начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 3/2007

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ - ПРАКТИКЕ

---

Эффективность и переносимость терапии Афобазолом

---

А.С.Аведисова, Р.В.Ахапкин

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва

---

Тревожные расстройства являются одними из самых распространенных психических заболеваний. В течение жизни какое-либо тревожное расстройство возникает у 10,4-28,8% населения [1-4], а показатель заболеваемости за год составляет в среднем около 18% среди лиц старше 18 лет. Большинство таких пациентов обращаются за медицинской помощью как к психиатрам, так и к врачам-интернистам. При этом сложность терапии тревожных расстройств во многом определяется их склонностью к рецидивирующему и хроническому течению. В такой ситуации лечение часто должно быть регулярным и продолжительным, а в арсенале врача должны находиться лекарственные средства, высокоэффективные и безопасные не только при краткосрочном, но и длительном применении [6].
   Для терапии тревожных расстройств в настоящее время широко используются транквилизаторы бензодиазепиновой структуры. Одним из отличительных свойств этого класса препаратов является быстрота развития и выраженность анксиолитического эффекта. Однако оборотной стороной этого явления оказываются такие побочные эффекты, как седативный и миорелаксантный, а также высокий риск злоупотреблений. В связи с этим наиболее распространенные бензодиазепины ограничены в сроках применения 2-4 нед, что, несомненно, недостаточно для проведения эффективной терапии тревожных расстройств.
   Принципиально новым подходом к разработке анксиолитического средства явилось создание отечественного препарата Афобазол. Афобазол был разработан в НИИ фармакологии РАМН на основе фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта, направленной на поиск селективных анксиолитиков, лишенных побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов.
   Афобазол не является агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Его действие препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе, в связи с чем снижается его доступность для соответствующего лиганда. Препарат проявляет анксиолитическое действие у экспериментальных животных с "пассивным" фенотипом эмоционально-стрессовой реакции и не вызывает в отличие от бензодиазепинов седативного эффекта у животных с активным поведением в эмоционально-стрессовых условиях. По данным экспериментальных исследований, Афобазол обладает анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз гипноседативными и миорелаксантными свойствами, а также негативным влиянием на показатели памяти.
   Результаты рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности и переносимости Афобазола в качестве анксиолитического средства у больных как с тяжелыми невротическими расстройствами (генерализованное тревожное расстройство - ГТР), так и сравнительно легкими состояниями рассматриваемого психопатологического круга (расстройства адаптации), проведенных в НЦПЗ РАМН, Московском институте психиатрии МЗ и СР РФ, СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева, НИИ фармакологии им. В.В.Закусова и в ГНЦ ССП им. В.П.Сербского, показали, что Афобазол является эффективным анксиолитиком и по результативности действия не уступает диазепаму и оксазепаму [7-10]. Вместе с тем Афобазол в отличие от бензодиазепинов характеризуется высокой переносимостью и отсутствием "синдрома отмены" при прекращении приема [7].
   С целью установления того, насколько эффективным и безопасным может быть применение Афобазола в широкой психиатрической практике, а также насколько полно и адекватно психиатры используют достоинства указанного препарата при лечении невротических и обусловленных стрессом расстройств, была проведена открытая многоцентровая натуралистическая (естественная) программа. В соответствии с поставленной целью в 6 центрах, расположенных в Екатеринбурге, Ростове-на-Дону, Ставрополе (2 центра), Краснодаре и Красноярске, были включены 186 пациентов с невротическими и обусловленными стрессом расстройствами (согласно критериям МКБ-10) в возрасте от 18 до 65 лет. В программу не включали пациентов с эпилепсией и судорожными состояниями, алкоголизмом и злоупотреблением психоактивными препаратами, шизофренией, аффективными расстройствами (кроме невротических депрессий и дистимий), тревожными расстройствами, протекающими с частыми паническими атаками и/или агорафобией, обсессиями по типу контрастных навязчивостей, ипохондрическими расстройствами, протекающими с выявлением сенестопатий или симптомами бредовой ипохондрии, соматическими, инфекционными и неврологическими заболеваниями в острейших и острых стадиях (острый инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, пневмония и т.д.), а также имеющих противопоказания для назначения Афобазола и принимающих другие психотропные препараты (за исключением золпидема и зопиклона в случае выраженной инсомнии), которые нельзя было отменить.
   Средний возраст пациентов составил 41,1±13,8 года. Среди них было 125 (67,2%) женщин и 61 (32,8%) мужчина. Большинство (60,8%) пациентов состояли в браке, в то время как 21,5% больных были одиноки, 13,4% - разведены, а 4,3% - овдовели. Дети имелись у 71,5% пациентов. Уровень образования в наблюдаемой выборке был достаточно высоким: высшее образование имели 54,3%, незаконченное высшее - 7,5%, среднее специальное - 27,4%, среднее - 8,6% и неполное среднее - только 2,2% больных. Большая часть пациентов были социально заняты. Служащие составили 37,6% всей выборки, рабочие - 11,8%, руководящие работники - 9,1%, предприниматели - 7,5%, творческие деятели - 4,3% и учащиеся - 6,5%. Доли безработных и пенсионеров составили 8,6 и 11,3% соответственно. Инвалидность имели 16 (8,6%) человек, из них 18,7% - вследствие психического, а 81,3% - соматического заболевания.
   У 22,3% пациентов не было сопутствующей соматической патологии. У остальных с наибольшей частотой встречались следующие диагнозы: остеохондроз позвоночника (40,3%); нейроциркуляторная дистония (31,7%); артериальная гипертония (18,8%).
   Средняя масса тела пациентов составила 70,5±13,9 кг. Систолическое артериальное давление (АД) в среднем имело величину 123,8±17,1 мм рт. ст., диастолическое - 80,4±10,2 мм рт. ст. Средний пульс был равен 77,8±8,4 уд/мин.
   Структура психических расстройств в выборке пациентов, которым был назначен Афобазол, представлена в табл. 1. Диагноз большинства (79%) из них соответствовал рубрике "невротические", связанные со стрессом, и соматоформные расстройства (F40-F48). Среди этих пациентов преобладали лица с расстройством адаптации (30,6%) и ГТР (14,5%). Диагнозы остальных пациентов с тревогой распределялись по рубрикам МКБ-10 следующим образом: органические психические расстройства (F01-F06) - 10,8%; расстройства личности (F60-F69) - 8,1%; аффективные расстройства (F34) - 0,5%; поведенческие синдромы (F50-F52) - 1,1%; смешанные расстройства поведения и эмоций (F92) - 0,5% больных.
   Наличие психотравмирующего события в анамнезе выявлено у 92,5% пациентов. Из наиболее распространенных событий следует отметить конфликтную ситуацию, на которую указывали 44,1% больных, собственное заболевание - 40,9%, проблемы на работе - 33,3% и материальные проблемы - 30,6% пациентов.
   У 61,8% больных был предшествующий опыт медикаментозного лечения тревоги (рис. 1). В этих случаях монотерапию проводили только у 19,4% пациентов. Наиболее часто в качестве противотревожных средств больным назначали бензодиазепины (29,2% назначений, 37,6% пациентов), чаще других использовали феназепам и диазепам (по 23,8%^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.} пациентов). Такие транквилизаторы, как тофизопам/грандаксин (9,5% ^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.} пациентов) и алпразолам (6,7% ^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.} пациентов), назначали значительно реже, а на долю других бензодиазепинов приходились единичные назначения. Антидепрессанты применяли почти с такой же частотой (20,4% назначений, 26,3% пациентов), что и барбитураты, входящие в состав таких препаратов, как валокордин, корвалол, валосердин (21,3% назначений, 27,4% пациентов). Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами являлись амитриптилин (11,4% ^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.} пациентов) и тианептин (8,6% ^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.} пациентов). Несмотря на то что психиатры иногда применяли тимоаналептики последнего поколения (например, милнаципран у 2 больных), частота назначения рекомендуемых при тревожных расстройствах СИОЗС (пароксетин, сертралин, циталопрам) не превышала 4-7% ^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.}. Всевозможные растительные препараты на основе валерианы, пустырника и зверобоя, а также персен и новопассит составили 16,3% всех назначений, а число больных, их получавших, - 27,4% пациентов. Нейролептики, в особенности эглонил и сонапакс (по 7,6% ^{Процент рассчитан на 105 пациентов, по которым имелась информация о применявшихся ранее препаратах.} пациентов), достаточно активно (10% назначений) применялись у 12,9% пациентов с тревогой.
   На момент включения в программу фармакотерапия проводилась 95,2% больным. Афобазол (таблетки 5 или 10 мг) назначался после отмены предшествующей терапии 3 раза в день - утром, днем и вечером после еды. Начальную суточную дозу выбирал лечащий врач в зависимости от тяжести психических расстройств: 15 или 30 мг. В дальнейшем эти дозы могли быть увеличены вплоть до 60 мг/сут. Продолжительность терапии составляла 6 нед. Состояние больных оценивали до начала терапии, на 7-, 14-, 28- и 42-й дни лечения.
   В случае выраженной инсомнии возможно было назначение гипнотиков короткого действия - золпидема и зопиклона. Объективную оценку эффективности терапии проводили при помощи структурированной шкалы тревоги Гамильтона (HARS), валидизированной методики, позволяющей провести количественную оценку степени выраженности тревоги, и шкалы общего клинического впечатления (CGI). Также проводили субъективную оценку эффективности лечения с помощью визуальной аналоговой шкалы самочувствия и субъективной оценки изменения общего состояния.
   Переносимость терапии Афобазолом объективно оценивали с помощью соответствующего раздела CGI и путем регистрации нежелательных явлений. На каждом визите осуществляли контроль таких жизненно важных показателей, как АД и пульс. Также проводили субъективную оценку переносимости Афобазола.   

Результаты
   Из 186 пациентов, включенных в наблюдательную программу, 177 (95,2%) завершили в ней участие согласно протоколу, а 9 (4,8%) пациентов выбыли досрочно, преимущественно вследствие недостаточной эффективности терапии.
   Основным критерием эффективности терапии Афобазолом в данной программе являлась степень редукции общего балла шкалы HARS. При этом пациентов с редукцией суммарного балла HARS относительно исходного уровня на 50% и более расценивали как респондеров, с редукцией на 25-50% - частичных респондеров, а менее 25% - нонреспондеров. Таким образом, по окончании применения Афобазола число респондеров составило 76,8%, частичных респондеров - 12,4%, а нонреспондеров - 10,7%. Доля больных с ремиссией, оцениваемой как уровень общего балла HARSЈ7, в результате терапии составила 54,3%.
   Анализ динамики показателей HARS показал, что все они подверглись значительной редукции в процессе лечения Афобазолом. Общий балл HARS за 6 нед терапии сократился на 68,1%, балл психической тревоги - на 67,5%, а соматической - на 68,9%. Таким образом, Афобазол в равной степени действовал как на психические, так и соматические компоненты тревоги, при этом его положительное действие достоверно (p<0,05) проявлялось уже с 7-го дня терапии (рис. 2) по всем показателям HARS.
   В ходе оценки динамики показателей эффективности терапии шкалы CGI было установлено, что отмечавшееся исходно небольшое число пациентов с "очень тяжелой" (2,2%) и "тяжелой" (7%) степенью выраженности заболевания полностью сократилось к 28-му дню применения Афобазола. "Серьезная" степень выраженности заболевания, первоначально выявляемая у 13,4% больных, перестала регистрироваться на 42-й день лечения, а распространенность "средней" степени тяжести снизилась в процессе терапии с 45,2 до 9,0%. Таким образом, при завершении программы (рис. 3) в наблюдаемой выборке явно преобладали пациенты с "пограничным" состоянием (41,8%) и отсутствием заболевания (31,6%). Изменения показателя тяжести состояния по сравнению с фоном были статистически значимыми (p<0,05) с 7-го дня терапии Афобазолом.
   Что же касается динамики общей эффективности терапии, оцениваемой по CGI, то уже на 7-й день приема Афобазола у 63,4% пациентов отмечена "небольшая", а у 11,3% - "большая" степень улучшения состояния. В итоге число больных с "очень значительным" улучшением возросло до 53,1% к 42-му дню применения препарата. Отсутствие изменений после курса терапии регистрировали лишь у 1,1% пациентов, и у 3,5% больных отмечено "небольшое" ухудшение (рис. 4). Различия между показателями общей эффективности терапии по CGI, определяемыми на каждом визите, начиная с 7-го дня были статистически значимыми (p<0,05) с 14-го дня лечения.
   Анализ субъективной оценки тяжести общего состояния наблюдаемых больных показал, что балл визуальной аналоговой шкалы самочувствия улучшился в среднем на 63,6% в результате применения Афобазола, что соотносится с данными объективной оценки по шкале HARS. Достоверность изменений показателя по сравнению с первоначальным значением также была значимой уже после 1-й нед терапии (рис. 5).
   Мнение пациентов в отношении динамики их состояния в процессе терапии Афобазолом выясняли при помощи субъективной оценки изменения общего состояния. Аналогично соответствующему показателю CGI в результате лечения большинство пациентов отметили "выраженное" (51,4%), "существенное" (29,4%) или "незначительное" (15,3%) улучшение состояния. Только 0,6% больных не отметили никаких изменений в своем состоянии, а 3,5% пациентов почувствовали различной степени ухудшение (рис. 6).
   Для сравнительной оценки эффективности терапии Афобазолом у больных с тревогой при различных психических расстройствах изучаемая выборка пациентов была распределена на семь групп в зависимости от диагноза. В 1-ю группу вошли 20 больных с органическими психическими расстройствами, большинство из которых были с органическим тревожным расстройством. Пациенты с социальной фобией, специфическими фобиями, паническим расстройством и другими тревожно-фобическими расстройствами составили 2-ю группу из 17 человек. Число больных с ГТР было достаточным (27 человек) для выделения в отдельную 3-ю группу. В 4-ю группу (26 человек) вошли пациенты с тревожно-депрессивными расстройствами, включая 1 больного с дистимией. Наиболее многочисленная 5-я группа (71 человек) была представлена преимущественно больными с расстройством адаптации: в нее же вошли пациенты с острой реакцией на стресс и посттравматическим стрессовым расстройством, а 7 пациентов с соматоформным расстройством анализировали отдельно как 6-ю группу. Больные с поведенческими синдромами и расстройствами личности были объединены в 7-ю группу (18 человек).
   Исходный уровень тревоги был сопоставим во всех изучаемых группах пациентов (средний общий балл HARS 24,9±8-29,5±7,7), кроме группы больных с соматоформным расстройством, у которых он был в 1,5 раза выше (средний общий балл HARS 41,1±12,7).
   Сравнительный анализ эффективности терапии Афобазолом по шкале HARS показал, что наибольший процент респондеров (96,3%) и пациентов с ремиссией (88,9%) был у больных с ГТР. Второй по результативности была группа пациентов с поведенческими синдромами и расстройствами личности, в которой число респондеров составило 88,9%, а ремиссий - 72,2%. В обеих указанных группах нонреспондеры отсутствовали. В остальных группах, за исключением пациентов с соматоформным расстройством, отмечена средняя эффективность терапии, при которой число ремиссий было в 1,5-1,75 раза меньше по сравнению с числом респондеров. Также в большинстве этих групп встречались нонреспондеры. Так, среди пациентов с тревожно-депрессивными расстройствами их число составило 19,2%, со стрессобусловленными расстройствами - 18,3% и тревожно-фобическими расстройствами - 5,9%. Особенность больных с соматоформным расстройством заключалась в том, что несмотря на более чем 50% редукцию общего балла HARS у всех пациентов этой группы, завершивших исследование, число ремиссий среди них составило лишь 29% (табл. 2). Динамика показателей шкалы HARS у больных в разных группах проявлялась в том, что в результате терапии Афобазолом тревожная симптоматика существенно редуцировалась во всех группах больных на 60% и более. При этом наибольшая степень редукции отмечена у пациентов с ГТР (83,6%). У больных с расстройствами личности и тревожно-фобическими расстройствами показатели HARS также подверглись более значительной редукции (в среднем на 76,9%) по сравнению с другими группами пациентов. Наименьшая редукция отмечена у больных с тревожно-депрессивными (61,6%), стрессобусловленными (60,9%) расстройствами (рис. 7).
   Показатели редукции баллов HARS в разных группах пациентов соотносились с данными субъективной оценки эффективности терапии. Так, процент редукции среднего балла визуальной аналоговой шкалы самочувствия после лечения Афобазолом (рис. 8) был наибольшим у пациентов с ГТР (75,0%) и расстройствами личности (74,6%), а наименьшим - у больных с тревожно-депрессивными расстройствами (52,8%).
   Таким образом, сравнительный анализ как объективных, так и субъективных показателей эффективности терапии Афобазолом выделил две группы больных, у которых результативность применения изучаемого препарата была наибольшей. К ним отнесены пациенты с ГТР и расстройствами личности. У пациентов с соматоформным расстройством эффект от лечения по совокупности показателей был наименьшим по сравнению с другими группами больных.
   Для выявления зависимости терапевтического эффекта Афобазола от дозы был предпринят анализ назначаемых доз препарата. Установлено, что наиболее часто Афобазол назначали в начальной суточной дозе 30 мг (89,2% пациентов). В процессе терапии врачи обычно повышали дозу препарата, и эта тенденция, как показал статистический анализ, была достоверной (рис. 9). Максимальная суточная доза Афобазола за все время проведения программы не превышала рекомендуемых 60 мг.
   Сравнительный анализ средних суточных доз Афобазола, применяемых в разных группах больных, показал (табл. 3), что применение более высоких доз в среднем было характерно для пациентов со стрессобусловленными расстройствами (38,0±13,8), расстройствами личности (38,0±13,8) и особенно соматоформными расстройствами (42,0±15,0). Статистический анализ не выявил достоверной зависимости терапевтического эффекта Афобазола от его дозы. Тем не менее, как видно из рис. 10, отчетливо прослеживается тенденция к некоторому увеличению эффективности терапии при повышении дозы препарата.
   Анализ переносимости терапии Афобазолом выявил, что нежелательные явления регистрировались у 46 (24,7%) пациентов. Большинство из них возникали на 1-й неделе применения препарата, выраженность их была в среднем незначительной, они не требовали специальной коррекции и обычно самостоятельно редуцировались в процессе лечения. Спектр нежелательных явлений был представлен преимущественно симптомами психической и вегетативной сферы. Наиболее часто встречающимися нежелательными симптомами (табл. 4) являлись нарушения сна (9,7%), усиление тревоги (8,6%), сонливость (7,5%), головные боли (5,4%) и раздражительность (3,2%).
   Оценка динамики жизненно важных показателей в процессе терапии выявила достоверную способность Афобазола к стабилизации систолического и диастолического АД и частоты сердечных сокращений.
   Субъективная оценка переносимости также была в целом положительной с первых недель приема препарата. Пациенты, "отлично" и "хорошо" переносившие терапию Афобазолом, составляли подавляющее большинство (81,2-98,4%) в течение всего времени наблюдения (рис. 11).
   В результате проведенного курса лечения Афобазолом 70,6% больных изъявили желание продолжить терапию этим препаратом, а среди тех, кто не высказал такого желания (29,4%), около половины (46,2%) просто не нуждались в дальнейшем лечении.
   Таким образом, в результате изучения применения нового небензодиазепинового анксиолитика Афобазола у пациентов с тревожными расстройствами в рамках открытой наблюдательной программы можно сделать выводы о том, что препарат является высокоэффективным противотревожным средством, уменьшающим выраженность тревожной симптоматики в среднем более чем на 60%, по данным как объективных, так и субъективных методов оценки, и вызывающим ремиссию в среднем у 54,3% больных. Для действия Афобазола характерно положительное влияние в равной степени на психические и соматические компоненты тревоги.
   В зависимости от величины терапевтического эффекта Афобазола были выделены три диагностические группы пациентов. Наиболее высокие результаты анксиолитик продемонстрировал у пациентов с ГТР и расстройствами личности, у которых показатели эффективности терапии были в среднем на 20% лучше по сравнению с другими больными. У пациентов с соматоформными расстройствами по совокупности показателей эффективность лечения Афобазолом была наименьшей по сравнению с остальными. Третью группу составили пациенты с органическими, тревожно-фобическими, тревожно-депрессивными и стрессобусловленными расстройствами, у которых эффективность терапии Афобазолом можно было рассматривать как среднюю.
   Анализ применяемых доз Афобазола показал, что психиатры адекватно используют его для лечения тревожных расстройств исключительно в диапазоне рекомендуемых доз. При этом была выявлена тенденция к наращиванию дозы в процессе терапии, что обусловливало, хотя и не достоверно, более высокую эффективность препарата.
   Афобазол характеризовался хорошей переносимостью как в плане риска возникновения нежелательных явлений, так и благоприятного влияния на такие жизненно важные показатели, как АД и частота сердечных сокращений. В целом положительное отношение пациентов к применению Афобазола способствовало желанию большинства из них продолжить лечение этим препаратом.   

/media/psycho/07_03/16.shtml :: Saturday, 04-Aug-2007 19:55:28 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster