных менее эффективно - 29%, чем больных с рецидивом болезни.
Следующим этапом изучения стало применение Mabthera (6 введений) в сочетании со схемой СНОР при НХЛ низкой степени злокачественности в качестве I линии терапии при плохом прогнозе. Уже на II фазе исследования - 35 больных (Czucman, 1997 г.) выявлена высокая результативность такой комбинации: у всех пациентов лечение оказалось эффективным - ПР составили 63%, ЧР - 37%, медиана продолжительности ПР - 20 мес. Следует подчеркнуть, что в 7 случаях из 8, в которых было осуществлено определение bcl-2 методом ПЦР, выявлена молекулярная ПР. Это послужило основанием для изучения применения Mabthera в качестве поддерживающей терапии - с целью эррадикации минимальных резидуальных опухолей.
Привлекает внимание ряд исследований, выполненных в 1998 году in vitro. P. Venudopal и соавторы установили, что при В-клеточных НХЛ экспрессия СД20 может повышаться при использовании TNF-L, G-CSF, GM-CSF, IL-4; следствием этого может быть повышение чувствительности к Mabthera (появились первые работы по сочетанию Mabthera с G-CSF). S. Alas установил, что Mabthera увеличивает чувствительность резистентных опухолевых клеток к цисплатину и доксорубицину (возможно, за счет снижения экспрессии IL-10).
Существует опыт использования Mabthera и при рефрактерных агрессивных НХЛ: Coiffier B. (1998) опубликованы результаты II фазы многоцентрового (9 Центров Европы и Австралии) исследования: изучение стандартной (375 мг/м2) и увеличенной дозы (500 мг/м2), примененных 8 раз еженедельно. Окончательная оценка эффекта проводилась спустя 2 месяца после завершения лечения. Эффективность оказалась одинаковой при обеих дозах, при крупноклеточной НХЛ и лимфоме зоны мантии (37% и 33% соответственно), но была ниже у рефрактерных больных и при наличии неблагоприятных факторов прогноза (опухолевые массы более 5 см в диаметре: эффект отмечен в 46% при опухолях менее 5 см, в 21% при размере 5-10 см и не наблюдался ни в одном случае при опухолевых массах более 10 см).
Безусловным достижением можно считать успешное лечение рецидивов различных вариантов НХЛ, возникших спустя 26 (2-112) мес. после 1-4 циклов salvage-therapy (BEAM, тотальное облучение/циклофосфан) с ТКМ (аутологичной - 37 больных и аллогенной - 2 пациента). Даже в такой неблагоприятной клинической ситуации эффективность составила 72% (ПР-31%, ЧР-42%) (Dreger P., 1999, данные ЕВМТ, 18 Центров из 6 стран). Авторы считают, что Mabthera может стать активным и толерантным salvage - режимом для посттрансплантационных рецидивов. При лимфомах высокой степени злокачественности эффективным оказалось сочетание Mabthera с СНОР у первичных больных (Link B., 1998): введение препарата за 2 дня до СНОР (схема R-СНОР - 6 циклов, каждые 21 день) продемонстрировало очень высокую общую эффективность (96%) и частоту ПР (63%). Несколько большая частота лейко- и лимфопении отмечалась на схеме R-СНОР, но частота всех других видов токсичности была одинаковой.
Интересными представляются сведения о применении Mabthera для очистки трансплантата ПСК и посттрансплантационной адъювантной иммунотерапии. По данным Flinn L.W. и соавт. (1999), одно введение 375 мг/м2 препарата в день мобилизации ПСК с последующим введением циклофосфана (2,5 г/м2) обеспечило успешную мобилизацию у 23 из 25 больных; при этом ни у одного пациента не определялись СД20 позитивные клетки в трансплантате.
Все исследователи указывают на удовлетворительную переносимость препарата. Однако следует помнить, что существуют побочные реакции на инфузию, включая синдром высвобождения цитокинов, развивающийся преимущественно после первой инфузии и проявляющийся, главным образом, лихорадкой с ознобом, реже - гипотонией и бронхоспазмом. Степень выраженности токсичности увеличивается при одномоментно развивающемся синдроме лизиса опухоли, наличии большого количества циркулирующих опухолевых клеток. Обычно эти симптомы обратимы после прекращения инфузии, введения антигистаминных препаратов, кортикостероидов. Разработаны детальные рекомендации по проведению инфузии, соблюдение которых практически ликвидирует развитие тяжелой токсичности.
Первой линией терапии диссеминированных НХЛ высокой степени злокачественности является схема СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), признанная “золотым стандартом”: при общей эффективности выше 80% частота полных ремиссий равна 50-55%. Наиболее чувствительна к схеме СНОР диффузная крупноклеточная лимфома (частота ПР - 58-62%). Двухлетнее безрецидивное течение отмечается у 70-80% больных [DeVita V.T., 1975]; анализ отдаленных результатов (сроки наблюдения 14 лет и более) показал, что 32% первичных больных при этом морфологическом варианте могут быть излечены [Coltman C.A., 1988]. С другой стороны, было установлено, что рецидивы возникают с уменьшающейся частотой на протяжении первых 7 лет, а результативность находится в прямой зависимости от возраста: частота ПР и медиана выживаемости значительно ниже у лиц старше 60 лет (37% и 16 мес.) по сравнению с больными моложе 40 лет (65% и 101 мес.) [Diette K.M., 1984].
Но особую проблему составляет лечение рецидивов и первично рефрактерных форм агрессивных НХЛ.
Эффективность повторного лечения агрессивных вариантов заметно ниже первичного. Она зависит во многом от результатов предыдущей терапии, срока наступления, длительности и полноты ремиссии. При рецидивах, особенно первых, можно получить повторные ремиссии у 70-80% пациентов, из них у 30-35% - полные. В противоположность этому преодолеть первичную резистентность довольно трудно: ремиссии удается получить лишь у 1/3 больных и из них лишь в 8-10% - полные. Бесспорно более прогностически благоприятным является первый рецидив, результаты лечения отчетливо лучше, но зависят от срока его наступления: терапия раннего рецидива (развившегося в первые 6 мес.) значительно менее результативна по сравнению с лечебными возможностями “позднего” рецидива (выявленного спустя 1 год и более после завершения терапии). При позднем рецидиве допустима попытка использования лечения, оказавшего длительный положительный эффект; в противоположность этому, ранний рецидив всегда диктует необходимость смены терапии. На результативность повторного лечения оказывает влияние и эффективность предшествующей терапии. T. Philip показал отчетливую разницу в эффективности лечения рецидива, развившегося после завершения эффективного лечения (ПР или ЧР) и возникшего на фоне продолжающейся терапии - общая эффективность составила 62% у чувствительных больных по сравнению с 22% при резистентности (1995). Это делает необходимым расширять попытки использования каждого нового противоопухолевого агента у этой категории больных. Небольшой, но убедительный опыт накапливается за последние 10 лет в отношении применения ингибитора топоизомеразы-1: СРТ-11 (Иринотекан, производитель Рон-Пуленк Рорер). После того, как in vitro N. Usui и соавт. показали противоопухолевую активность СРТ-11 на клеточных линиях В-клеточных лимфом (предоставленных авторам Dr. D.L. Longo, США) были начаты исследования in vivo и клинические исследования. Объектом изучения терапевтических возможностей Иринотекана стали рефрактерные и рецидивные формы злокачественных лимфом высокой степени злокачественности и острых лейкозов. Начиная с 1989 года по 1994 год были апробированы четыре режима клинического использования препарата в монорежиме: 1) 40 мг/м2 в/в 60-минутная инфузия х 3 дня еженедельно; 2) 40 мг/м2 в/в инфузия 3 или 5 дней каждые 3-4 недели; 3) 200 мг/м2 в/в инфузия каждые 3-4 недели; 4) 15-20 мг/м2 дважды в день в течение 7 дней каждые 2-4 недели. Последний режим применяли только для лечения рецидивов острых лейкозов. Уже первые попытки использования больших доз (200 мг/м2 каждые 3-4 недели) показали наименьшую его терапевтическую активность (Ohno R., 1989, 1990; Masaoka T., 1994) при всех видах опухолевых гемобластозов. Постепенно в монотерапии Иринотеканом стали отдавать предпочтение первому режиму. Результативность оказалась неодинаковой при различных нозологиях: при болезни Ходжкина, ОМЛ на этапе повторной терапии выявлена резистентность к монохимиотерапии Иринотеканом.
В противоположность этому первично рефрактерные больные НХЛ проявили чувствительность к СРТ-11: общая эффективность колебалась от 21% до 45,1% (Ohno R., 1990; Tsuda H., 1992). Различалась и частота полных ремиссий от 11% до 15,8% (Ota K., 1994; Tsuda H., 1992). Знаменательно, что Т-клеточные НХЛ оказались практически на 10% более чувствительны, чем В-клеточные НХЛ. Это послужило поводом к специальному изучению Иринотекана при ATLL - Т-клеточной лейкемии/лимфоме взрослых, варианте НХЛ с крайне неблагоприятным прогнозом. Японский опыт применения СРТ-11 основан на результатах нескольких многоцентровых исследований: лечение 61 рефрактерного больного ATLL; во всех случаях эффективность была выше, чем при других вариантах НХЛ: Ota K., (II фаза, 1994) - 39%, Tsuda H., 1994 - 40%, Tsuda H., 1992 - 50%. Однако частота полных ремиссий не превышала 10%. Во всех случаях использовался режим 40 мг/м2 в/в, 60-минутная инфузия в течение 3 дней еженедельно. Достаточных сведений о продолжительности эффекта привести не удается; в основном анализируется непосредственная эффективность препарата. Таким образом, первоначальные сведения о монотерапии Иринотеканом позволили сделать вывод о том, что препарат активен при наиболее неблагоприятных вариантах НХЛ - рефрактерных и рецидивных случаях, особенно Т-клеточных и, в частности, ATLL. Менее перспективным препарат оказался для рецидивов ОЛ: общая эффективность при ОЛЛ не превышала 20%, а при ОМЛ удалось добиться успеха лишь у единичных больных. При ОЛ всегда использовался режим: 15-20 мг/м2 дважды в день в течение 7 дней каждые 2-4 недели.
Терапия Иринотеканом сопровождалась привычной для препарата, но толерантной токсичностью: наиболее часто возникала миелосупрессия (лейкопения более 2 степени > 80%), гастроинтестинальная токсичность > 60%.
Недостаточность эффективности монотерапии СРТ-11 при НХЛ и сведения 1) об отсутствии у препарата перекрестной резистентности с винкристином и дауномицином и 2) о синергизме иринотекана с доксорубицином, идарубицином и препаратами платины (Usui N., 1998) легли в основу разработки схем полихимиотерапии с СРТ-11. Мировой опыт полихимиотерапии с включением СРТ-11 невелик. Попытка применения иринотекана с карбоплатином (Tobinai K., 1996 г., I/II фаза) не выявила заметной результативности при резистентной НХЛ - общая эффективность составила лишь 25%. В противоположность этому сочетание Иринотекана с адриамицином представляется перспективным: использование 25 мг/м2 в/в иринотекана на 1,2 день и 40 мг/м2 адриамицина в/в на 3-й день - схема СРТ-АДМ - после применения антрациклин-содержащих схем привела к развитию полных ремиссий в 33% у больных рефрактерной НХЛ; а при ATLL ПР достигнуты в обоих случаях, где был использован этот режим (Saotome T., 1996). Приведенные результаты открывают дальнейшие перспективы использования иринотекана в схемах полихимиотерапии и позволяют считать, что он расширит привычный спектр используемых противоопухолевых препаратов в наиболее прогностически неблагоприятных ситуациях НХЛ. Планируется более детальное его изучение в ближайшем будущем.
К сожалению, опыт использования таксанов при НХЛ пока недостаточно велик. Из последних работ обращает на себя внимание подведение итогов II фазы исследования CALGB 9256 (Budman D.R., 1996) по применению доцетаксела при НХЛ. Отличительной чертой этого исследования является использование монорежима (100 мг/м2, в/в инфузия каждые 3 недели) без добавления кортикостероидов и колониестимулирующих факторов у резистентных больных с неблагоприятным прогнозом. Изучена эффективность препарата при НХЛ низкой степени злокачественности (30 больных) и высокой степени злокачественности (38 больных) (табл 4).
Таблица 4. Эффективность доцетаксела при НХЛ
| Степень злокачественности НХЛ | Число больных | Возраст, лет | Частота В-симптомов,% | Наличие экстранод. очагов, % | Эффективность |
|---|---|---|---|---|---|
| низкая | 30 | 37-75; медиана 62 года |
20 | 84 | ЧР - 16% длительность ремиссии 1,4-13,4 мес |
| высокая | 38 | 46-82; медиана 66 лет |
30 | 72 | общая -12% ПР 6% (2,4-3,7 мес) ЧР - 6%( 2-20 мес) |
Предварительные данные позволяют предположить, что доцетаксел может быть более перспективен для лечения агрессивных НХЛ, ибо у резистентных больных с неблагоприятным прогнозом удалось добиться положительного результата в 12% (с частотой ПР-6%). Эффективность невелика, переносимость толерантна. Очевидно, оправдано запланированное изучение при НХЛ комбинаций доцетаксела с другими цитостатиками для повышения терапевтического значения препарата.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |