начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

ОКНО В МИР

---

Сертралин в сравнении с флувоксамином при лечении пожилых пациентов с большой депрессией (расширенный реферат)

---

D.Rossini, A.Serretti, L.Franchini, L.Mandelli, E.Smeraldi, D.De Ronchi, R.Zanardi

Италия

---

Введение
   Большая депрессия является распространенным психическим расстройством у пожилых пациентов с пожизненной распространенностью в пределах от 1 до 20%, в зависимости от использующихся в исследованиях методов. Это заболевание вызывает нетрудоспособность, когнитивные нарушения, снижение социального функционирования, увеличивает число самоубийств и смертности, не связанной с суицидами, а также повышает частоту обращения в органы здравоохранения. Депрессивные симптомы часто выступают под маской соматических жалоб или когнитивных симптомов, что приводит как к неправильной диагностике, так и к неадекватному лечению депрессии. Это может объясняться тем, что, несмотря на широкую распространенность использования психотропных препаратов в общей популяции, особенно у пожилых людей, пациентам с депрессией, как показали некоторые исследования, преимущественно назначаются анксиолитические и гипнотические средства, в то время как лишь ограниченный контингент принимает антидепрессанты.
   Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются лечением первой линии с относительно благоприятным профилем побочных эффектов и безопасности, особенно при кардиотоксичности и лекарственных когнитивных нарушениях. Данные указывают на то, что разные СИОЗС отличаются по эффективности, и пациенты, которые отвечают на один назначенный препарат из группы СИОЗС, не обязательно отвечают на другой подобным образом. Изучалась эффективность сертралина при лечении пожилых пациентов. Его эффективность сравнивалась с таковой трициклического препарата нортриптилина и двух других СИОЗС - флуоксетина и пароксетина.
   Флувоксамин предлагался в качестве надежного и эффективного антидепрессивного препарата у взрослых вне зависимости от его потенциальных взаимодействий с другими часто назначаемыми препаратами, однако его эффективность у пожилых пациентов была изучена недостаточно.
   Учитывая недостаток данных литературы относительно применения флувоксамина при лечении пожилых пациентов с депрессией, цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы сравнить эффективность и переносимость данного препарата и его аналога сертралина на выборке пациентов старше 59 лет.   

Материалы и методы
   В исследование были включены 93 пациента старше 59 лет, с большим депрессивным эпизодом (в рамках большого депрессивного расстройства или биполярного расстройства) без психотических черт, последовательно госпитализированных в Исследовательский центр по расстройствам настроения в больнице San Raffaele. Об этой выборке в предыдущих публикациях не сообщалось. Диагнозы в течение жизни были поставлены обученными психиатрами под контролем независимого старшего психиатра на основе неструктурированных клинических интервью и медицинских отчетов, согласно критериям DSM-IV и после процедур улучшения оценки. Никаких структурированных интервью не проводилось. Наличие любого сопутствующего диагноза оси I, наличие психотических черт вместе с соматическими или неврологическими заболеваниями, ухудшающими психиатрическую оценку, баллы ниже 23 по шкале MMSE (Mini Mental State Examination), и ниже чем 21 по 21-балльной шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) составляли критерии исключения. Больные не принимали необратимых ингибиторов моноаминоксидазы или пролонгированных нейролептиков не менее чем в течение 1 мес до исследования. Все пациенты с биполярным расстройством находились на поддерживающей терапии стабилизаторами настроения. Лечение на протяжении всего исследования не менялось. Литий принимали 13 пациентов и один пациент - карбамазепин. Все пациенты оценивались по HAMD-21 специально обученными опытными психиатрами, не учитывающими ("слепыми") данные о препаратах, на исходном визите и еженедельно в течение 7 нед.
   После того как процедура участия в исследовании подробно объяснялась всем пациентам, подписывалось информированное согласие. Исследование было одобрено этическим комитетом нашей больницы и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и принципами качественной клинической практики.   

Дизайн исследования
   Семинедельному периоду активного лечения предшествовал 7-дневный одинарный слепой плацебо-период отмывки. Были выполнены физическое обследование, лабораторные анализы и электрокардиограмма. Оценка тяжести заболевания проводилась по шкале HAMD-21 во время исходного визита и каждую последующую неделю "слепыми" к назначенному лечению обученными опытными психиатрами с хорошим коэффициентом интеррейтерской надежности (коэффициент межклассовой корреляции HAM-D=0,95). Побочные эффекты также регистрировались с использованием отчетов по дозировке (Dosage Records) и Treatment Emergent Symptoms Scale. Пять пациентов оказались плацебо-чувствительными (20% уменьшение баллов по HAM-D) в течение периода отмывки и, следовательно, были исключены из исследования.
   Восемьдесят восемь пациентов были случайным образом разделены на 2 группы терапии: сертралина (n=48) и флувоксамина (n=40). Рандомизация была выполнена в соответствии с компьютеризированным списком. Схема доз препаратов была следующей:
   1-4-й дни: сертралин 25 мг или флувоксамин 50 мг
   1 раз в день;
   5-10-й дни: сертралин 50 мг или флувоксамин 100 мг
   1 раз в день;
   с 11-го дня: сертралин 75 мг или флувоксамин 100 мг
   2 раза в день.
   Назначение других психотропных препаратов, за исключением флуразепама (до 30 мг на ночь), не допускалось. Критерием ответа считалась редукция баллов по шкале HAM-D до 8 и ниже.   

Статистический анализ
   Динамика баллов по HAM-D анализировалась при помощи дисперсионного анализа в повторных измерениях с двумя переменными: терапия и межличностный фактор. В анализ включена вся пролеченная популяция, прошедшая оценку на исходном визите и по крайней мере одну оценку после рандомизации с последним наблюдением, использовался метод замены пропущенных значений HAM-D предшествующими. Ковариационный анализ применялся, если в модель включались клинические и демографические признаки. Для анализа использовались t-тест Стьюдента и c²-тест. Все значения p оценивались применительно к 2-м хвостам, уровень статистической достоверности был установлен на 5% (p<0,05).
   С такими параметрами нашей выборки, мы имели высокую возможность (0,80) обнаружить среднюю величину эффективности (d=0,625), которая соответствовала разнице приблизительно в 7,34 пункта по HAM-D между 2 группами пациентов. Компьютерный анализ был выполнен с помощью коммерческого доступного статистического пакета.   

Результаты
   Исходные клинические и демографические характеристики пациентов, сгруппированные согласно группам лечения, представлены в таблице. Не было ни одного достоверного отличия между группами, кроме распределения по полу и исходным баллам HAM-D. Лабораторные исследования клинически значимой патологии у пациентов выборки не выявили.
   Из 40 пациентов, лечившихся флувоксамином, 39 (97,5%) завершили исследование, и у 28 (71,8%) из них наблюдалось выздоровление. В группе сертралина 45 (93,7%) из 48 пациентов завершили исследование, и у 25 (55,6%) из них наблюдалось выздоровление. Частоты клинических ответов в группах флувоксамина и сертралина сравнивались с помощью теста c². Никаких значимых отличий между препаратами после подсчета результатов пациентов, завершивших протокол, выявлено не было (c²1=2,39; p=0,12).
   На рисунке представлена динамика ответа. Двухлинейный дисперсионный анализ повторных измерений выявил значительное влияние времени (F_7,574=189,55; p<0,00001), недостоверное влияние группы (F_1,82=0,36; p=0,55) и достоверное взаимодействие времени и группы (F_7,490=2,79; p=0,007), свидетельствующие о том, что паттерн динамики баллов HAM-D в двух терапевтических группах не был параллельным. Учитывая разные исходные данные, мы проанализировали средний балл HAM-D в течение каждой недели, и сравнили их отличие от исходных показателей HAM-D. Наблюдались минимальные, но стабильные отличия в течение всего периода (1-я неделя: p=0,037; 2-я неделя: p=0,052; 3-я неделя: p=0,041; 4-я неделя: p=0,080; 5-я неделя: p=0,088; 6-я неделя: p=0,059).
   Когда мы использовали исходные баллы HAM-D и пол как коварианты, получили достоверное отличие между двумя препаратами (F_6,420=2,49; p=0,022).

   При сравнении клинических и демографических особенностей нами не обнаружено никаких значимых отличий между респондерами и нонреспондерами.
   Четыре пациента (3 в группе сертралина и 1 в группе флувоксамина) выбыли после 12 дней лечения вследствие неблагоприятных побочных эффектов: пациенты из группы сертралина прекращали терапию вследствие появления кожных высыпаний (n=2) и непереносимой ажитации (n=1), пациент из группы флувоксамина - вследствие возникновения тошноты. Другими побочными эффектами (с тяжестью от мягких до умеренных, с частотой >5%) являлись симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (19%), головная боль (9%), ажитация (9%) и сонливость (7%); однако они сокращались в течение первых 12 дней после лечения, и ни один из них не стал причиной значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлений.   

Обсуждение
   По нашему мнению, настоящее исследование является первым двойным слепым рандомизированным исследованием, в котором сравнивались сертралин и флувоксамин у пожилых пациентов с депрессией. Результаты показали, что эффективность ответа у пожилых госпитализированных больных была сопоставимой в группах сертралина и флувоксамина. Исключением из эквивалентной антидепрессивной эффективности этих препаратов было существенное преимущество флувоксамина в плане скорости ответа. Это отличие между двумя препаратами, выявленное на более ранних стадиях лечения, оставалось стабильным в течение недель лечения; различия уменьшились на поздних стадиях лечения вследствие усиления дисперсии данных. Тяжесть симптомов при измерении исходных показателей по баллам HAM-D значительно отличалась по выборке в целом между пациентами, лечившимися сертралином, и пациентами, принимавшими флувоксамин с более высокими баллами на исходном визите госпитализированных пациентов. Это отличие существенно не влияло на результаты, хотя высокие баллы на исходном визите традиционно ассоциируются с более медленным ответом.
   За исключением распределения по полу, при анализе других клинических особенностей достоверных отличий выявлено не было. При анализе демографических и клинических характеристик респондеров и нонреспондеров никаких значимых отличий не выявлено. Более того, не было выявлено никаких возрастных отличий по побочным эффектам, переносимость препаратов была сходной. Относительно низкое число выбывших из исследования в обеих группах может объясняться процедурой медленного титрования, используемой для улучшения переносимости и в целом хорошей переносимостью СИОЗС, по сравнению с трициклическими антидепрессантами.
   До настоящего времени не было данных, полученных в двойных слепых сравнительных исследованиях, относительно использования флувоксамина у пожилых пациентов. Martin и соавт. в открытом исследовании сообщили, что эффективность флувоксамина у 1096 пациентов в возрасте 60 лет или старше, наблюдавшихся в общемедицинской сети, была сходной с таковой у более молодых пациентов. В другом большом несравнительном исследовании пациентов с депрессией эффективность флувоксамина также была сходной у пожилых и у более молодых пациентов. Результаты нашего двойного слепого сравнительного исследования соответствуют данным предыдущих исследований в отношении популяции пожилых пациентов.
   Сертралин нечасто сравнивался по эффективности лечения депрессий у пожилых людей. В одном из исследований сравнивалась эффективность и безопасность сертралина и флуоксетина у пациентов старше 70 лет, страдающих депрессией: значительно больше пациентов, принимавших сертралин, достигли критериев клинического ответа. В другом исследовании эти данные не подтвердились: оба препарата показали одинаковый позитивный ответ с частотой респондеров 73% (при приеме сертралина) и 71% (при приеме флуоксетина). В двух других недавних исследованиях сравнивали эффективность сертралина с таковой нортриптилина: в первом из них действие этих двух препаратов достоверно при первичной оценке результатов не различалось (в группе сертралина статистически недостоверно чаще наблюдался клинический ответ). В другом открытом исследовании в выборке пожилых пациентов нортриптилин при лечении депрессии оказался более эффективным, чем сертралин. Частота ответа в нашем исследовании очень похожа на данные, полученные в исследовании Schneider и соавт. (в котором ответ на сертралин наблюдался у 45% пациентов).
   В нашем исследовании эффективность (частота ответа) сертралина и флувоксамина оказалась сопоставимой. Значительная разница в скорости ответа может быть связана с их разными фармакокинетическими и фармакодинамическими профилями. Например, у пожилых пациентов в большинстве случаев снижается активность метаболизирующих ферментов (таких как CYP450A1 и 3A4), что может отразиться на содержании препарата. К сожалению, мы не смогли получить данных о содержании препаратов в крови. Флувоксамин имеет самый высокий аффинитет к s1-рецепторам по сравнению с сертралином и другими СИОЗС; s1-рецепторы, широко представленные в мозге, влияют на систему вторичных посредников, которая отвечает за тревогу, депрессию и когнитивные процессы. У получавших его пожилых людей были более выражены соматические жалобы в течение депрессивных эпизодов. Исходя из этого, мы можем предположить, что этот дополнительный эффект флувоксамина может быть частично ответствен за его обнаруженное превосходство.
   Следует обсудить некоторые ограничения нашего исследования. Во-первых, мы осознаем, что методологической слабостью исследования является отсутствие контрольной плацебо-группы, такой выбор сделан в соответствии с рекомендациями этического комитета нашей больницы. Однако выраженность и период действия эффектов лечения пожилых были сопоставимы с аналогичными данными, полученными в других контролируемых исследованиях; этот факт означает, что обнаруженные результаты являются реальными фармакологическими эффектами. Недостаток плацебо-контролируемых исследований у популяции пожилых пациентов может быть обусловлен и тем, что суицидальный риск у лиц с депрессией имеет тенденцию увеличиваться с возрастом, что делает довольно опасным использование плацебо.
   Другое ограничение связано с размером выборки; в действительности, мы вычислили хорошую способность обнаружения отличий в 7,34 балла по HAM-D, поэтому более незначительные отличия могли быть пропущены. Наконец, выборка включала как биполярные, так и униполярные расстройства, и это, как мы полагаем, можно считать "путающим" фактором; однако в нашей выборке разница диагноза не ассоциировалась с различными результатами.
   Таким образом, мы наблюдали небольшое, но достоверное превосходство флувоксамина над сертралином по скорости наступления терапевтического ответа.   

/media/psycho/07_01/64.shtml :: Tuesday, 15-May-2007 12:01:29 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster