начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 2/2007

СПЕЦИАЛИСТЫ / КАРДИОЛОГ

---

[клинические исследования, актуальные для врачей поликлиник ] Менопаузальный метаболический синдром: опыт лечения блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном

---

О.А.Кисляк, О.Н.Царева, А.В.Стародубова

Российский государственный медицинский университет, Москва

---

Менопаузальный метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск
   В России остается высоким уровень смертности и низкой ожидаемая продолжительность жизни не только мужчин, но и женщин. Ожидаемая продолжительность жизни женщины составляет 72 года, что на 8 лет меньше, чем в развитых странах. Основной причиной смертности как у мужчин, так и у женщин являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и прежде всего ишемическая болезнь сердца (ИБС).
   Имеются половые различия по ССЗ и сердечно-сосудистой смертности (ССС), что отчетливо продемонстрировано в популяционных исследованиях. Так, во Фрамингемском исследовании было показано, что в младших возрастных группах ССЗ чаще встречались у мужчин, в то время как в старших возрастных группах распространенность ССЗ среди мужчин и женщин была одинаковой. Переломным моментом в уменьшении разницы между частотой ССЗ у женщин и мужчин является наступление менопаузы. Считается, что это связано с исчезновением защитного действия женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему. У современной женщины в возрасте 50 лет шансы развития в последующем ИБС составляют 46% и смерти от ИБС - 31%. Причиной этого служат изменения гормонального статуса женщин, связанные с менопаузой. По данным статистики, относительный риск ИБС у женщин в постменопаузе примерно в 2,7 раза больше, чем у женщин такого же возраста, но с сохраненной функцией яичников.
   Снижение частоты ССЗ и ССС, улучшение качества и продолжительности активной жизни женщины в постменопаузе могут быть обеспечены при рациональной организации медицинской помощи, направленной на своевременное выявление и коррекцию факторов риска (ФР) у женщин в перименопаузальном периоде и на ранних этапах постменопаузального периода. Среди таких факторов риска важнейшую роль в возникновении ИБС и других ССЗ у женщин играют артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия и нарушения углеводного обмена (рис. 1).
   Существование у женщин во время и после менопаузы комплекса этих факторов, взаимодействующих между собой, позволило исследователям выделить менопаузальный метаболический синдром, причиной которого является дефицит эстрогенов, который может приводить к увеличению риска ССЗ у женщин в постменопаузальном периоде. Менопаузальный метаболический синдром является одним из вариантов метаболического синдрома, встречающегося в разных возрастных группах как у мужчин, так и у женщин.
   Метаболический синдром (МС) представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя нарушения углеводного обмена (инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе), жирового обмена (дислипидемия, повышение общего холестерина, гипертриглицеридемия, снижение липопротеинов высокой плотности - ЛПВП), артериальную гипертензию, гипертрофию миокарда левого желудочка, микроальбуминурию, эндотелиальную дисфункцию, повышение фибриногена, увеличение ингибитора активатора плазминогена-1.
   В настоящее время метаболический синдром диагностируется при наличии у пациентов критериев по версии Международной диабетологической федерации (МДФ) (табл. 1).
   Критерии МДФ были разработаны на основе консенсуса на совещании Рабочей группы, которое проводилось в Лондоне в 2004 г. 21 участник из Европы, Северной и Южной Америки, Азии и Австралии определили критерии, которые можно использовать для диагностики МС в клинической практике во всем мире. Новые критерии, предложенные МДФ, легко применимы в клинической практике и помогают клиницистам выявлять пациентов с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2 и/или сердечно-сосудистой патологии. Более того, эти критерии позволяют оценить распространенность МС в различных популяциях, так как учитывается тот факт, что нормальное телосложение и абдоминальное ожирение должны рассматриваться отдельно в зависимости от расовой принадлежности и антропометрических показателей.
   Центральное место в этой системе критериев занимает абдоминальное ожирение. Избыточная масса тела и ожирение оцениваются по показателю индекса массы тела (ИМТ), однако для оценки наличия абдоминального ожирения наибольшее значение имеет определение окружности талии (ОТ). В настоящее время наблюдается фактически "эпидемия ожирения": ожирение встречается у 20%, а избыточная масса тела - у 40-60% взрослого населения. Ожирение можно считать одним из важнейших модифицируемых факторов риска. С одной стороны, ожирение является следствием современного образа жизни, характеризующегося употреблением жирной пищи и низкой физической активностью. С другой стороны, ожирение часто возникает при наличии генетических дефектов в системе obese-гена, отвечающего за продукцию белка лептина, регулирующего чувство голода, насыщения, количество жировой ткани в организме, а также в системе PPAR-g-рецепторов (пероксисом-пролифератор-активируемых рецепторов g) и других системах организма, имеющих отношение к углеводному и жировому обмену.
   Проспективные эпидемиологические исследования показали, что ожирение является независимым фактором риска ССЗ и смертности. По данным Фрамингемского исследования, было установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность возрастают с увеличением массы тела как у мужчин, так и у женщин, причем риск сердечно-сосудистых осложнений начинает повышаться уже при массе тела на уровне верхней границы нормы и прогрессивно возрастает по мере ее увеличения. В этом же исследовании было показано, что выраженность увеличения массы тела после 25 лет напрямую коррелировала со степенью риска ССЗ, если же ИМТ снижался, степень риска уменьшалась. Важно и то, что наличие ожирения увеличивает не только риск ССЗ, но и риск развития сахарного диабета типа 2 в несколько раз. Ожирение само по себе предрасполагает к гиперлипидемии, сахарному диабету, артериальной гипертензии, поэтому лица с избыточной массой тела, как правило, имеют несколько факторов риска, являясь, таким образом, пациентами с особенно неблагоприятным прогнозом.
   Основным проявлением менопаузального МС также является увеличение массы тела после менопаузы с формированием абдоминального ожирения. По результатам ряда исследований, быстрое увеличение массы тела после менопаузы происходит примерно у 60% женщин. Именно в постменопаузальном периоде наблюдается самая высокая распространенность ожирения или избыточной массы тела у женщин. Более 60% женщин в этой популяции имеют ИМТ і25 кг/м².
   Ключевыми фрагментами лечения пациенток с менопаузальным МС для достижения снижения риска развития ССЗ и сахарного диабета являются модификация образа жизни и жесткий контроль артериального давления. Модификация образа жизни включает в себя диетические мероприятия для достижения 5-10% снижения массы тела в течение первого года и увеличение физических нагрузок. Одновременно с этим должна проводиться комплексная антигипертензивная терапия, учитывающая особенности патогенеза артериальной гипертензии (АГ) при менопаузальном МС.    

Принципы лечения артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом
   Лечение АГ у пациентов с любыми вариантами МС имеет определенные особенности, в связи с необходимостью учитывать различное влияние антигипертензивных препаратов на углеводный и липидный обмен и на основные механизмы формирования повышенного АД. Важнейшими требованиями, предъявляемыми к антигипертензивным препаратам при лечении пациентов с МС, являются: эффективное снижение АД на протяжении суток, отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов, органопротективное действие и способность влиять на конечные точки. В настоящее время пациентам данной группы с учетом метаболических нарушений и особенностей патогенеза АГ принято назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), которые разными путями блокируют активность ангиотензина II и не оказывают отрицательных метаболических эффектов. В то же время для достижения целевого АД, особенно систолического АД, у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, к которым, безусловно, относятся и пациенты с множественными факторами риска в структуре МС, требуется использование комбинированной антигипертензивной терапии, чаще всего с включением в комбинацию тиазидного диуретика. Такой подход оправдан, так как и многие метаболические нарушения, и АГ при метаболическом синдроме тесно связаны с действием РААС и ангиотензина II.
   В последние годы большое внимание привлекает к себе группа блокаторов рецепторов ангиотензина, чье создание связано с появлением возможности реализовать альтернативные по отношению к ИАПФ подходы к блокаде РААС исключительно через АТ₁-рецепторную систему. Создание БРА позволило осуществлять блокаду АТ₁-рецепторов при сохранении способности циркулирующего ангиотензина II взаимодействовать с АТ₂-рецепторами, что приводит к дополнительным органопротективным эффектам. Принципиальные отличия между БРА и ИАПФ заключаются именно в сохранении функции АТ₂-рецепторов. Именно поэтому эта новая группа препаратов заняла ведущее место в ряду антигипертензивных средств во многих странах и с каждым годом получает все более широкое распространение. К тому же в целом ряде клинических исследований (LIFE, RENAAL) было показано, что БРА способны вызывать значительный регресс поражений органов-мишеней, ассоциированных с МС, таких как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и микроальбуминурия (МАУ). Говоря об этой группе препаратов, следует отметить, что в настоящее время завершились крупные исследования с участием БРА, продемонстрировавшие их высокую антигипертензивную эффективность, прекрасную переносимость, наличие у них целого ряда благоприятных органопротективных эффектов, что способствует значительному снижению ССС при их применении.
   При МС отчетливо прослеживается тесная связь не только между АГ и активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и между АО и РААС. И в этом случае наблюдаются взаимопотенцирующие влияния. Так, показано, что в адипоцитах пациентов с АО и инсулинорезистентностью происходит интенсивная экспрессия генов рецепторов АТ₁, что ведет ко всем известным неблагоприятным эффектам ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, почки, фибринолиз и др. и лучше всего объясняет повышенный риск ССЗ у пациентов с ожирением. В то же время повышение активности ангиотензина II приводит к торможению пролиферации и дифференцировки адипоцитов, что ведет к формированию висцерального ожирения, а добавление в культуру блокаторов рецепторов ангиотензина приводит к ускорению дифференцировки этих клеток. Последние экспериментальные работы показали, что дифференцировка адипоцитов идет преимущественно двумя путями. Ангиотензин II способствует переходу преадипоцитов в "большие" адипоциты с низким уровнем дифференцировки, которые в больших количествах продуцируют интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли (ФНО-a), что, как известно, оказывает неблагоприятное действие на эндотелиальную функцию, одновременно снижается чувствительность тканей к инсулину. При использовании БРА процесс дифференцировки преадипоцитов принципиально изменяется, они переходят в "малые" адипоциты, характеризующиеся высокой степенью дифференцировки, которые способны продуцировать значительные количества адипонектина, что повышает чувствительность тканей к инсулину и улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию.
   Таким образом, очевидно, что БРА являются эффективными, патогенетически обоснованными средствами для контроля АД при МС, способны влиять не только на АД, но и на другие составляющие МС (нарушения липидного и углеводного обмена). Данный эффект в той или иной мере характерен для большинства БРА.
   Однако процесс дифференцировки адипоцитов в огромной степени зависит не только от влияния ангиотензина II, но и от активности PPAR-g-рецепторов, так как при нарушениях их активации тормозится экспрессия генов, способствующих связыванию СЖК, что ведет к инсулинорезистентности и нарушениям углеводного и липидного обмена и опосредованно к усилению активности РААС. Хорошо известно, что рецепторы, активируемые PPAR-g, являются установленной терапевтической целью при лечении инсулинорезистентности, сахарного диабета и МС. Агонисты PPAR-g-рецепторов (пиоглитазон, розиглитазон) известны как стимуляторы дифференцировки адипоцитов, и существует гипотеза, что снижение дифференцировки адипоцитов является причиной сахарного диабета типа 2. Более того, показано, что активация PPAR-g-рецепторов, как полная, так и частичная, приводит к усилению процессов перехода преадипоцитов в "малые" адипоциты, а это ведет к повышению выработки адипонектина и повышению чувствительности тканей к инсулину, т. е. по сути активация PPAR-g-рецепторов также полезна и необходима при МС, как и блокада РААС с помощью БРА.
   Экспериментальные и клинические исследования последних лет показали, что в группе БРА имеется препарат, удачно сочетающий как свойства блокатора РААС, так и способность вызывать частичную активацию PPAR-g-рецепторов, что ведет к усилению эффектов влияния на различные компоненты метаболического синдрома. Таким препаратом является телмисартан (Микардис). В исследованиях с использованием молекулярного моделирования телмисартан показал себя в 10-40 раз активнее других БРА по способности связываться с рецепторным доменом PPAR-g-рецепторов. В исследовании по оценке клеточной трансактивации телмисартан продемонстрировал способность значительно активировать PPAR-g-рецепторы и оказался единственным БРА, способным активировать PPAR-g-рецепторы в физиологических концентрациях. Активация PPAR-g-рецепторов при применении телмисартана достигала 25-30% от активации, возникающей под действием полных агонистов PPAR-g-рецепторов розиглитазона и пиоглитазона. Телмисартан стимулирует адипогенез при концентрации < 1 мкмоль/л, как было выявлено в режиме реального времени при проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР) маркера адипогенеза, гена адипогенного протеина 2 (гена-мишени PPAR-g-рецепторов). Сравнительные клинические исследования телмисартана и других БРА (лозартана, эпросартана) показали, что телмисартан существенно улучшает основные показатели, характеризующие состояние углеводного и липидного обмена у пациентов с метаболическими нарушениями (рис. 2 и 3).
   В это двойное слепое рандомизированное исследование включено 40 пациентов, отвечающих критериям метаболического синдрома ВОЗ с впервые выявленной артериальной гипертонией.
   Больные получали телмисартан 80 мг или лозартан 50 мг в течение 3 мес.
   Телмисартан в отличие от лозартана достоверно (р<0,05) снижал уровень свободной глюкозы плазмы (СГП), концентрацию свободного инсулина плазмы (СИП), индекс гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (HOMA-ИР) и уровень гликозилированного гемоглобина (HbA_1c).
   Телмисартан также достоверно более выраженно снижал среднесуточное САД (p<0,05) и ДАД (p<0,05).   

Результаты лечения пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном
   Для оценки эффективности телмисартана (Микардиса) у пациенток с менопаузальным МС нами было проведено исследование, в которое вошли 30 женщин в постменопаузальном периоде от 46 до 59 лет (средний возраст 52,25±3,81 года). У всех пациенток наблюдалось естественное течение менопаузы, которая наступала в возрасте от 49 до 55 лет (средний возраст 52,26±3,04 года).

   Программа обследования включала общее клиническое обследование, сбор анамнеза, в том числе гинекологического. Проводилось инструментальное и лабораторное обследование. Масса тела и рост измерялись на медицинских весах со встроенным ростомером фирмы SECA (Германия). Окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) измерялись гибкой сантиметровой лентой. Рассчитывались отношение ОТ к ОБ (ОТ/ОБ) и индекс массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела/рост2 (кг/м²). Для диагностики ожирения применялась классификация ожирения по ИМТ. Избыточная масса тела определялась как ИМТ от 25 до 29,9 кг/м², ожирение как ИМТ і 30 кг/м². Абдоминальное ожирение определялось при ОТ > 80 см в соответствии с критериями диагностики метаболического синдрома МДФ.
   Проводилось суточное мониторирование АД (СМАД), определение каротидно-феморальной скорости пульсовой волны (СПВ), толщины комплекса интима-медиа на общей сонной и бедренной артериях (КИМ ОСА и КИМ БА) допплерографическим методом, определение показателей функции эндотелия, эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), при помощи сосудистого ультразвукового датчика на плечевой артерии.
   Лабораторные исследования включали клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови. В сыворотке крови оценивались следующие параметры: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ), глюкоза натощак. Определялась микроальбуминурия.
   В исследование были отобраны пациентки с диагностированным МС по критериям МДФ: у всех пациенток имелось абдоминальное ожирение (ОТ >80 см), артериальная гипертензия 1-2-й степени, а также 1 или 2 дополнительных критерия (повышение уровня ТГ, повышение уровня глюкозы натощак или снижение уровня ЛПВП). После диагностики МС пациенткам в течение 8 нед назначалась диета, затем после проведенного обследования была сформирована группа из 30 пациенток, у которых сохранялись критерии МС, им в течение 8 нед назначался БРА телмисартан (Микардис). Препарат назначался в дозе 80 мг 1 раз в сутки утром. После 8 нед терапии телмисартаном детальное обследование повторялось. Обследование пациенток проводилось на базе Клинико-диагностического центра и стационара клинической больницы МСЧ №1 АМО ЗИЛ.
   Результаты лечения телмисартаном в течение 8 нед продемонстрировали его высокую эффективность в отношении снижения артериального давления (табл. 2).
   Использование телмисартана у этой категории пациентов позволило значительно и достоверно снизить как систолическое (САД), так и диастолическое (ДАД) артериальное давление во все периоды суток, что соответствует данным целого ряда исследований о значительной эффективности монотерапии телмисартаном в дозе 80 мг у пациентов с МС и мягкой и умеренной гипертензией. Значительно снизилась нагрузка давлением по показателю ИВ (индекс времени гипертензии), что, как известно, особенно важно в плане влияния повышенного АД на состояние органов-мишеней. Что касается таких показателей, как ВАД (вариабельность АД) и СНСАД (степень ночного снижения АД), то хотя препарат и не привел к достоверному изменению этих параметров, однако следует учитывать, что эти показатели у наших пациенток исходно не были существенно изменены. Наш опыт показал, что при обеспечении высокой приверженности пациентов к лечению использование телмисартана в дозе 80 мг у пациенток с менопаузальным МС позволяет достичь целевого АД (которое мы определяли как АД=130/85 мм рт. ст. по критериям МДФ) в 70% случаев, что дает возможность рекомендовать этот препарат для контроля АГ у данной категории больных.
   Нами также были обнаружены благоприятные метаболические эффекты телмисартана, которые связывают как с его свойствами БРА, так и с тем, что он является частичным агонистом PPAR-g-рецепторов (табл. 3). Прежде всего у пациенток было выявлено достоверное снижение ИМТ в кг/м² (33,61±4,26 до лечения и 32,2±4,24 после лечения) и ОБ в см (113,77±10,32 до лечения и 112,02±11,0 после лечения) при относительно стабильном ОТ.
   Наибольшее влияние телмисартан оказал на показатели липидного обмена, а именно на уровень общего холестерина, ЛПОНП и, что особенно важно, на уровень триглицеридов. Если до начала исследования уровень ТГ> 1,69 ммоль/л определялся у 77% пациенток, то через 8 нед лечения телмисартаном повышенный уровень ТГ сохранялся только у 45% пациенток. Нами не было обнаружено достоверного повышения уровня ЛПВП у наших пациенток, что мы связываем с тем, что изначально снижение этого показателя наблюдалось лишь у 5 пациенток в группе. Тем не менее необходимо отметить, что в конце периода лечения число пациенток со сниженным уровнем ЛПВП < 1,29 ммоль/л сократилось до 2. Таким образом, в конце периода лечения только у 58% пациенток сохранялись критерии, позволявшие поставить им диагноз МС, причем решающее значение в достижении таких результатов имело значительное сокращение числа пациенток с АГ и гипертриглицеридемией.
   Нами также оценивалось влияние терапии телмисартаном на некоторые характеристики состояния органов-мишеней, такие как СПВ в см/мс, КИМ ОСА в мм, КИМ ОСА в мм (рис. 4) и ЭЗВД в %. Как и ожидалось, существенного уменьшения толщины КИМ ОСА и БА у пациенток не наблюдалось, однако обращало на себя внимание существенное снижение СПВ, что свидетельствовало об уменьшении жесткости сосудистой стенки. Наши данные коррелируют с результатами некоторых исследований, в которых показано, что использование телмисартана даже в дозе 40 мг в течение всего 3 нед у пациентов с сахарным диабетом типа 2 приводило к достоверному уменьшению жесткости сосудистой стенки и снижению СПВ. Еще одним результатом нашего исследования было обнаружение положительных сдвигов в эндотелиальной функции по показателю ЭЗВД в % (8,994±4,516 до лечения и 9,951±5,562 после лечения), что является еще одним свидетельством благоприятного влияния препарата на сосудистые характеристики. И наконец, нами выявлено достоверное и значительное уменьшение уровня микроальбуминурии у обследованных пациенток. До лечения уровень микроальбуминурии в группе пациенток с менопаузальным МС составлял 93,51±49,541 мг/л, а через 8 нед лечения практически у всех пациенток он значительно уменьшился и составил в среднем по группе 62,31±41,272 мг/л.
   Таким образом, нами было установлено, что БРА телмисартан у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом является не только эффективным антигипертензивным средством, но способен положительно влиять на имеющиеся метаболические нарушения, особенно на показатели липидного обмена, и оказывает органопротективное действие, выражающееся прежде всего в уменьшении жесткости сосудистой стенки и снижении уровня микроальбуминурии.

/media/refer/07_02/38.shtml :: Wednesday, 13-Jun-2007 19:28:06 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster