	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПЕДИАТРИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM

Том 09/N 1/2007

ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИ

Антиоксидантная терапия при хронических заболеваниях легких у детей

И.К.Волков

Кафедра детских болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова

Свободнорадикальное окисление играет ключевую роль в патогенезе многих заболеваний респираторной системы (бронхиальная астма, пневмония, бронхиты, хроническая обструктивная болезнь легких и др.). Свободные радикалы и активные формы кислорода (АФК) в основном образуются при последовательном присоединении электронов к кислороду и в процессе свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ). АФК участвуют в защите организма от внешних воздействий [1]. В норме АФК (пероксид водорода, гипохлорит, кислородные радикалы – супероксид и гидроксил) участвуют во многих жизненно важных процессах в организме, в том числе биоэнергетических, поддержании гомеостаза, окислении и детоксикации экзо- и эндогенных соединений, обладают микробоцидными свойствами, влияют на иммунитет [2].
   АФК активно используются в антимикробной системе защиты организма. В процессе фагоцитоза макрофаги используют АФК для уничтожения фагоцитированных бактерий. Макрофаги разрушают поврежденные, старые или иммунологически несовместимые клетки, а также способствуют уничтожению злокачественных клеток и клеток, пораженных вирусами. Во всех этих случаях клетки-защитники быстро поглощают большое количество О₂ (дыхательный взрыв) и затем используют его для образования АФК при помощи расположенной в плазматической мембране НАДФ-оксидазы дыхательного взрыва. Сообщается о важной роли АФК в реализации других иммунных и воспалительных реакций. [3].
   Защиту от повреждающего действия АФК обеспечивают в первую очередь специальные антиоксидантные ферменты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты редокс-системы глутатиона. В норме в системе оксиданты–антиоксиданты сохраняется равновесие. Нарушение этого баланса в пользу оксидантов приводит к развитию так называемого оксидативного стресса. Он выражается в избыточной продукции АФК и недостаточности антиоксидантной защиты. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран и приводит к развитию патологических состояний. Недостаток радикалов также влияет на жизненно важные функции организма. Патологические изменения наступают при чрезмерном накоплении АФК, пероксидов и их вторичных продуктов – состоянии, называемом оксидативным стрессом. Оксидативный стресс приводит к повреждению наиболее важных полимеров – нуклеиновых кислот, белков и липидов и возникновению клеточных мутаций, что может привести к гибели клеток или их злокачественному перерождению [3–5].
   Деструкция ткани легких обусловлена и прямой токсичностью АФК. Оксиданты не только повреждают молекулы (белки, липиды, нуклеиновые кислоты), но также опосредуют множество процессов, благоприятствующих развитию воспалительных изменений в легких: повреждают фибробласты, снижают активность сурфактанта, стимулируют образование тромбоксана, повышают проницаемость эпителия, ухудшают функцию ресничек и т.д. [6]
   Доказано участие оксидативного стресса в формировании хронического воспалительного процесса, приводящего к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [7], заболеванию, характеризующемуся прогрессирующей бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично. Прогрессирующая бронхиальная обструкция обусловлена воспалительным "ответом" легких на ингаляционную экспозицию повреждающих частиц и газов [7]. Ключевую роль в возникновении ХОБЛ играет курение табака. Табачный дым содержит более 4700 компонентов, в том числе и оксиданты [2, 8].
   Газовая фаза дыма содержит реактивные диены и оксид азота в высоких концентрациях. Оксид азота и пероксинитрит, образующийся при его взаимодействии с супероксидом, могут оказывать негативное влияние на развитие ХОБЛ. Было показано, что у курильщиков уровень Н₂О₂ в выдыхаемом воздухе в 5 раз выше, чем у некурящих. [9]. Длительное воздействие табачного дыма приводит к гиперсекреции слизи, дисфункции мукоцилиарного транспорта, утолщению стенок и сужению просвета бронхов. Повреждение мелких дыхательных путей приводит к разрушению эластичных волокон альвеол и бронхиол, их деструкции и формированию эмфиземы. Доказано, что оксиданты, содержащиеся в табачном дыме, могут проникать через альвеолярную мембрану и вызывать системный оксидативный стресс [10].
   В детском возрасте воздействие табачного дыма не оказывает столь выраженного действия, как у взрослых, в основном вследствие меньшей экспозиции, но доказано, что пассивное курение также может являться причиной оксидативного стресса. Пассивное курение приводит к повреждению ДНК в лимфоцитах детей, находящихся в условиях пассивного курения, и дисбалансу в системе оксиданты–антиоксиданты [11].
   Помимо табачного дыма, другие газы, такие как озон и оксид азота, могут вызывать повреждение респираторной системы, обусловленное как их прямым воздействием на ткань легкого, так и вследствие опосредованного действия через оксиданты и протеолитические ферменты, выделяемые нейтрофилами при воспалительном процессе [12].
   Дефицит в питании таких антиоксидантов, как бета-каротин и витамины С и Е, может снижать устойчивость и повышать восприимчивость к воздействию оксидантов и воспалению в респираторной системе [1].
   Воздействие оксидантов, особенно у детей раннего возраста, может быть одним из факторов, способствующих возникновению бронхиальной астмы. Сообщается об участии систем оксиданты–антиоксиданты в патогенезе бронхиальной астмы. Ряд оксидантов является провоцирующим фактором заболевания. Ингаляцию табачного дыма связывают с повышенным уровнем IgЕ, повышенным содержанием эозинофилов, а также с гиперреактивностью дыхательных путей и повышенной частотой респираторных симптомов. Определенное влияние оказывает ограничение в питании у больных с пищевой аллергией, что может приводить к снижению поступления антиоксидантов и снижению антиоксидантной защиты организма [13, 14].
   У больных муковисцидозом отмечается дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами, причины которого различны [15]. С одной стороны, вследствие дисфункции желудочно-кишечного тракта в организм больного поступает недостаточное количество таких важных антиоксидантов, как витамин Е и каротиноиды [16, 17], с другой – хронический воспалительный процесс инфекционной этиологии в респираторной системе приводит к стимуляции синтеза макрофагами свободных радикалов, которые обладают повреждающим действием [18, 19]. Причем оксиданты вследствие нейтрофильного воспаления в респираторной системе приводят к деструкции протеинов и ухудшению функции легких у больных муковисцидозом [20, 21]. Хроническая гипоксия также влияет на циркуляцию свободных радикалов в сыворотке крови и их фиксацию в тканях. Исследования показывают, что концентрация антиоксидантов в сыворотке крови и клетках тканей с возрастом у больных муковисцидозом снижается и коррелирует с тяжестью течения заболевания [19]. Таким образом, антиоксидантная защита больных муковисцидозом представляет серьезную проблему.
   Коррекция антиоксидантного статуса является комплексной задачей и включает в себя не только достаточное поступление в организм антиоксидантов с пищей и в виде пищевых добавок, но и применение лекарственных средств, обладающих антиоксидантной защитой. В эксперименте и на практике показана эффективность назначения препаратов антиоксидантного действия в случаях, когда патогенез заболевания связан в основном с эндотоксином [22]. Было показано, что водорастворимый антиоксидант – аскорбиновая кислота тормозит процессы ПОЛ и гиперсекрецию монокинов [23]. Установлено, что липофильные антиоксиданты (витамин Е и пентаметилгидроксихроман), подавляя активацию ядерного фактора NFkB, ингибируют цитокин-зависимую индукцию нитроксилсинтетазы [24]. Однако вероятность того, что антиоксиданты в терапевтических дозах подавляют респираторный взрыв фагоцитов и как следствие приводят к незавершенности фагоцитоза, незначительна, что продемонстрировано в опубликованной ранее работе [25], в которой ни один из исследуемых антиоксидантов (витамин С, СОД, каталаза) не воздействовал на уничтожение Pseudomonas aeruginosa.
   Новые возможности в этом направлении представляет использование муколитических средств, тем более что в исследованиях, выполненных в последние годы, доказано антиоксидантное действие некоторых из них, в частности препарата амброксол.
   Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина – синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксола гидрохлорид, являющийся основой препарата, разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение слизистого и серозного компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует выработку сурфактанта, что также нормализует реологические параметры мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства [26]. Препарат непосредственно стимулирует движение ресничек эпителия бронхов и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Амброксола гидрохлорид нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, способствует уменьшению ее кист и активирует продукцию серозного компонента.
   Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола гидрохлорида. Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА, оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарными клетками медиаторов воспаления (интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли) [27], а также усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность. Доказано, что амброксола гидрохлорид обладает противоотечным и противовоспалительным действием, эффективно способствует купированию обострения хронического бронхита и защищает против блеомицин-индуцированного легочного фиброза [28].
   В последние годы на основании результатов экспериментальных работ показано, что амброксол подавляет деградацию гиалуроновой кислоты под воздействием гидроксирадикалов [29], ингибирует ПОЛ [30], подавляет синтез супероксидного аниона активированными нейтрофилами и снижает секрецию эластазы и миелопероксидазы этими клетками, оказывая антиоксидантное воздействие [31]. В исследовании Y.Cho и соавт. показано, что амброксол может снижать протеолитическую активность оксидантов и подавлять их повреждающее действие на фагоциты [32]. Также отмечено, что амброксол значительно снижает синтез фактора некроза опухоли-a, интерлейкина 1-b, интерлейкина-6 альвеолярными макрофагами, стимулированными липополисахаридом. Амброксол снижает синтез супероксидного аниона, перекиси водорода и оксида азота, т. е. обладает способностью подавлять этими клетками синтез свободных радикалов [33]. Аналогичные данные были получены в отношении клеток бронхоальвеолярного лаважа, полученных у больных ХОБЛ [34].
   Таким образом, применение амброксола оправдано не только с целью муколитической терапии, но и в качестве лекарственного средства, обладающего антиоксидантным эффектом [35].

Литература
1. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита. Соросовский образовательный журнал. 1999; 1: 2–7.
2. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ. [эл. источник: nedug.ru]
3. Suzuki YJ, Forman HJ, Sevanian A. Free Radical Biol Med 1996; 22 (1/2): 269–85.
4. Lander HM. FASEB J 1997; 11 (1): 118–24.
5. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154 (4 Pt 1): 1055–60.
6. Brown DM, Hutchison L, Donaldson K,Stone V. The Effects of PM10 Particles and Oxidative Stress on Macrophages and Lung Epithelial cells: Modulating Effects of Calcium Signalling Antagonists. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007 Mar 16.
7. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Medical Communications Resources, Inc. 2006.
8. Pryor WA, Stone K. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite. Ann NY Acad Sci 1993; 686: 12–27.
9. Nowak D, Antczak A, Krol M et al. Increased content of hydrogen peroxide in the expired breath of cigarette smokers. Eur Respir J 1996; 9: 652–7.
10. Yamaguchi Y, Nasu F, Harada A, Kunitomo M. Oxidants in the Gas Phase of Cigarette Smoke Pass Through the Lung Alveolar Wall and Raise Systemic Oxidative Stress J Pharmacol Sci 2007; 103: 275–82.
11. Zalata A, Yahia S, El-Bakary A, Elsheikha HM Increased DNA damage in children caused by passive smoking as assessed by comet assay and oxidative stress. Mutat Res 2007 Feb 20.
12. McGowan SE, Hunninghake GW. Neutrophils and emphysema. N Engl J Med 1989; 321: 968–70.
13. Hatch GE. Asthma, inhaled oxidants and dietary antioxidants. Am J Clin Nutr 1995; 61 (suppl.): 625–30.
14. Romieu I, Trenga C. Diet and Obstructive Lung Diseases, Epidemiol Rev 2001; 23 (2): 268–87.
15. van der Vliet A, Eiserich JP, Marelich GP et al. Oxidative stress in cystic fibrosis: does it occur and does it matter? Adv Pharmacol 1997; 38: 491–513.
16. Lancellotti L, D’Orazio C, Mastella G et al. Deficiency of vitamins E and A in cystic fibrosis is independent of pancreatic function and current enzyme and vitamin supplementation. Eur J Pediatr 1996; 155: 281–5.
17. Homnick DN, Cox JH, DeLoof MJ, Ringer TV. Carotenoid levels in normal children and in children with cystic fibrosis. J Pediatr 1993; 122 (5 Pt 1): 703–7.
18. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG et al. Increased plasma fatty acid concentrations after respiratory exacerbations are associated with elevated oxidative stress in cystic fibrosis patients. Am J Clin Nutr 2002; 75: 668–75.
19. Range SP, Dunster C, Knox AJ, Kelly FJ. Treatment of pulmonary exacerbations of cystic fibrosis leads to improved antioxidant status. Eur Respir J 1999; 13: 560–4.
20. McGrath LT, Mallon P, Dowey L et al. Oxidative stress during acute respiratory exacerbations in cystic fibrosis. Thorax 1999; 54: 518–23.
21. Starosta V, Rietschel E, Paul K et al. Oxidative Changes of Bronchoalveolar Proteins in Cystic Fibrosis. Chest 2006; 129: 431–7.
22. Suntres ZE, Shek RN. Shock 1996; 6 (1): 857–64.
23. Tebbe BWuS, Geilen CC, Eberie J et al. Invest Dermatol 1997; 108: 302–6.
24. Hattori S, Hattori Y, Banda N et al. Biochem Mol Biol Int 1995; 35 (1): 177–83.
25. Mizgerd JP, Brain JD. Microbiol 1995; 31 (2): 124–8.
26. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСервис, 2003; с. Б-517–8.
27. Bianchi et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor prodaction in human mononuclear cells. Agents Actions 1990; 31 (3/4): 275–9.
28. Su X, Wang L, Song Y, Bai C. Ambroxol inhibited proinflammatory cytokines, reduced lung inflammation and accelerated recovery from LPS-induced ALI. Intensive Care Med 2004; 30 (1): 133–40.
29. Stetinova V, Herout V,Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol. Clin Exp Med 2004; 4 (3): 152–8.
30. Zhao SP, Guo QL, Wang RK, Wang E Oxidative and anti-oxidative effects of ambroxol on acute hydrochloric acid-induced lung injury in rats. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2004; 29 (5): 586–8.
31. Ottonello L, Arduino N, Bertolotto M et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism. Br J Pharmacol 2003; 140 (4): 736–42.
32. Cho Y, Jang YY, Han ES, Lee CS. The inhibitory effect of ambroxol on hypochlorous acid-induced tissue damage and respiratory burst of phagocytic cells. Eur J Pharmacol 1999; 383 (1): 83–91.
33. Jang YY, Song JH, Shin YK et al. Depressant effects of ambroxol and erdosteine on cytokine synthesis, granule enzyme release, and free radical production in rat alveolar macrophages activated by lipopolysaccharide. Pharmacol Toxicol 2003; 92 (4): 173–9.
34. Teramoto S, Suzuki M, Ohga E et al. Effects of ambroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen species by bronchoalveolar lavage cells harvested from patients with or without chronic obstructive pulmonary diseases. Pharmacology 1999; 59 (3): 135–41.
35. Gillissen A, Bartling A, Schoen S et al. Antioxidant function of ambroxol in mononuclear and polymorphonuclear cells in vitroLung. 1997; 175 (4): 235–42.

/media/pediatr/07_01/48.shtml :: Wednesday, 18-Jul-2007 16:57:30 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster