начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 08/N 2/2006

ИНФЕКЦИИ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

---

Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения

---

Э.Н.Симованьян, В.Б.Денисенко, А.М.Сарычев, А.В.Григорян

ГОУ ВПО Ростовский государственный университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

---

Инфекция вируса Эпштейна-Барр (ЭБВИ) относится к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям детского возраста. В последние годы во всем мире, в том числе в Российской Федерации, отмечается увеличение количества больных ЭБВИ, что связано не только с улучшением качества диагностики, но и с истинным ростом их числа. Заболеваемость острой ЭБВИ (ОЭБВИ) в нашей стране в 2003 г. составила 37,5/100 тыс. детей, что в 2 раза больше по сравнению с 1996 г. [1]. В настоящее время доказана роль вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в развитии ряда злокачественных опухолей (лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома и др.), аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), заболеваний у ВИЧ-инфицированных лиц (лимфоидный интерстициальный пневмонит, волосистая лейкоплакия), хронического гепатита, увеита, патологии нервной системы (энцефалиты, менингиты, миелиты, полирадикулонейропатии), синдрома хронической усталости [2]. В последние годы пристальное внимание ученых привлекает проблема хронической ЭБВИ (ХЭБВИ) в связи с ее не только медицинской, но и социальной значимостью [3-5]. Нашими исследованиями доказано, что длительная репликация ВЭБ и индукция вторичного иммунодефицита приводят к высокой инфекционной заболеваемости, способствуют переходу ребенка в группу часто и длительно болеющих детей [4, 5]. При этом не только нарушаются нормальный рост и развитие больного, снижается качество жизни ребенка и его родителей, но и наносится существенный ущерб бюджету семьи и экономике страны в целом.   

Этиология
   ВЭБ (герпес-вирус 4-го типа) относится к группе g-герпес-вирусов и имеет следующие антигены - капсидный антиген (VCA), ранний антиген (EA), ядерный антиген (EBNA) и мембранный антиген (MA) [6-8]. Основными клетками-мишенями для ВЭБ являются В-лимфоциты, однако он может поражать эпителий ротоглотки, протоков слюнных желез, шейки матки, желудочно-кишечного тракта, эндотелий сосудов и иммунокомпетентные клетки - Т-лимфоциты (CD3), естественные киллерные клетки (NK-клетки CD16), нейтрофилы, макрофаги. В-лимфоциты имеют специфический рецептор для ВЭБ - CD21. Инфицированные вирусом В-клетки приобретают способность к неограниченной пролиферации (иммортализация, "клеточное бессмертие") и синтезируют большое количество гетерофильных антител (поликлональная активация). Как и все герпес-вирусы, ВЭБ оказывает мощное иммуносупрессирующее действие [9, 10]. Он вызывает нарушение иммунного ответа по клеточному и гуморальному типам, цитокинового статуса, факторов врожденной резистентности. ВЭБ обладает способностью к пожизненной персистенции в организме человека, что связано с индукцией иммунодефицитного состояния (ИДС) и интеграцией ДНК вируса в геном клеток [11, 12].   

Эпидемиология
   Антитела к ВЭБ обнаруживают у 60% детей первых 2 лет жизни и у 80-90% взрослых [13, 14]. Широкому эпидемическому распространению ЭБВИ способствуют большое количество больных и лиц, выделяющих вирус, также многообразие путей передачи вируса, к которым относятся воздушно-капельный, контактно-бытовой, половой, парентеральный и вертикальный. В нашей стране ОЭБВИ чаще регистрируется в возрастных группах от 1 до 5 лет жизни (43,8%), преимущественно у детей из организованных коллективов. Данные относительно заболеваемости ХЭБВИ отсутствуют. Однако с учетом высокой частоты хронизации заболевания после перенесенной ОЭБВИ (20-37,5%) и существованием первично-хронических форм, количество больных ХЭБВИ, по-видимому, достаточно велико [15].   

Патогенез
   В основе формирования ХЭБВИ лежат действие комплекса неблагоприятных факторов в анте-, интра- и постнатальном периодах, нарушение нейроиммуноэндокринной регуляции, генетическая предрасположенность (рис. 1.). Как показало проведенное нами обследование 120 детей в возрасте от 5 до 14 лет, ХЭБВИ развивается у детей из групп риска. У 86,7% матерей выявлен отягощенный акушерский анамнез - хронический эндометрит, гестоз, угроза прерывания беременности и др. В постнатальном периоде к группам риска относятся 83,3% детей: это перинатальное поражение ЦНС, постнатальная патология ЦНС, аномалии конституции, частые инфекции верхних дыхательных путей, патология ЛОР-органов и др. Эти факторы являются причиной формирования вторичного ИДС.
   Инфицирование ВЭБ приводит к нарушению функциональной активности факторов врожденной резистентности, формированию неполноценного иммунного ответа, прежде всего по клеточному типу (рис. 2). При исследовании цитокинового статуса больных ХЭБВИ выявлено увеличение содержания антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1RA), который ингибирует ИЛ-1-зависимые механизмы инициации иммунного ответа по клеточному типу [16]. Кроме того, имеют место недостаточная активация иммунокомпетентных клеток (уменьшение количества HLA-DR-лимфоцитов) и повышение их готовности к апоптозу (увеличение экспрессии CD95-рецепторов).
   В настоящее время установлено, что важную роль в формировании ХЭБВИ играет нарушение регуляции иммунного ответа Т-хелперами 1-го и 2-го типов (Th1, Th2) [17]. Известно, что Th1 секретируют интерферон-g (ИФН-g) и направляют иммунный ответ по клеточному типу. Th2 выделяют ИЛ-4, который стимулирует выработку иммуноглобулинов, прежде всего IgE.
   У детей с ХЭБВИ зарегистрировано нарушение функциональной активности Th1, что документировано снижением содержания ИФН-g. О недостаточности иммунного ответа по клеточному типу свидетельствует уменьшение общего пула Т-клеток (CD3), количества лимфоцитов с рецепторами к ИЛ-2 (CD25) и NK-клеток (CD16). Содержание цитотоксических CD8-лимфоцитов у детей с ХЭБВИ повышено. Однако сохранение маркеров репликации ВЭБ у данной категории пациентов на протяжении длительного времени свидетельствует о нарушении элиминации вируса факторами клеточного иммунного ответа, прежде всего специфическими CD8-лимфоцитами.
   С другой стороны, при ХЭБВИ повышена функциональная активность Th2, что документировано увеличением содержания ИЛ-4. Отмечается поликлональная активация В-лимфоцитов (CD20), которая сопровождается повышением их числа, а также содержания IgA, IgM, IgG и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови.
   У детей с ХЭБВИ возникают нарушения со стороны нейтрофильного звена - снижение содержания в крови хемотаксического фактора нейтрофилов (ИЛ-8), активация кислородзависимого метаболизма этих клеток по данным теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ сп.) и редукция его адаптационных возможностей (К ст. НСТ).
   Нарушения иммунного статуса являются тем патогенетическим фоном, который приводит к длительной персистенции ВЭБ в клетках-мишенях. В условиях ИДС происходит активация условно-патогенной микрофлоры, вирусных и грибковых заболеваний. При анализе микробного пейзажа слизистой оболочки ротоглотки у всех больных ХЭБВИ выявлена условно-патогенная микрофлора (Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Streptococcus pyogenes, Str. viridans), у 20% - грибы рода Candida. У подавляющего большинства (90%) больных заболевание протекает в форме микстинфекции с участием нескольких герпесвирусов (ВЭБ + цитомегаловирус, ВЭБ + вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов).
   Формирование микстинфекции способствует углублению ИДС, что замыкает "порочный круг" иммунопатогенетических механизмов и приводящих к реактивации ХЭБВИ. В условиях недостаточности специфического иммунного ответа, прежде всего по клеточному типу, не происходит полного подавления репликации ВЭБ. Заболевание переходит в стадию неполной ремиссии. При действии иммуносупрессирующих факторов (углублении ИДС, присоединении микстинфекции и др.) происходит повторная реактивация возбудителя.   

Классификация
   Общепринятая классификация ХЭБВИ отсутствует. И.К.Малашенкова и соавт. [18] у взрослых больных выделяют хроническую активную ЭБВИ, генерализованную форму, ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром и стертую форму заболевания. С учетом того, что ХЭБВИ является одним из вариантов течения ЭБВИ, в практической работе рекомендуем использовать разработанную нами рабочую классификацию заболевания. Она основана на общепринятых патогенетических принципах классификации детских инфекционных болезней и учитывает особенности клинической картины ЭБВИ.   

Клиническая картина
   На основании обследования 120 детей с ХЭБВИ разработана синдромальная модель заболевания (табл. 1). Клиническая картина ХЭБВИ включает хронический мононуклеозоподобный синдром - генерализованную лимфаденопатию (ГЛАП), хронический тонзиллит, хронический аденоидит, гепатоспленомегалию. У всех больных регистрируется синдром хронической интоксикации, у подавляющего большинства - инфекционный синдром. Все пациенты относятся к группе часто болеющих детей, что связано с длительной репликацией ВЭБ и формированием вторичного иммунодефицита. Острые респираторные инфекции у этих больных возникают с частотой 6-11 раз в год. Достаточно часто у детей с ХЭБВИ отмечаются изменения со стороны ЦНС в виде гипертензионно-гидроцефального, вегетовисцерального синдромов и синдрома гиперактивности. Кроме того, некоторых пациентов беспокоят проявления кардиального синдрома (боли в сердце, сердцебиение) и артралгии.   

Диагностика
   Диагностика ХЭБВИ основана на комплексном анализе групп риска, клинических симптомов заболевания и данных лабораторного обследования (рис. 3). С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) определяют содержание антител класса IgM к VCA-, IgG к EA- и IgG к EBNA-антигенам ВЭБ. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявляют ДНК ВЭБ в крови, мазках из носоглотки и в других биологических субстратах. В комплекс обследования больных обязательно включают исследование иммунного статуса.
   Обследование 120 детей с ХЭБВИ позволило выделить следующие клинико-лабораторные стадии заболевания - стадию реактивации (37,5% пациентов), стадию атипичной реактивации (11,2%) и стадию неполной ремиссии (51,3%).   

Лечение
   Терапия ХЭБВИ у детей основана на следующих принципах.
   1. Комплексное использование медикаментозных средств этиотропной, патогенетической направленности и немедикаментозных методов лечения.
   2. Длительность, непрерывность и преемственность лечения на этапах стационар Ж поликлиника Ж реабилитационный центр.
   3. Составление индивидуальной программы терапии с учетом возраста пациента, активности инфекционного процесса, клинических, серологических, иммунологических и молекулярно-генетических показателей.
   С учетом склонности к персистенции и относительной резистентности ВЭБ к противовирусным препаратам необходимо назначение комплексной терапии, воздействующей на все этапы жизненного цикла вируса (табл. 2).   

Стандарт лечения ХЭБВИ
   Базисная терапия
   1. Охранительный режим
   2. Лечебное питание
   3. Противовирусные препараты
   • Виростатические препараты - изопринозин (инозин пранобекс), аномальные нуклеозиды
   • Препараты ИФН - виферон и др.
   • Индукторы ИФН
   • Иммуноглобулины для внутривенного введения - по показаниям
   4. Локальные антибактериальные препараты
   5. Витаминно-минеральные комплексы
   6. Иммунокорригирующая терапия под контролем иммунограммы   

Интенсификация
   1. Пробиотики и пребиотики
   2. Препараты метаболической реабилитации
   3. Энтеросорбенты
   4. Антигистаминные препараты второго поколения - по показаниям
   5. Гепатопротекторы - по показаниям
   6. Нейро- и ангиопротекторы - по показаниям
   7. Кардиотропные препараты - по показаниям
   8. Ферменты - по показаниям
   9. Гомеопатические средства
   10. Немедикаментозные методы - массаж, лечебная физкультура, иглорефлексотерапия, магнитотерапия, лазеротерапия, электрофорез и др.   

Симптоматическая терапия
   1. При затруднении носового дыхания - назальные препараты
   2. При сухом кашле - противокашлевые препараты; при влажном кашле - секретолитические и муколитические препараты
   3. При лихорадке - нестероидные противовоспалительные препараты
   В качестве виростатического препарата для лечения детей с ХЭБВИ мы использовали изопринозин (инозин пранобекс), который обладает рядом достоинств. Изменяя стереохимическую структуру рибосом, он подавляет синтез белков и тормозит репликацию ДНК- и РНК-содержащих вирусов [19, 20]. Кроме того, изопринозин оказывает иммунокорригирующее действие - модулирует иммунный ответ по клеточному типу, стимулирует продукцию антител, цитокинов, ИФН, повышает функциональную активность макрофагов, нейтрофилов и NK-клеток. Изопринозин предохраняет пораженные клетки от поствирусного снижения синтеза белка. В течение многих лет препарат успешно используют для лечения герпес-вирусных инфекций, кори, эпидемического паротита, вирусных гепатитов, папилломавирусной инфекции, подострого склерозирующего панэнцефалита и др. Изопринозин разрешен для применения в педиатрической практике, хорошо переносится больными.
   Нами обследованы 30 детей с ХЭБВИ в возрасте от 5 до 14 лет. Методом случайной выборки все пациенты разделены на две группы, оказавшиеся сопоставимыми по клинико-лабораторным показателям. Всем больным назначено комплексное лечение по программе (см. выше). У пациентов 1-й группы в качестве противовирусного препарата использован виферон (рекомбинантный ИФН-a_2b) в форме ректальных свечей по пролонгированной схеме [21]. Больные 2-й группы помимо виферона получали изопринозин в дозе 50-100 мг/кг в сутки в 3-4 приема внутрь. Проводили 3 курса лечения изопринозином по 10 дней с интервалом 10 дней. Исследование клинических, серологических и иммунологических показателей осуществляли до лечения и через 3 мес после его начала.

Классификация ЭБВИ у детей
I. По периоду возникновения
Врожденная
Приобретенная
II. По форме
Типичная (инфекционный мононуклеоз)
Атипичная:
стертая
бессимптомная
висцеральная
III. По тяжести
Легкая
Среднетяжелая
Тяжелая
IV. По течению
Острая (до 3 мес)
Затяжная (3-6 мес)
Хроническая (более 6 мес)
V. По фазе
Активная
Неактивная
VI. Осложнения: гепатит, разрыв селезенки, синдром Рея, почечная и печеночная недостаточность, серозный менингит и др.
VII. Микстинфекция

Рис. 3. Алгоритм диагностики ХЭБВИ у детей.

Рис. 4. Показатели иммунного и цитокинового статусов у детей с ХЭБВИ с учетом схемы лечения.

   При анализе результатов монотерапии вифероном у этих пациентов выявлена незначительная динамика клинических симптомов заболевания (табл. 3). У детей, получавших комбинацию изопринозина и виферона, напротив, наблюдалось достоверное уменьшение частоты проявлений лимфопролиферативного синдрома, в том числе ГЛАП, хронического тонзиллита и гепатомегалии. Кроме того, происходило уменьшение частоты интоксикационного и церебрального синдромов (особенно проявлений вегетовисцеральной дисфункции). Следует отметить, что на фоне лечения изопринозином происходило значительное уменьшение частоты инфекционного синдрома. Среднее количество эпизодов острых респираторных инфекций снизилось с 6-11 (7,8±1,5) до 2-4 (2,5±1,4) раз в год (p<0,05). Инфекционные заболевания у этих детей характеризовались более легким течением и быстрым выздоровлением. Побочные эффекты при использовании изопринозина отсутствовали.
   Повторное серологическое обследование показало, что у большинства детей, получавших терапию вифероном, сохранялись маркеры активности ВЭБ - IgM к VCA и IgG к EA (табл. 4). В то же время сочетанное использование изопринозина и виферона приводило к существенному уменьшению частоты серологических показателей репликации вируса.
   Исследование иммунного и цитокинового статуса показало, что у детей, получавших монотерапию вифероном, к моменту окончания лечения сохранялись высокое содержание антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1RA), недостаточная активация иммунокомпетентных клеток (уменьшение количества HLA-DR) и повышение их готовности к апоптозу (увеличение CD95) (рис. 4). Происходила нормализация уровня ИФН-g, отмечалось увеличение количества CD8-лимфоцитов, однако показатели иммунного ответа по клеточному типу оставались сниженными (CD₃, CD25, CD16). Регистрировались признаки активности Th2-клеток (повышение уровня ИЛ-4) и поликлональной активации В-лимфоцитов (увеличение содержания CD20, IgA, IgM, IgG и ЦИК). Наблюдались снижение содержания ИЛ-8, повышение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и снижение его адаптационных возможностей.
   Сочетанное применение изопринозина и виферона способствовало более существенной положительной динамике показателей иммунного и цитокинового статусов. Происходило снижение содержания антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1RA), что способствовало запуску начальных этапов иммунного ответа. Отмечалась нормализация экспрессии активационных маркеров иммунокомпетентных клеток (HLA-DR) и рецепторов апоптоза (CD95). Наблюдалась модуляция иммунного ответа по клеточному типу, о чем свидетельствовали повышение функциональной активности Th1 (увеличение ИФН-g), восстановление количества Т-лимфоцитов и NK-клеток, более высокое, чем при монотерапии, количество CD8-лимфоцитов. Не происходило полной нормализации экспрессии рецептора к ИЛ-2 (CD25), однако количество этих клеток превышало аналогичный показатель в группе сравнения. У детей, получавших сочетанное лечение, снижалась функциональная активность Th2, что подтверждалось нормализацией содержания ИЛ-4. Количество В-клеток к моменту окончания лечения соответствовало норме. Регистрировались усиление выработки IgA, переключение синтеза антител с класса IgM на класс IgG. Содержание ЦИК снижалось, но не достигало нормы. Отмечались активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и восстановление его резервных потенций. Содержание хемотаксического фактора нейтрофилов (ИЛ-8) не достигало нормы, однако было более высоким, чем при монотерапии вифероном.
   Результаты проведенного исследования и данные современной литературы свидетельствуют о потенцировании эффектов при сочетанном применении изопринозина и виферона (табл. 5). С участием различных механизмов оба препарата подавляют синтез вирусных белков. Комбинированная терапия способствует повышению функциональной активности Th1, выработки ИФН-g, что приводит к модуляции факторов иммунного ответа по клеточному типу (CD8, CD16, макрофагов) и элиминации ВЭБ-инфицированных клеток. Изопринозин предотвращает индуцированное ИФН-a_2b угнетение выработки антител, увеличивает синтез IgA. Повышается функциональная активность факторов врожденной резистентности (нейтрофилов, макрофагов, NK-клеток). Кроме того, изопринозин улучшает обменные процессы в инфицированных клетках, а входящие в состав виферона природные антиоксиданты (витамины Е и С) стабилизируют клеточные мембраны. Потенцирование противовирусных, иммуномодулирующих и цитопротективных эффектов изопринозина и виферона приводит к более существенной, чем при монотерапии, положительной динамике клинических симптомов ХЭБВИ и к исчезновению серологических маркеров активности инфекционного процесса.

Реабилитация
   Наблюдение за больным ХЭБВИ осуществляют участковый врач и инфекционист. Ребенка снимают с учета через 6-12 мес после исчезновения клинико-лабораторных показателей активности инфекционного процесса. Кратность осмотров - 1 раз в месяц. По показаниям рекомендуют консультацию специалистов - гематолога, ЛОР-врача, иммунолога, онколога и др. Проводят лабораторное обследование пациентов.
   1. Общий анализ крови 1 раз в месяц в течение 3 мес, затем 1 раз в 3 мес, по показаниям - чаще.
   2. Серологические маркеры ЭБВИ методом ИФА 1 раз в 3 мес, по показаниям - чаще.
   3. ПЦР крови, мазков из ротоглотки 1 раз в 3 мес, по показаниям - чаще.
   4. Иммунограмма - 1 раз в 3-6 мес.
   5. Биохимическое исследование - по показаниям.
   6. Инструментальное обследование - по показаниям.
   Реабилитационная терапия включает следующие направления.
   1.Охранительный режим.
   2. Лечебное питание.
   3. Противовирусные препараты по пролонгированным схемам:
   виростатические препараты - изопринозин,
   препараты ИФН,
   индукторы ИФН.
   4. Локальные антибактериальные препараты.
   5. Витаминно-минеральные комплексы.
   6. Иммунокорригирующая терапия под контролем иммунограммы.
   7. Пробиотики и пребиотики.
   8. Препараты метаболической реабилитации.
   9. Энтеросорбенты.
   10. Антигистаминные препараты второго поколения - по показаниям.
   11. Гепатопротекторы - по показаниям.
   12. Нейро- и ангиопротекторы - по показаниям.
   13. Кардиотропные препараты - по показаниям.
   14. Ферменты - по показаниям.
   15. Гомеопатические средства.
   16. Немедикаментозные методы - массаж, лечебная физкультура, иглорефлексотерапия, магнитотерапия, лазеротерапия, электрофорез, санаторно-курортное лечение и др.
   Таким образом, проблема ХЭБВИ относится к наиболее актуальным в современной педиатрии и детской инфектологии, что связано с широким распространением заболевания, длительным течением с периодической реактивацией инфекционного процесса, возможностью развития осложнений и неблагоприятных исходов (онкозаболевания, аутоиммунная патология), трудностями в диагностике, лечении и профилактике. В основе патогенеза ХЭБВИ помимо биологических свойств самого возбудителя важную роль играет состояние макроорганизма. Отягощенный преморбидный фон в сочетании с иммунодепрессивной активностью ВЭБ способствуют формированию вторичного ИДС, которое характеризуется нарушением процессов инициации иммунного ответа, недостаточной активацией и повышением готовности к апоптозу иммунокомпетентных клеток, неполноценностью клеточного иммунитета, поликлональной активацией В-лимфоцитов, повреждением факторов врожденной резистентности. К ведущим клиническим синдромам ХЭБВИ у детей относятся хронический мононуклеозоподобный синдром, интоксикационный, инфекционный, церебральный, кардиальный и артралгический синдромы. Диагностика ХЭБВИ в детском возрасте основана на анализе групп риска, выделении ведущих клинических синдромов и лабораторном обследовании (ИФА, ПЦР, иммунограмма). С учетом особенностей преморбидного фона и иммунного статуса формируются 3 варианта хронической ЭБВИ - реактивация, атипичная реактивация и неполная ремиссия. Лечение ХЭБВИ должно быть комплексным и включать этиотропные средства (виростатические препараты, ИФН и их индукторы), препараты патогенетической, иммуномодулирующей, симптоматической и сопроводительной терапии. Сочетанное использование лекарственных средств, воздействующих на различные этапы репликации вируса (изопринозин, виферон), существенно повышает эффективность лечения. Больные ХЭБВИ нуждаются в длительной реабилитации с обязательным контролем лабораторных маркеров активности инфекционного процесса.   

/media/pediatr/06_02/29.shtml :: Wednesday, 28-Mar-2007 21:12:45 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster