	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Том 07/N 1/2005

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Новая бесфреоновая технология ингаляционной терапии

С.Н.Авдеев

ФГУ НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, Москва

Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее популярными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Достоинствами ДАИ являются их удобство, портативность, быстрота обращения с ними, низкая стоимость. Доля ДАИ среди всех систем доставки достигает 68–80% [1, 2], a общий мировой объем производства и сбыта ингаляционных препаратов в виде ДАИ составляет не менее 500 млн в год [3].
   Высвобождение дозы лекарственного препарата из ДАИ происходит в результате эксплозивной генерации гетеродисперсного аэрозоля активного вещества внутри струи пропеллента [4].
   В качестве пропеллента для ДАИ должен использоваться газ, который может быть под действием высокого давления переведен в жидкое состояние даже при комнатной температуре. Кроме того, этот газ должен обладать заданными характеристиками: определенной плотностью, химической стабильностью, способностью поддерживать стабильные суспензии или растворы активного лекарственного препарата, не обладать неприятными органолептическими свойствами и самое важное – не обладать токсичностью.
   В течение 40 лет в качестве пропеллента для ДАИ применялся фреон – хлорфторуглевод (chlorofluorocarbon – CFC), который отвечал всем приведенным выше характеристикам. Однако, как оказалось, фреон оказывает повреждающее действие на озоновый слой атмосферы и влияет на глобальное потепление климата (парниковый эффект). Возможность истощения озонового слоя под действием фреонов впервые обоснована нобелевскими лауреатами M.Molina и F.Rowland в 1974 г. [5]. CFC не разрушается в нижних слоях атмосферы и достигает уровня стратосферы (20–25 км над земной поверхностью), где может сохраняться до 50–100 лет. Под действием солнечной радиации CFC высвобождает активный хлор, который обладает крайне высоким повреждающим действием на молекулы озона (один фрагмент хлора разрушает 100 000 молекул озона) [6]. Озоновый слой является "солнцезащитными очками" планеты, так как защищает земную поверхность от ультрафиолетовых лучей В. Истощение озонового слоя ("озоновые дыры") стратосферы обнаружено над Антарктидой и над густо заселенными регионами Земли. Последствиями разрушения озонового слоя являются подавление роста фауны, нарушение морских экосистем, а также повышение риска развития рака кожи, катаракты и снижения функции иммунной системы [6].
   С целью защиты озонового слоя в 1987 г. было создано многонациональное соглашение, направленное на ограничение производства и использования фреонов – Монреальский протокол (Montreal Protocol on Substance that deplete the Ozone Layer) [7]. Другой документ "Technology and Economic Assessment Panel (TEAP) of the United Nations Environment Programme" предписывает полный переход на бесфреоновые формы ингаляторов к 2005 г. [8]. Поэтому одним из главных требований к системам доставки аэрозоля является отсутствие в них CFC.
   Для замены CFC были предложены другие пропелленты – гидрофторалканы (чаще используется HFA-134a) [9]. В отличие от CFC HFA-134a не содержит атома хлора, не вызывает разрушение озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность, период его сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, он обладает меньшим потенциалом создания "парникового эффекта" (примерно в 6 раз) [10]. Новый пропеллент HFA-134a полностью лишен каких-либо токсичных свойств, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах [11]. Создание новых ДАИ с пропеллентом HFA-134a привело не к просто замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ (создание новых компонентов клапана, прокладки, загубника и т.д.). В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не виде суспензии, а виде раствора, для стабилизации раствора использует ко-солвент этанол, олеиновую кислоту или цитраты. Такое изменение устройства делает больше ненужным встряхивание ингалятора перед использованием. Кроме того, из-за ввода новых компонентов в состав ингалятора больной может ощущать новый привкус – алкоголя или лимонной кислоты.

Сравнительная характеристика размеров частиц аэрозоля HFA- и CFC-беклометазона

Частицы	HFA-беклометазон	CFC-беклометазон
FPD, мг	57,9±1,5	43,6±5,5
UTF, мг	50,8±1,3	43,5±5,5
Примечание. FPD (fine particle dose) – доза респирабельных частиц (соответствует общей массе продукта с диаметром частиц <4,7 мм); UTF (useful therapeutic fraction) – полезная терапевтическая фракция (соответствует общей массе продукта с диаметром частиц от 1,1 до 4,7 мм) [19].

Низко- и высокоскоростные облака аэрозоля при работе ДАИ с пропеллентами HFA и CFC соответственно.

   Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного "облака" аэрозоля, что приводит к много меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (см. рисунок). Бесфреоновые ДАИ также лишены таких недостатков классических ДАИ, как "потеря дозы", и могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды [9].
   Высокая безопасность, низкая токсичность и хорошая переносимость HFA-134a были показаны в исследованиях со здоровыми добровольцами [12, 13].
   Однако изменение технологии создания бесфреоновых ДАИ с наполнителем HFA-134a привело к значительному уменьшению размеров частиц аэрозоля: например, размер частиц HFA-беклометазона (Qvar, 3M Pharmaceutical) значительно меньше по сравнению с обычным CFC-беклометазоном: 1,1 мкм против 3,5 мкм [14]. Изменение профиля частиц аэрозоля приводит к изменению величины легочной депозиции препарата, при использовании препарата Qvar легочная депозиция у больных бронхиальной астмой достигает 56% по сравнению с 4% при использовании CFC-беклометазона [15]. Такое различие требует также пересмотра доз ингаляционных глюкокортикостероидов – для обеспечения контроля симптомов бронхиальной астмы достаточно дозы HFA-беклометазона в 2 раза меньше обычной [14]. Безусловно, новые свойства аэрозоля обладают заметными преимуществами, но нельзя не заметить, что процесс ломки стереотипа традиционного дозирования ингаляционных препаратов может представлять некоторые сложности как для больных, так и для некоторых врачей.
   Недавно исследователями Италии была предложена новая технология создания бесфреоновых ДАИ – Modulite (patent application WO 98/56349) [16, 17]. Она использует в качестве пропеллента HFA-134a, в качестве ко-солвента – этанол и в качестве модулятора размера частиц аэрозоля – глицерол или полиэтиленгликоль. Особое внимание также уделяется таким конструктивным особенностям ДАИ, как диаметр отверстия актуатора, отмеренный объем дозы и паровое давление пропеллента [16, 17]. Ключевыми преимуществами данной технологии являются стабильность и униформность доз аэрозольного препарата, а также высокая гибкость технологии, позволяющей модифицировать размеры и/или плотность частиц, давая возможность создания аэрозоля с заданными размерами частиц [2]. Новая технология дает возможность создания HFA-ДАИ с размерами частиц аэрозоля, близкими к размерам частиц обычного CFC-ДАИ, что позволяет обеспечить мягкий, безболезненный переход на бесфреоновые формы ДАИ (см. таблицу) [18, 19].
   Достоинством ДАИ, созданных на основе технологии Modulite, являются высокая воспроизводимость ингаляционных доз лекарственных препаратов: не было выявлено различий между дозами препаратов в начале и в конце использования ингаляционного баллончика, а также при сравнении доз, высвобождаемых из разных баллончиков [20]. Сроки хранения ДАИ на основе технологии Modulite превышают сроки, установленные Food and Drug Administration (FDA), – 12 мес и составляют 18 мес [20]. Кроме того, показана высокая стабильность работы ДАИ на основе технологии Modulite после воздействия экстремальных условий: при хранении ДАИ в течение 5 дней при температурах -80°С, -20°С, 4°С, 50°С характеристики доставки доз препаратов практически не меняются.
   К настоящему времени ДАИ на основе этой новой технологии используются с такими препаратами, как беклометазон, будесонид, формотерол (в России зарегистрировано 2 препарата беклометазона – беклоджет и кленил).
   В 5 рандомизированных сравнительных клинических исследованиях (РКИ), включавших в общей сложности 1158 больных бронхиальной астмой, показана эквивалентность доз беклометазона с пропеллентами CFC и HFA (Modulite) в плане эффективности, безопасности и характеристики доз препарата [21–26]. Оба препарата хорошо переносились больными, частота обострений астмы оказалась сходной в обеих группах. Число побочных эффектов и уровень кортизола мочи к концу исследования также не различались между группами больных.
   В 2 РКИ проводили сравнение CFC- и HFA-ДАИ препаратов будесонида у 568 больных бронхиальной астмой в течение 12 нед [27, 28]. При оценке клинических и функциональных параметров, потребности в b₂-агонистах короткого действия оба препарата будесонида не отличались друг от друга, при этом имели сходный профиль безопасности (уровень кортизола практически не менялся).
   И наконец, еще 5 РКИ было проведено с целью сравнения эквивалентности препаратов формотерола в виде ДАИ на основе технологии Modulite и в виде порошкового ингалятора (ПИ) аэролайзера [29–33]. В исследования были включены в целом 616 больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения. Исследования носили различный дизайн: препараты сравнивали на протяжении короткого (исследования "доза-ответ") и длительного (12 нед) срока. Изучались эффективность и безопасность препаратов, а также их протективные свойства (предотвращение метахолининдуцированной бронхоконстрикции). Все исследования пришли к похожим результатам: препараты формотерола в виде ДАИ на основе технологии Modulite и в виде ПИ аэролайзера сравнимы по своей эффективности и безопасности.
   Таким образом, новая технология Modulite позволяет создавать HFA-ДАИ с размерами частиц аэрозоля, близкими к размерам частиц обычного CFC-ДАИ и ПИ, что позволяет обеспечить безболезненный переход на бесфреоновые формы ДАИ при соответствии доз препаратов в соотношении 1:1.

Литература
1. Bousquet J. Introduction Modulite®: simplifying the changeover. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S1–S2.
2. Woodcock A, Acerbi D, Poli G. Modulite technology: pharmacodynamic and pharmacokinetic implications. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S9–15.
3. Tansey T. The technical transition to CFC-free inhalers. Br J Clin Pract Suppl 1997; 89: 22–7.
4. Tashkin DP. New devices for asthma. J Allerg Clin Immunol 1998; 101: S409–S416.
5. Molina MJ, Rowland FS. Stratospheric sink for chlorofluoromethanes: chlorine atom catalyzed destruction of ozone. Nature 1974; 249 810–4.
6. Matthys H. CFCs and their effect on the ozone layer: the Montreal Protocol and consequences for physicians. Eur Respir Rev 1997; 7 (41): 29–31.
7. Secretariat of the Montreal Protocol. Montreal protocol on substances that deplete ozone layer – 1987 [online]. Available from URT: http://www.montrealprotocol.org.
8. United Nations Environment Programme Technology and Economic Assessment Panel of the Montreal Protocol on substances that deplete the ozone layer. Part III Update of the 1994 T.O.C. Aerosols Report and the MDI Transition Strategy, TEAP 1996.
9. June D. Achieving to change: challenges and successes in the formulation of CFC-free MDIs. Eur Respir Rev 1997; 7 (41): 32–4.
10. Hayman G. Why the environment matters. Br J Clin Pract 1995; 49 (Suppl.): 2–6.
11. Leach CL. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhaler. Eur Respir Rev 1997; 7 (41): 35–6.
12. Harrison LI, Donnel D, Simmons JL et al. Twenty-eight-day double-blind safety study of an HFA-134a inhalation aerosol system in healthy subjects. J Pharm Pharmacol 1996; 48: 596–600.
13. Donnell D, Harrison LI, Ward S et al. Acute safety of the CFC-free propellant HFA-134a from a pressurized metered dose inhaler. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 473–7.
14. Lipworth BJ. Targets for inhaled treatment. Respir Med 2000; 94 (suppl. D): S13–S16.
15. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered-dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 1998; 12: 1346–53.
16. Ganderton D. Targeted delivery of inhaled drugs: current challenges and future goal. J Aerosol Med 1999; 12 (Suppl. 1): S3–S8.
17. Ganderton D, Lewis D, Davies R et al. Modulite“: a means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S3–S8.
18. Huchon G, Fabbri LM. CFC Phase-Out and the Chiesi Solution. Respiration 2005; 72: 1–2.
19. Brambilla G, Ganderton D, Garzia R et al. Modulation of aerosol clouds produced by pressurized inhalation aerosols. Int J Pharm 1999; 186: 53–61.
20. Lewis DA, Ganderton D, Meakin BJ. Modulite: a simple solution to a difficult problem. Respiration. 2005; 72 (Suppl. 1): 3–5.
21. Bousquet J, Cantini L. Clinical studies in asthmatics with a new non-extrafine HFA formulation of beclomethasone dipropionate (BDP Modulite“). Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S17–S27.
22. Bousquet J, GuenolО E, Duvauchelle T et al. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Single-Dose, Crossover Trial Evaluating the Efficacy and Safety Profiles of Two Dose Levels (12 and 24 µg) of Formoterol-HFA (pMDI) vs. Those of a Dose Level (24 µg) of Formoterol-DPI (Foradil®/Aerolizer) and of Placebo (pMDI or Aerolizer) in Moderate to Severe Asthmatic Patients. Respiration 2005; 72: 13–9.
23. Rocca-Serra JP, Vicaut E, Lefrancois G, Umile A. Efficacy and tolerability of a new non-extrafine formulation of beclomethasone HFA-134a in patients with asthma. Comparison with beclomethasone CFC. Clin Drug Invest 2002; 22: 653–65.
24. Woodcock A, Williams A, Batty L et al. Effects on lung function, symptoms, and bronchial hyperreactivity of low-dose inhaled beclomethasone dipropionate given with HFA-134a or CFC propellant. J Aerosol Med 2002; 15: 407–14.
25. Vondra V, Sladek K, Kotasova J et al. A new HFA-134a propellant in the administration of inhaled BDP via the Jet spacer: controlled clinical trial vs the conventional CFC. Respir Med 2002; 96: 784–9.
26. Anderson PB, Langley SJ, Mooney P et al. Equivalent efficacy and safety of a new HFA-134a formulation of BDP compared with the conventional CFC in adult asthmatics. J Investig Allergol Clin Immunol 2002; 12: 107–13.
27. Vastagh E, Kuna P, Calistruc P et al. Efficacy and safety of inhaled budesonide delivered once or twice daily via HFA-134a in mild to moderate persistent asthma in adult patients. Comparison with budesonide CFC. Respir Med 2003; 97 (Suppl. D): S20–8.
28. Grzelewska-Rzymowska I, Malolepszy J, de Molina M et al. Equivalent asthma control and systemic safety of inhaled budesonide delivered via HFA-134a or CFC propellant in a broad range of doses. Respir Med 2003; 97 (Suppl. D): S10–9.
29. Langley SJ, Houghton CM, Singh SD. Bronchoprotective and bronchodilator effects of an HFA pMDI vs. a CFC pMDI and a DPI containing formoterol in asthma patients. Respiration. 2005; 72 (Suppl. 1): 35–7.
30. Molimard M, Guenole E, Duvauchelle T et al. A randomized, double-blind, double-dummy, safety crossover trial comparing cumulative doses up to 96 microg of formoterol delivered via an HFA-134a-propelled pMDI vs. same cumulative doses of formoterol DPI and placebo in asthmatic patients. Respiration. 2005; 72 (Suppl. 1): 28–34.
31. Dusser D, Vicaut E, Lefrancois G; Formoterol HFA group. Double-blind, double-dummy, multinational, multicenter, parallel-group design clinical trial of clinical non-inferiority of formoterol 12 microg/unit dose in a b.i.d. regimen administered via an HFA-propellant-pMDI or a dry powder inhaler in a 12-week treatment period of moderate to severe stable persistent asthma in adult patients. Respiration. 2005; 72 (Suppl. 1): 20–7.
32. Bousquet J, Guenole E, Duvauchelle Tet al. A randomized, double-blind, double-dummy, single-dose, crossover trial evaluating the efficacy and safety profiles of two dose levels (12 and 24 microg) of formoterol-HFA (pMDI) vs. those of a dose level (24 microg) of formoterol-DPI (Foradil/Aerolizer) and of placebo (pMDI or Aerolizer) in moderate to severe asthmatic patients. Respiration. 2005; 72 (Suppl. 1): 13–9.
33. Bousquet J, Huchon G, Leclerc V et al. A randomized, double-blind, double-dummy, single-dose, efficacy crossover trial comparing formoterol-HFA (pMDI) versus formoterol-DPI (Aerolizer) and placebo (pMDI or Aerolizer) in asthmatic patients. Respiration. 2005; 72 (Suppl. 1): 6–12.

/media/pulmo/05_01/27.shtml :: Wednesday, 30-Nov-2005 21:41:49 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster