начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 2/2005

БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ [БРОНХООБСТРУКТИВНЫЙ СИНДРОМ]

---

Еще раз о противокашлевых препаратах периферического действия

---

Г.А.Самсыгина

Российский государственный медицинский университет, Москва

---

В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает большое количество разнообразных противокашлевых средств, среди которых можно выделить собственно противокашлевые препараты, препараты с опосредованным противокашлевым эффектом и комбинированные лекарственные средства. В свою очередь собственно противокашлевые средства принято делить на препараты центрального и периферического действия [1]. Причем последние – препараты периферического действия – в настоящее время явно заняли ведущие позиции по использованию, особенно в педиатрии. Во многом это обусловлено их безрецептурным отпуском в аптеках и довольно активной рекламой в средствах массовой информации.
   Действительно, подавляющее большинство современных противокашлевых лекарственных средств периферического действия безопасны для организма человека. Однако далеко не все из них могут быть использованы в раннем детском возрасте. Некоторые лекарственные средства имеют низкую или очень низкую эффективность. Наконец, применение противокашлевых препаратов периферического действия, как и любых лекарственных средств, предполагает знание механизмов их фармакологического действия и патофизиологии того процесса, для лечения которого они используются.
   Последнее не менее важно, чем знание фармакологического эффекта препарата, так как кашель является одной из сложных и многокомпонентных рефлекторных реакций организма, направленных на сохранение эффективного проведения воздушной струи по дыхательному тракту. Причин, вызывающих нарушение воздухоносности респираторного тракта, великое множество, особенно в детском возрасте. В целом можно выделить пять основных групп причин, обусловливающих появление кашля:
   • раздражение рецепторного аппарата слизистой респираторного тракта (это непосредственное, ирритантное раздражение и/или воспаление как инфекционного, так и неинфекционного, аллергического, генеза);
   • обструкция дыхательных путей различного генеза;
   • сдавление дыхательных путей извне;
   • раздражение рецепторов костальной и париетальной плевры;
   • раздражение рецепторного аппарата медиастинального комплекса.
   Причем в каждой из этих групп насчитывается от 2–3 до нескольких десятков факторов, способных вызвать кашель.
   Противокашлевые препараты периферического действия могут быть использованы только при кашле, вызванном первыми двумя группами причин: раздражением рецепторного аппарата слизистой оболочки верхних и нижних отделов респираторного тракта и обструктивном синдроме, обусловленном сужением верхних и нижних дыхательных путей.
   При этом необходимо учитывать, что при раздражении рецепторного аппарата слизистой оболочки дыхательных путей немалое значение имеет локализация участка слизистой оболочки, откуда исходят стимулы, вызывающие кашель [2, 3]. Например, в дебюте острой респираторной вирусной инфекции кашель обычно вызван раздражением рецепторов слизистой оболочки носоглотки, отеком слизистой оболочки носа и затруднением носового дыхания, особенно у маленьких детей. При этом он нередко сопровождается неприятными или даже болезненными ощущениями в горле. В то же время при остром стрептококковом тонзиллите (ангина), для которого не характерно вовлечение в воспалительный процесс слизистой оболочки задней стенки глотки, кашель обычно не отмечается, хотя боль в горле типична.
   Воспаление слизистой оболочки гортани вызывает сильный мучительный, иногда удушливый кашель. При этом он играет роль механизма, предупреждающего проникновение инфицированной слизи из глотки в нижние отделы дыхательного тракта. Но у маленьких детей острое раздражение рецепторов слизистой оболочки гортани способно вызывать кашлевой толчок без предшествующего вдоха (как предупреждение аспирации), что однако порождает ситуацию острого удушья.
   При поражении слизистой оболочки бронхиального дерева, особенно в случаях нарушения мукоцилиарного клиренса при выраженном увеличении жидкостного слоя секрета (золя) или образовании избыточно вязкой густой мокроты, кашлевой толчок вызывает незначительное и, следовательно, менее эффективное ускорение воздушного потока в бронхах. Это может стать причиной появления повторных коротких прерывистых кашлевых движений, изнуряющих ребенка (так называемый сухой непродуктивный кашель). В тяжелых случаях при нескольких прерывистых кашлевых толчках без промежуточного вдоха происходит довольно значительное падение легочного объема, т.е. кашель становится патогенетически значимым механизмом респираторных нарушений. Самым ярким проявлением этого является кашель при коклюше, когда острое падение легочного объема вызывает репризу – судорожный вдох, и также может стать причиной острого удушья.
   Характер поражения слизистых оболочек респираторного тракта, в частности фаза и интенсивность воспаления, также оказывает огромное влияние на характер кашля. Отмечено, что при остро возникшем воспалении как минимум в 2 раза увеличивается число бокаловидных клеток слизистой, которые начинают интенсивно вырабатывать сначала жидкий, а затем, когда увеличивается продукция белково-слизистых желез подслизистого слоя, продуцирующих муцины, все более вязкий и тягучий секрет. Увеличение числа продуцирующих секрет клеток при длительно существующем воспалительном процессе поддерживается, в том числе и за счет трансформации клеток Клара в бокаловидные клетки. В норме они синтезируют фосфолипиды и бронхиальный сурфактант. Интенсивное преобразование клеток Клара в бокаловидные клетки, вырабатывающие слизь, приводит к заметному сокращению выработки сурфактанта (вторичная сурфактантная недостаточность). Нарушается подвижность слизи, затрудняется отрыв частиц бронхиального секрета воздушным потоком. Этот механизм значим при достаточно длительном воспалительном процессе во все возраста, а особенно у детей первых недель жизни, для которых характерна изначально низкая продукция сурфактанта, и при остром, но выраженном воспалении.
   В принципе и повышение вязкости, и повышение адгезивности слизи, вырабатываемой бокаловидными клетками слизистой оболочки и белково-слизистыми железами подслизистого слоя респираторного тракта, имеет защитный характер. Такой секрет толще и более плотно покрывает слизистые оболочки, защищая их от раздражающего воздействия патогенных факторов. Но чрезмерное или длительное образование слизи, увеличение толщины золя, значительное повышение вязкости геля вызывает снижение подвижности и повышение адгезивности бронхиального секрета, затрудняет или даже блокирует мукоцилиарный клиренс, так как движения ресничек эпителия бронхов не достигают своего эффекта. Кашель не эффективен. Такой секрет для своего удаления требует разжижения. Такие особенности типичны для хронического воспалительного процесса при бронхиальной астме, наследственных заболеваниях – муковисцидозе, дефиците a₁-антитрипсина, синдроме Картагенера и т.д.
   При инфекциях наряду с перечисленным большую роль в возникновении кашля играет нарушение целостности самой слизистой оболочки. Так, при парагриппе, цитомегаловирусной инфекции отмечается дистрофия и деструкция эпителия с отторжением целых слоев. Нарушается выработка бронхиального секрета, оголяются ирритантные рецепторы. При РС-вирусной инфекции характерна гиперплазия эпителия мельчайших бронхов и бронхиол, подушкообразное разрастание эпителия с нарушением бронхиальной проводимости, образованием слизистых пробок, микроателектазы. Аденовирусная инфекция сопровождается экссудативным компонентом, увеличивающим объем золя, нередко образуются слизистые наложения, разрыхление и отторжение эпителия, образование в стенке бронха крупноклеточных инфильтратов. Коклюш вызывает деструкцию слизистой оболочки с обнажением подслизистого слоя. Во всех этих случаях отмечается длительное патологическое стимулирование ирритантных рецепторов бронхов, что обусловливает повышение бронхиальной ригидности и длительный и упорный, неэффективный кашель, при котором назначение противокашлевых препаратов периферического действия практически не оказывает какого-либо действия.
   Многообразие причин, вызывающих кашель, сложность его патогенеза и возможность развития осложнений исключают бездумность и механистичность в выборе терапии этого синдрома, особенно у детей. Более того, изучение механизмов возникновения кашля позволяет не только определить наиболее оптимальный вариант противокашлевой терапии, но нередко помогает более точно установить характер поражения респираторного тракта. В настоящее время синдром кашля классифицируют в зависимости от его длительности на острый или “кашель семи дней” (продолжительность от 1 до 3 нед) и хронический (продолжительностью свыше 3 нед) [4]. Некоторые авторы предлагают выделять подострый кашель (продолжительностью от 3 до 6 нед) как некий промежуточный вариант.
   Острый кашель (и подострый) обычно обусловлен острой вирусной или вирусно-бактериальной инфекцией дыхательных путей и проходит в течение 5–10 дней. При вовлечении в инфекционный процесс бронхиального дерева и при некоторых видах возбудителей (например, хламидиоз, микоплазмоз) он может затягиваться до 3–6 нед и даже более. В терапии острого (подострого) кашля основное значение имеют противокашлевые препараты периферического действия.
   Эта группа противокашлевых средств реализует свое действие либо через афферентное, либо через эфферентное звено кашлевого рефлекса, либо имеет сочетанный эффект воздействия. Препараты с афферентным эффектом действуют как мягкие анальгетики или анестетики на рецепторный аппарат слизистой оболочки дыхательных путей и уменьшают рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса. Кроме того, они способны влиять на образование и вязкость секрета и расслаблять гладкую мускулатуру бронхов. Препараты с эфферентным действием повышают подвижность секрета, как бы улучшая его “скольжение” по слизистой оболочке дыхательного тракта, снижают вязкость слизи. Противокашлевые препараты периферического действия включают препараты увлажняющего действия, обволакивающего действия, отхаркивающие, муколитики и мукорегуляторы [1, 5, 6].
   Издавна одним из самых известных афферентных противокашлевых средств периферического действия является увлажнение (регидратация) слизистых оболочек. Это – использование аэрозолей, паровых ингаляций, спреев, полосканий, лечебных ванн и т. д. Увлажнение слизистых снижает раздражение слизистых оболочек, слегка уменьшает вязкость секрета, разжижая его.
   Для увлажнения используют водяной пар, орошение физиологическим раствором или препаратами на основе морской воды (аква марис, салин, физиомер), также могут использоваться растворы гидрокарбоната натрия и растительных экстрактов. Наряду с этим может быть использовано обильное питье (включая лечебные чаи, в которых сочетается эфферентный и афферентный механизмы действия).
   Возрастных ограничений этот метод терапии не имеет. Показан при кашле, вызванном любой острой респираторной инфекцией, особенно вначале заболевания, когда отмечается выраженная заложенность носа и затрудненное за счет этого дыхание, сухое покашливание или сухой кашель без откашливания, а также при надсадном грубом кашле, лающем кашле, особенно в сочетании с осиплостью голоса.
   Не менее распространенными периферическими противокашлевыми средствами афферентного действия и не менее известными в нашей стране являются обволакивающие противокашлевые препараты. Основные препараты обволакивающего и отхаркивающего действия, используемые в педиатрии, представлены в табл. 1.
   Действие их основано на создании защитного обволакивающего слоя на поверхности слизистой оболочки носо- и ротоглотки, что снижает рефлекторную стимуляцию кашля. Обычно средства обволакивающего действия представляют собой сборы для отваров, чаи, сиропы, капли, пастилки и таблетки для рассасывания, которые содержат растительные экстракты эвкалипта, белой акации, лакрицы, дикой вишни, сосновых почек, тимьяна и т. д., а также глицерин, мед, лимонную кислоту и другие компоненты. В основном они применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой верхних отделов респираторного тракта. Особенностью этой группы препаратов является кратковременность действия и низкая эффективность, практически ограниченная временем самого применения лекарства. Поэтому и применять их следует часто, каждые 3–4 ч, дробно, малыми порциями, в теплом виде. Пастилки и таблетированные препараты используются у детей старше 3–4 лет, которые уже умеют длительно рассасывать их. До 3 лет следует использовать жидкие формы – чаи, сиропы, капли, отвары.
   Преимуществ перед увлажняющей терапией эта группа противокашлевых средств не имеет, поэтому скорее ее можно использовать как дополнение к лечению, а не как основную противокашлевую терапию. При этом необходимо помнить, что широкое использование растительных экстрактов требует осторожности при наличии у ребенка аллергических реакций в анамнезе. Особенно необходимо соблюдать осторожность при использовании отваров, так как в этом случае используются не стандартизованные концентрации растительных экстрактов.
   Отхаркивающие противокашлевые средства представляют собой группу препаратов периферического эфферентного действия. Они также включают растительные экстракты – алтея, аниса, девятисила, багульника, душицы, мать-и-мачехи, подорожника, росянки, солодки, сосновых почек, фиалки, тимьяна, термопсиса и др. Кроме того, отхаркивающим эффектом обладают терпингидрат, йодиды, гвайфенизин.
   Механизм действия отхаркивающих средств основан на снижении вязкости слизи за счет увеличения ее объема. Большинство из них активно увеличивает секрецию слизи вследствие рефлекторного раздражения желез слизистой оболочки бронхов. Некоторые, например йодиды и ряд растительных препаратов (тимьян, росянка, термопсис, ипекакуана), оказывают еще и прямое действие на секреторные бронхиальные клетки и выделяются в просвет бронхиального дерева, усиливая при этом секрецию слизи и тем самым также увеличивая ее объем. Они умеренно активируют моторную функцию бронхиол и реснитчатого эпителия слизистой оболочки бронхов. Некоторые из отхаркивающих средств (термопсис, ипекакуана) усиливают деятельность рвотного и дыхательного центров продолговатого мозга, подавляя тем самым активность кашлевого центра.

   Препараты, содержащие гвайфенизин, по механизму действия близки к отхаркивающим средствам, но не вызывают столь выраженного увеличения объема секретируемой слизи. К ним относятся такие, как колдрекс бронхо, туссин, стоптуссин и др. Большинство из них имеют возрастные ограничения и могут быть использованы только после 3 лет. Эффект гвайфанезина, как и большинства отхаркивающих средств, кратковременный, поэтому принимать его следует каждые 4 ч. Побочных эффектов у гвайфенизина не отмечено, но нет и достоверных данных о его эффективности [7]. В целом практически все противокашлевые препараты с обволакивающим и отхаркивающим эффектом по своей эффективности незначительно превосходят эффект плацебо. В связи с этим в последние годы на первый план все более уверенно выходят противокашлевые препараты периферического действия, относящиеся к муколитикам и мукорегуляторам.
   Муколитики, применяемые в педиатрической практике, и режимы их дозирования представлены в табл. 2.
   Особенностью механизма действия муколитиков является способность разжижать мокроту, практически не увеличивая ее объем, за счет нарушения целостности дисульфидных связей кислых мукополисахаридов и геля мокроты. Сфера применения препаратов довольно обширна. Это острый и хронический бронхиты, бронхообструктивный бронхит, бронхиолит, пневмонии, острый стенозирующий ларингит, бронхоэктазы, муковисцидоз, бронхиальная астма, ателектазы. Кроме того, муколитики включены в схему профилактики осложнений после операций на органах дыхания.
   Необходимо отметить, что помимо эффективного противокашлевого действия муколитики и мукорегуляторы широко используются как препараты, оказывающие патогенетическое влияние на процесс воспаления в дыхательных путях. При этом каждый из препаратов имеет свои особенности, что необходимо учитывать при назначении.
   В группу муколитиков относят ацетилцистеин, бромгексин и амброксол. Ацетилцистеин нарушает целостность дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля мокроты, тем самым разжижая ее и снижая адгезивность. Он стимулирует синтез секрета мукозных клеток, лизирующих фибрин и кровяные сгустки. При длительном применении ацетилцистеин повышает синтез глутатиона в лимфоидных клетках слизистых оболочек дыхательных путей, способствуя их функциональному созреванию и повышая детоксикационную активность клеточного аппарата слизистых оболочек. Таким образом, основным показанием к назначению препарата является наличие большого количества густого, вязкого, плохо удаляемого при кашле секрета, в том числе густого вязкого гноя, например, при синуситах, гнойных наложениях при остром ларингите и т.д.
   У детей ацетилцистеин чаще назначают внутрь, так как современные лекарственные формы препарата хорошо всасываются и создают эффективные концентрации в секрете желез респираторного тракта. В хирургической и эндоскопической практике ацетилцистеин используют также эндотрахеально, путем медленных инстиляций и при необходимости парентерально – внутримышечно или внутривенно. Действие препарата начинается через 30–60 мин и продолжается в течение 4 ч. Как отмечалось выше, в отоларингологии также широко используют выраженное муколитическое действие препарата при гнойных синуситах для улучшения оттока содержимого пазух носа. Но у больных с бронхиальной астмой препарат следует использовать с большой осторожностью, так как он может вызывать бронхоспазм и усугублять состояние пациента. Также определенной осторожности требует использование этого муколитика при остром бронхите, так как за ацетилцистеином замечена способность снижать продукцию лизоцима и IgA и повышать бронхиальную гиперреактивность. У маленьких детей быстрое разжижение мокроты при приеме ацетилцистеина может приводить к так называемому заболачиванию легких. В этой связи при использовании данного препарата должны быть обеспечены условия для адекватного удаления мокроты (постуральный дренаж, вибромассаж, бронхоскопия).
   Бромгексин гидрохлорид, производное бензиламина, также характеризуется способностью снижать вязкость мокроты за счет разрушения кислых муцинов геля бронхиального секрета, но менее выраженной. Бромгексин умеренно стимулирует выработку нейтральных полисахаридов и высвобождение лизосомальных ферментов бронхиальными железами. Большое значение имеет способность бромгексина стимулировать синтез бронхиального сурфактанта, который обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от воздействия внешних неблагоприятных факторов, улучшает “скольжение” бронхиального секрета по эпителию слизистой бронхов. Снижение вязкости слизи и улучшение ее скольжения способствует большей эффективности кашля.
   В целом фармакологическое действие бромгексина весьма умеренное, при длительном или многократном применении он может накапливаться в организме. Кумуляция препарата отмечается при почечной недостаточности. Функциональное состояние печени также оказывает существенное влияние на метаболизм и активность препарата.
   В широкой медицинской практике препарат применяют в основном внутрь, но возможно и ингаляционное введение его раствора через небулайзер, а в хирургии – парентеральное введение внутримышечно или внутривенно. После ингаляции 2 мл раствора бромгексина эффект наступает через 20 мин и продолжается в течение 4–8 ч. При муковисцидозе и бронхиальной астме препарат используют с осторожностью, желательно на фоне бронхолитиков, так как препарат способен сам провоцировать кашлевой рефлекс.
   В настоящее время бромгексин вытесняется препаратом его активного метаболита – амброксолом гидрохлоридом (амброгексал, лазольван, амбробене, мукосальван 1000 и др.). По клиническому эффекту амброксол гидрохлорид значительно превосходит бромгексин, особенно в отношении способности повышать уровень сурфактанта, так как помимо стимуляции синтеза сурфактанта он блокирует его распад. На этом основана его более выраженная по сравнению с бромгексином способность увеличивать мукоцилиарный клиренс, что широко используется во врачебной практике для лечения пневмонии, ателектазов, хронического бронхита. Амброксол назначают внутрь в виде ингаляций (через небулайзер) и парентерально. Склонность к недостаточности синтеза сурфактанта обосновывает приоритетное использование амброксола в неонатологической практике и у детей первых месяцев жизни.
   Мукорегуляторы, также относящиеся к противокашлевым препаратам периферического действия, представлены на фармацевтическом рынке карбоцистеином (флудитек, бронкатар, мукопронт и др.). Карбоцистеин также представляет собой производное цистеина – карбоксиметилцистеин, но имеет ряд совершенно иных характеристик, существенно отличающих его от ацетилцистеина и производных бензиламина.
   Карбоцистеин активен только при приеме внутрь. Поступая в железистые клетки слизистой респираторного тракта, карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу, под влиянием которой замедляется продукция кислых муцинов. Это способствует нормализации соотношения нейтральных или кислых муцинов слизи, восстанавливается ее нормальная вязкость и эластичность. На примере флудитека, одного из препаратов карбоцистеина, было показано, что в результате оптимизации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов, между слоем патологической слизи и слизистой оболочкой дыхательных путей образуется новая прослойка слизи с нормальными реологическими свойствами. Именно она контактирует с ресничками мерцательного эпителия, оттесняя кверху старую слизь. Это создает условия для возобновления нормального мукоцилиарного клиренса. Наряду с этим под влиянием карбоцистеина происходит уменьшение числа бокаловидных клеток и тем самым снижается секреция слизи. Причем этот эффект отмечается на протяжении всех слизистых оболочек организма. Кроме того, карбоцистеин стимулирует регенерацию слизистой оболочки, восстанавливает секрецию IgA, количество сульфгидрильных групп, потенцирует деятельность реснитчатых клеток. Клинический опыт свидетельствует, что карбоцистеин повышает эффективность антибиотикотерапии и хорошо сочетается с ингаляционными кортикостероидами и бронхолитиками.
   Учитывая фармакологические особенности карбоцистеина, его применение в педиатрической практике требует соблюдения некоторых предосторожностей. В частности, не желательно сочетание карбоцистеина с другими лекарственными средствами, подавляющими секреторную функцию бронхиальных желез (противокашлевые препараты центрального действия, макролидные антибиотики, антигистаминные препараты I поколения и др.), не оправдано его назначение при скудном образовании секрета. Необходимо соблюдать осторожность при наличии запоров.
   Своеобразие фармакологического действия карбоцистеина обусловливает выбор показаний к его назначению. Препарат показан в первую очередь в начальной стадии острого воспалительного процесса в респираторной системе, когда отмечается значительное увеличение секреции жидкой слизи и характерно повышенное образование бокаловидных клеток. Также показанием для назначения карбоцистеина является хроническое воспаление, сопровождающееся повышенной продукцией слизи с измененными физико-химическими характеристиками, но не гнойной. Так как действие препарата проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и на уровне слизистых оболочек носоглотки, придаточных пазух носа и слизистых оболочек среднего уха, карбоцистеин широко используется не только в пульмонологии, но и в оториноларингологии. Прямым показанием для их выбора является обильное образование слизистого секрета слизистыми оболочками верхних и нижних дыхательных путей.
   К особым показаниям к применению карбоцистеина у детей первого года жизни могут быть следующие:
   • “влажные” бронхиты, протекающие с обилием жидкой мокроты низкой вязкости и опасностью “заболачивания бронхов”;
   • бронхолегочные заболевания с нарушением кашлевого рефлекса (на фоне органических и функциональных поражений ЦНС, черепно-мозговых травм, после оперативных вмешательств на ЦНС и др.);
   • застойные бронхиты на фоне врожденных пороков сердца;
   • бронхиты на фоне синдрома “неподвижных ресничек”, синдрома Зиверта–Картагенера, после интубации, в постоперационном периоде;
   • профилактика хронических бронхитов при бронхолегочной дисплазии с целью предупреждения железистого перерождения слизистой оболочки.
   Таким образом, большой арсенал противокашлевых препаратов периферического действия, существенно различающихся по своим фармакологическим характеристикам, позволяет осуществлять гибкий рациональный и целенаправленный выбор наиболее адекватной противокашлевой терапии острого кашля у детей.   

/media/pediatr/05_02/43.shtml :: Sunday, 02-Apr-2006 19:26:21 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster