ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM

Атопический дерматит (АД) является актуальной проблемой не только детской дерматологии, но и педиатрии в целом. Это одно из наиболее распространенных в мире кожных заболеваний у младенцев и детей. АД болеют представители всех рас и народов, при этом наивысшая распространенность атопического дерматита зарегистрирована в индустриально развитых странах. Например, в Москве и в промышленных районах Московской области частота АД среди детей от 1 года до 6 лет достигает 87%.
   Термин "атопический дерматит", как правило, определяет иммунологическую (аллергическую) концепцию патогенеза заболевания, основанную на понятии атопии как генетически обусловленной способности организма к выработке высокой концентрации общего и специфических IgE-антител в ответ на действие аллергенов окружающей среды. Однако в развитии АД участвуют не только специфические (иммунные), но и неспецифические (неиммунные) механизмы. Они вместе и определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности [1].
   За последние годы предложено немало новых средств и методик лечения АД. Однако ведущее место в комплексном лечении АД занимает наружная терапия. Повышение эффективности наружной терапии требует дифференцированного подхода и рационального использования наружных лекарственных средств и их различных форм с целью положительного влияния на течение патологического кожного процесса. Исчезновение или уменьшение под влиянием наружной терапии проявлений АД благоприятно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии ребенка. Наружное лечение в большинстве случаев начинают с использования различных индиферентных паст, мазей, болтушек, которые содержат в своем составе противовоспалительные, кератолитические и кератопластические средства. В случаях когда данное наружное лечение неэффективно, а также при тяжелых обострениях, торпидно протекающих формах АД возникает необходимость применения топических глюкокортикостероидов (ГКС), обладающих значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активностью. В педиатрической практике при назначении отдается предпочтение негалогенизированным ГКС-препаратам последнего поколения. Они обладают высокой эффективностью и безопасностью, возможностью применения 1 раз в сутки, в том числе у детей раннего возраста. Однако несмотря на все положительные эффекты топических кортикостероидов, особенно при неправильном их применении, велика возможность развития как местных, так и системных побочных явлений.
   Перспективным событием в терапии АД стало применение нестероидных топических иммунодепрессантов. Разработка топических ингибиторов кальциневрина началась после того, как был отмечен положительный эффект системного препарата циклоспорина А, высокоактивного ингибитора Т-клеток, при лечении экзематизированных дерматитов и псориаза. Циклоспорин А как системный иммуносупрессант применяется при целом ряде состояний, но как топический препарат оказался неэффективен, вероятно, из-за большого размера молекулы, что служило препятствием к проникновению препарата в кожу. Другой высокоактивный иммуносупрессант - такролимус, используемый для предотвращения отторжения трансплантата, показал свою активность и при наружном применении в лечении АД и был выпущен на рынок в форме мази под названием "Протопик" (0,03% и для детей 2 лет и старше и 0,1% для взрослых) [2].
   Специально для лечения воспалительных заболеваний кожи разрабатывался новый высокоактивный клеточно-селективный ингибитор синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов - пимекролимус, производное аскомицина, полученный в результате перспективного скрининга сотен химических соединений. Пимекролимус является активным компонентом 1% крема "Элидел", компании "Новартис Фарма АГ" [2].
   Разработка пимекролимуса явилась результатом многолетних обширных междисциплинарных научных исследований с целью получения вещества, обладающего избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не оказывающего влияния на местный и системный иммунологический надзор. Начиная с аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomyceticus, было синтезировано более 400 производных, у которых определялись биологические характеристики и взаимосвязь структуры и активности. Однако для дальнейшей разработки был выбран именно пимекролимус из-за его уникальных фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности [2].

Группы больных	Степень тяжести заболевания, кS	Среднее значение, кS	Число больных
I	Легкая/0-20	15,7	12
II	Средняя/20-40	25,6	8
Итого...	20

Показатель	Степень тяжести заболевания		Всего детей
Показатель	легкая (n=38)	средняя (n=90)
Клиническая ремиссия	12	6	18
Значительное улучшение	-	2	2
Улучшение	-	-	-
Без эффекта	-	-	-
Ухудшение	-	-	-
Итого...	12	8	20

   Ведущим иммунопатологическим механизмом развития АД является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в пользу последних. При острой фазе АД Th2-клетки продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-13, стимулирующие синтез специфических IgE-антител, и IL-5, способствующие созреванию эозинофилов. Известно, что количество эозинофилов в периферической крови коррелирует со степенью тяжести АД. При хронической фазе Th1-лимфоциты продуцируют IL-12, g-INF. Как при острой, так и при хронической фазе АД возрастает число Т-клеток, инфильтрирующих кожу, особенно в периоды обострения. Важную роль в патогенезе АД играют клетки Лангерганса. Они действуют как антигенпрезентирующие клетки. После присоединения антигена к рецепторам Т-клеток активируется каскад ферментов, приводящих к притоку кальция в клетку. Кальций в цитоплазме соединяется с кальцийзависимой фосфатазой (кальциневрин), которая при дефосфорилировании активирует нуклеарный фактор активированного Т-лимфоцита (NF-AT), способствует его транслокации в ядро. Нуклеарный фактор Т-лимфоцита, связываясь с ДНК, стимулирует синтез цитокинов [1, 3].
   В условиях in vitro было показано, что пимекролимус (элидел), избирательно воздействуя на Т-клетки, связывается с цитозольным рецептором - белком макрофилином-12 и ингибирует кальциневрин - фосфатазу, необходимую для транслокации NF-AT в ядро. Это в свою очередь предотвращает образование и высвобождение из активированных Т-лимфоцитов таких воспалительных цитокинов, как IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, IL-10, g-INF, TNF-a, и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Кроме того, он также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF-a и др. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов и эндотелиальных клеток. Не тормозит функцию фибробластов, следовательно, не угнетает синтез коллагена и не вызывает атрофию кожи. Элидел не влияет на функцию клеток Лангерганса, играющих ключевую роль в работе иммунной системы кожи и практически не влияет на местные иммунологические реакции. Таким образом, пимекролимус избирательно действует на Т-клетки, что позволяет использовать его в лечении АД более продолжительными курсами, чем топические ГКС. В отличие от местных кортикостероидов элидел в гораздо меньшей степени проникает через кожу, его системная биодоступность очень низка. По мере увеличения длительности применения пимекролимуса 1% крема аккумуляции препарата не наблюдается [2, 3].
   Обобщая имеющиеся данные литературы о результатах доклинических и клинических исследований крема "Элидел" за последние годы, можно сделать следующие выводы:
   • Пимекролимус - это клеточно-селективный, нестероидный ингибитор воспалительных цитокинов, принадлежащий к классу аскомициновых макролактамов.
   • Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой, которая придает молекуле липофильные свойства и обусловливает высокое сродство пимекролимуса к коже и кожную селективность его противовоспалительного действия.
   • Пимекролимус разработан специально для лечения АД.
   • Пимекролимус селективно ингибирует синтез и высвобождение воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами и тучными клетками.
   • Пимекролимус не влияет на функцию фибробластов, не подавляет образование коллагена и не вызывает атрофию кожи.
   • Пимекролимус соединяет в себе высокую противовоспалительную активность в коже и низкий потенциал воздействия на местный и системный иммунологический надзор.
   • Пимекролимус отличается от кортикостероидов избирательностью своего действия на Т-лимфоциты, отсутствием влияния на клетки Лангерганса, отсутствием атрофогенного потенциала, значительно меньшей способностью проходить через кожу, биодоступность пимекролимуса составляет менее 1%.
   • Пимекролимус 1% крем (элидел) эффективно купирует симптомы АД, предотвращает развитие обострений АД у младенцев и детей вне зависимости от исходной степени тяжести заболевания.
   • При раннем применении крема "Элидел" с момента появления первых симптомов АД возможно предотвратить развитие обострений и улучшить долгосрочный контроль заболевания.
   • Потребность в топических ГКС у младенцев и детей, получающих крем "Элидел", достоверно меньше.
   • Во всех исследованиях была продемонстрирована высокая терапевтическая эффективность, безопасность и хорошая переносимость крема "Элидел", в том числе у младенцев и детей.
   Под нашим наблюдением на клинической базе кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ в отделении дерматоаллергологии РДКБ находились 20 детей в возрасте от 3 мес до 15 лет с АД легкой и средней степени тяжести, получавших в качестве наружной терапии крем "Элидел".
   Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности терапии 1% кремом "Элидел" мы использовали коэффициент SCORAD (kS). Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна) симптомов.
   Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим параметрам: (клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение) и отражали в виде графика изменения значения SCORAD во времени по истечении 1, 2 и 3-го мес от начала исследования.
   В соответствии с полученными значениями коэффициента SCORAD мы разделили всех детей с АД на 2 группы по степени тяжести течения кожного процесса (табл. 1).
   Группу 1 - больные с легкой степенью тяжести течения заболевания (кS до 20) - составили 12 пациентов, со средним значением кS по группе 15,7.
   В группу 2 вошли 8 больных со средней степенью тяжести кожного процесса. Среднее значение кS в среднем по группе равно 25,6.
   Клиническая картина АД у больных группы 1 (с легкой степенью тяжести течения заболевания) характеризовалась ограниченной площадью поражения кожных покровов. Патологический процесс локализовался на коже лица, передней поверхности шеи, локтевых и подколенных сгибов и был представлен слабо и умеренно выраженной эритемой, милиарными папулами, экскориациями, мелко пластинчатым шелушением. Кроме того, отмечался умеренно выраженный зуд кожи и лихенификация в очагах поражения.
   Среди преобладающих симптомов у пациентов группы 2 (средней степени тяжести течения заболевания) мы выделили более интенсивный зуд кожи по сравнению с предыдущей группой больных. Кожный процесс носил более распространенный характер и локализовался на коже лица (периорбитальная и периоральная области), передней поверхности шеи, туловища, локтевых сгибах, сгибательной и разгибательной поверхностях верхних и нижних конечностей. Отмечена более выраженная острота воспалительной реакции: умеренно выраженные эритема и отек, папулезные элементы ярко-красного цвета на фоне очагов лихенификации, сухости кожи и значительного шелушения.
   Всем пациентам 1% крем "Элидел" наносили на очаги поражения дважды в день (утром и вечером), до полного исчезновения проявлений АД в очагах поражения. На фоне лечения элиделом разрешали использовать медикаментозную терапию (кроме системных ГКС, цитостатиков и иммуносупрессантов) по поводу как АД, так и других сопутствующих заболеваний. В отдельных случаях (при резко выраженной воспалительной реакции кожи, не купирующейся элиделом) допускали кратковременное применение топических ГКС курсом не более 5-7 дней, с последующим переходом на 1% крем "Элидел" по мере уменьшения островоспалительных явлений. Кроме того, для устранения сухости кожных покровов как в очагах, так и вне очагов поражения больные могли наносить увлажняющие и липидовосполняющие средства так часто, как этого требовало состояние кожи.
   В процессе терапии элиделом (см. рисунок) среднее значение индекса SCORAD у 8 детей со средней степенью тяжести АД, составлявшее к началу лечения 25,6, к 1-му мес от начала терапии соответствовало 7,5, к 2-му мес 2,5, и к 3-му мес снизилось до 1.
   У 12 пациентов с легким течением АД отмечено уменьшение индекса SCORAD с 15,7 до 4,5 к 1-му мес от начала лечения. На момент осмотров, соответствующих 2 и 3-му мес применения крема "Элидел", у всех больных данной группы кS был равен 0.
   Результаты оценки клинической эффективности 3-месячного использования 1% крема "Элидел" у детей с АД представлены в табл. 2.
   Таким образом, наши наблюдения показывают, что наружная терапия АД легкой и средней степени тяжести может начинаться с применения крема "Элидел", который купирует основные симптомы, предотвращает развитие обострения заболевания. После разрешения проявлений АД и достижения клинической ремиссии заболевания больным достаточно использовать только средства лечебно-косметического ухода за атопически сухой кожей. Больным с частыми обострениями, непрерывнорецидивирующим течением АД в комплексной терапии заболевания показано интермиттирующее применение крема "Элидел" с эпизодическим назначением топических ГКС при выраженном обострении. Грамотное комплексное применение очищающих, увлажняющих, липидовосполняющих средств лечебно-косметического ухода, топических ГКС и элидела позволяет улучшить контроль над АД, увеличить продолжительность ремиссии, уменьшить количество и тяжесть обострений, оптимизировать применение топических ГКС [4].

Литература
1. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. и др. Атопический дерматит у детей. Тверь: ООО "Издательство "Триада", 2003.
2. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Гамаюнов Б.Н. Современные подходы к повышению клинической эффективности терапии и реабилитации детей, больных атопическим дерматитом. Consilium Medicum. 2005; 7 (3): 173-5.
3. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей. Пособие для практических врачей. СПб., 2005.
4. Емельянов А.В. Глюкокортикостероиды и ингибиторы кальциневрина для местного применения в современной стратегии лечения атопического дерматита. Вопр. совр. педиат. 2006; 5 (4): 87-91.

/media/pediatr/06_02/82.shtml :: Wednesday, 28-Mar-2007 21:13:01 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Крем "Элидел" в наружной терапии атопического дерматита у детей