|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 05/N 4/2007 | СПЕЦИАЛИСТЫ / ПУЛЬМОНОЛОГ |
Б
олезни органов дыхания в последние десятилетия занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения. Во многом это связано как с продолжающимся ростом числа курильщиков, так и с загрязненностью окружающей среды различными аэрополлютантами (пыль, дымы, выхлопные газы, выбросы в атмосферу промышленных предприятий и др.). В первую очередь это касается хронических заболеваний дыхательных путей (ДП): хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астмы (БА) - заболеваний, характерной чертой которых является нарушение мукоцилиарного клиренса.Патогенез нарушений мукоцилиарного клиренса
Патогенез нарушений мукоцилиарного клиренса при заболеваниях дыхательных
путей носит многофакторный характер (рис. 1).
Оксидативный стресс, развивающийся в результате воздействия экзогенных
аэрополлютантов, в первую очередь табачного дыма, способствует развитию
воспалительного процесса с привлечением нейтрофилов и макрофагов. Последние в
свою очередь являются эндогенными оксидативными агентами, усугубляющими
оксидативный стресс. В результате высвобождения большого количества свободных
радикалов (ONOO-, HOCl и др.) увеличивается количество антипротеаз,
нарушается баланс протеазы/антипротеазы. Все это продолжает стимулировать
секреторные клетки и железы ДП, наращивая продукцию вязкой бронхиальной слизи. В
результате нарушения баланса протеазы/антипротеазы под воздействием свободных
радикалов разрушается a1-антитрипсин, что
потенцирует развитие и прогрессирование эмфиземы легких при ХОБЛ. В результате
оксидативного стресса еще больше нарушается активность реснитчатого эпителия как
за счет увеличенной вязкости бронхиальной слизи, так и за счет непосредственного
воздействия на них свободных радикалов и аэрополлютантов.
Увеличение слизеобразования сопровождается также снижением ее
антибактериальной и противовирусной активности, за счет уменьшения в ней
концентрации IgA, интерферона, лактоферрина и лизоцима. Вкупе со снижением
противоинфекционной защиты замедленный мукоцилиарный клиренс способствует
колонизации ДП бактериальной микрофлорой. В то же время продукты их
жизнедеятельности продолжают оказывать повреждающее действие на реснитчатый
эпителий (табл. 1).
Бронхиальную слизь продуцируют бокаловидные клетки, слизистые оболочки ДП и
подслизистые железы, расположенные преимущественно в проксимальных отделах ДП,
там же, где расположены и рецепторы кашлевого рефлекса. С кашлем удаляется
избыток бронхиальной слизи, которая скапливается в результате нарушения
мукоцилиарного клиренса.
В дистальных отделах ДП располагаются клетки Клара, которые в норме
продуцируют бронхиальный сурфактант. Распространение воспалительного процесса на
все отделы ДП способствует превращению клеток Клара в бокаловидные клетки.
Увеличение продукции вязкой слизи, уменьшение продукции сурфактанта способствуют
исчезновению фракций золь-гель, увеличению адгезивности слизи, прилипанию ее к
поверхности слизистой оболочки ДП. Перистальтические движения мелких бронхов не
в состоянии обеспечить адекватный дренаж, чему "способствует" и отсутствие
рецепторов кашлевого рефлекса в этих отделах ДП.
В норме бронхиальная слизь состоит из 2 фаз - жидкой части (золя) и плотной,
состоящей из муцинов (геля). Формирование этих 2 фаз во многом обусловлено
достаточным количеством сурфактанта, который обеспечивает скольжение
бронхиальной слизи по поверхности слизистой оболочки ДП. Альвеолярный сурфактант
продуцируется пневмоцитами II порядка, а бронхиальный - клетками Клара (рис.
2).
Медикаментозная терапия больных с заболеваниями дыхательных путей
Вышеприведенное подчеркивает необходимость применения при лечении больных
с заболеваниями дыхательных путей препаратов, улучшающих или облегчающих
отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающих
мукостаз, улучшающих мукоцилиарный клиренс. Известно, что частота госпитализаций
и смертность больных ХОБЛ прямо пропорциональна гиперпродукции вязкой слизи. С
облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой
составляющей бронхиальной обструкции при ХОБЛ, а также уменьшается вероятность
микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени
благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов.
Среди существующего разнообразия препаратов, облегчающих отхаркивание (рис.
3), следует отметить группу синтетических муколитических препаратов. Особое
место в этой группе занимает амброксол. Амброксол представляет собой активный
метаболит бромгексина, синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол
превосходит бромгексин по скорости наступления эффекта и клинической
эффективности.
Препарат обладает всеми свойствами, которые предъявляются к "идеальным"
муколитикам:
1. Муколитическое действие - амброксол потенцирует активность ферментов,
способствующих разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых
мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот.
2. Мукокинетическое действие - активизирует движение ресничек мерцательного
эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный
транспорт.
3. Мукорегуляторное действие - нормализует функции измененных серозных и
мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает количество кист слизистой
оболочки ДП и активизирует продукцию серозного компонента. Это действие
препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у
которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и
уменьшением числа серозных клеток.
Очень важным свойством амброксола является его способность увеличивать
количество сурфактанта, как усиливая его синтез в клетках Клара и альвеолярных
пневмоцитах II типа, так и препятствуя его распаду (см. рис. 2). Сурфактант -
поверхностно-активное вещество, которое:
1) препятствует спаданию альвеол во время выдоха путем уменьшения
поверхностного натяжения на уровне границы жидкость - воздух;
2) защищает легкие от повреждения и способствует удалению инородных частиц из
дыхательных путей, участвуя в мукоцилирном клиренсе;
3) обладает бактерицидной активностью против грамположительных
микроорганизмов и стимулирует функцию макрофагов легких по перевариванию
бактерий;
4) участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок
альвеол, препятствует развитию отека легких.
Сурфактант начинает вырабатываться на 20-24-й неделе эмбрионального развития
плода, полностью система сурфактанта созревает к 35-36-й неделе внутриутробного
развития и интенсивный выброс его происходит в момент родов.
Нарушение синтеза сурфактанта и ускоренное его разрушение могут происходить
при различных патологических состояниях и лечебных манипуляциях: гипоксии,
воспалительных процессах в легких, мелких бронхах и бронхиолах злокачественных
новообразованиях, воздействии табачного дыма, инфекции ДП (особенно
грамотрицательной флорой, микоплазмой), сахарном диабете, длительном (4-6 ч)
фторотановом наркозе, искусственной вентиляции легких, необходимости длительных
ингаляций кислорода в высоких концентрациях, применении ингаляционной терапии с
помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) и др.
Исходя из этих положений, становится ясным, что применение амброксола
потенциально полезно при лечении больных ХОБЛ, БА, постоянно получающих
ингаляционную терапию, в том числе длительную терапию кислородом. У больных,
находящихся в отделениях интенсивной терапии и реанимации, в том числе и
неврологических ИТР, - на фоне ингаляций или инстилляций амброксола в ДП
отмечается интенсивное и равномерное отделение мокроты в течение суток.
В ряде клинических исследований доказано, что только для двух препаратов
доказана способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе
преждевременных родов. Это глюкокортикостероиды и амброксол (использовался
препарат Лазолван), причем эффективность их вполне сопоставима. Эти препараты
снижают частоту дистресс-синдрома новорожденных в 2-3 раза, но при этом
амброксол несравненно более безопасен, чем глюкокортикостероиды.
Способность синтеза сурфактанта оказывается потенциально полезной и при
лечении больных острым экссудативным средним отитом. Дело в том, что фосфолипиды,
выстилающие поверхность слизистой оболочки евстахиевой трубы, по своей структуре
близки к легочному сурфактанту. Эффективность амброксола (использовался препарат
Лазолван) при лечении этого заболевания доказана в многоцентровом двойном слепом
плацебо-контролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей (Mira и совт.,
1997). Эффективность терапии может быть обусловлена не только воздействием на
синтез сурфактанта, но и муколитическим действием амброксола.
Важное место в лечении инфекций органов дыхания (пневмонии, обострения ХОБЛ и
др.) принадлежит антибактериальной терапии. Однако назначение этиотропной
терапии далеко не всегда оказывает необходимый быстрый эффект. Антибиотики
существенно повышают вязкость бронхиальной слизи вследствие лизиса микробных
тел, лейкоцитов и высвобождения ДНК. Чрезмерная вязкость бронхиальной слизи
затрудняет проникновение в нее антибиотиков.
В нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было
показано, что амброксол приводит к увеличению скорости пассивной диффузии
антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций
антибиотиков в плазме крови. Сочетанная терапия антибиотиков и амброксола у
больных с обострением ХОБЛ приводит к статистически достоверному повышению в
бронхиальном секрете концентрации антибиотиков группы b-лактамов
и макролидов, уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты по
сравнению с пациентами, получавшими только антибиотики.
У детей с острой пневмонией комбинированная терапия амброксолом
(использовался препарат Лазолван) с b-лактамами или
макролидами раньше, чем у детей, получавших только антибактериальную терапию,
уменьшились кашель и хрипы в грудной клетке, нормализовалась рентгенологическая
картина (79% по сравнению с 53%, p<0,01).
Синтетические муколитики (амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин) постоянно
применяются при лечении больных, страдающих кашлем с трудноотделимой вязкой
мокротой. Тем не менее продолжает оставаться спорным вопрос о необходимости их
назначения, например, больным ХОБЛ. Отечественная Федеральная программа по
лечению больных ХОБЛ рекомендует применение муколитиков при необходимости (при
явлениях мукостаза) и во время обострений, и во время рецидивов заболевания. В
то же время международные руководства по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD,
руководство ATS-ERS) считают недоказанными рекомендации по применению
муколитиков (доказательность Д), мотивируя это тем, что не были проведены
рандомизированные мультицентровые плацебо-контролируемые исследования,
подтверждающие их эффективность. Однако в этих же руководствах отмечается
эффективность антиоксидантов (доказательность В) и рекомендуется их применение.
Опубликованные в последние годы метаанализы 23 двойных слепых
плацебо-контролируемых следований продемонстрировали эффективность регулярного
длительного (3-6-12 мес) приема муколитических препаратов (амброксола [Лазолвана],
ацетилцистеина, карбоцистеина). Так, было показано, что на фоне приема
муколитиков снижается частота обострений на 0,79 на 1 пациента в год (различия с
плацебо 29%), уменьшение их продолжительности (Є7 дней в год) и тяжести,
особенно эффективно было применение муколитиков у больных с наиболее тяжелым
течением ХОБЛ, частыми и длительными обострениями, требующими госпитализаций.
Рис.1. Схема развития нарушения мукоцилиарного клиренса под
воздействием табачного дыма и оксидативного стресса.
Продукция основными патогенами факторов, воздействующих на слизистую оболочку ДП
| Бактерия | Продукт | Эффект |
| H. influenzae | Супернатант
Липоолигосахариды Бактериальные фильтраты |
Потеря ресничек и цилиостаз, гиперсекреция и застой слизи |
| S. pneumoniae | Пневмолизин | Застой слизи, повреждение эпителиальных клеток |
| P. aeroginosa | Бактериальные фильтраты, эластазы и щелочные протеазы, пиоцианин, 1-гидроксифеназин, рамнолипид | Гиперсекреция слизи, разрушение ресничек, цилиостаз, застой слизи |
Рис. 2. Цикл синтеза секреции и переработки сурфактанта.
Рис. 3. Классификация отхаркивающих средств.
Режим дозирования лекарственного препарата
| ЛАЗОЛВАН (амброксола гидрохлорид) Таблетки Взрослым: по 30 мг (1 таблетке) 3 раза/сут. При необходимости для усиления терапевтического эффекта можно назначать по 60 мг (2 таблетки) 2 раза/сут. Сироп Сироп 15 мг/5 мл назначают взрослым и детям старше 12 лет по 10 мл (2 чайные ложки) 3 раза/сут.; детям от 6 до 12 лет - по 5 мл (1 чайная ложка) 2-3 раза/сут; детям от 2 до 6 лет - по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) 3 раза/сут; детям до 2 лет - по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) 2 раза/сут. Сироп 30 мг/5 мл назначают взрослым и детям старше 12 лет по 5 мл (1 чайная ложка) 3 раза/сут.; детям от 6 до 12 лет - по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) 2-3 раза/сут. Раствор для приема внутрь Взрослым: в начале лечения по 4 мл 3 раза в день; Детям старше 6 лет: 2 мл (= 50 капель) 2-3 раза в день; Детям от 2 до 6 лет: 1 мл (= 25 капель) 3 раза в день; Детям до 2 лет: 1 мл (= 25 капель) 2 раза в день. Ингаляции Взрослым и детям старше 6 лет: 1-2 ингаляции по 2-3 мл раствора ежедневно. Детям до 6 лет: 1-2 ингаляции по 2 мл раствора ежедневно. Представлена краткая информация производителя по дозированию лекарственных средств у взрослых. Перед назначением препарата внимательно читайте инструкцию. |
Например, в 6-месячном двойном слепом многоцентровом исследовании с
участием 214 пациентов к моменту его завершения в группе, принимавшей амброксол
(использовался препарат Лазолван) (75 мг/сут), обострения не возникли у 45,5%
пациентов против 14,4% в группе плацебо. У пациентов основной группы за
исследуемый период было также достоверно меньшее число дней нетрудоспособности
(442) и приема антибиотиков (371) по сравнению с группой плацебо (соответственно
837 и 781). Аналогичные результаты получены и в многоцентровом открытом
исследовании, включавшем 5635 амбулаторных пациентов.
Следует отметить, что у амброксола совершенно отчетливо проявляется
иммуномодулирующее действие, которое, очевидно, и вносит свой вклад в
модификацию течения ХОБЛ. Дело в том, что амброксол не только не подавляет
продукцию секреторного IgA, но, напротив, повышает ее, способствуя усилению
местного иммунитета.
Ряд авторов, проанализировавших успешность длительного назначения муколитиков,
в частности амброксола (использовался препарат Лазолван), выдвигают
предположение о том, что обострения ХОБЛ наиболее эффективно предупреждают
препараты, обладающие к тому же и антиоксидантными свойствами. В то же время
близкие к ним по структуре муколитики, не являющиеся антиоксидантами, по
эффективности влияния на частоту обострений приближаются к плацебо.
Итак, хорошо известно, что баланс оксиданты/антиоксиданты играет большую роль
в патогенезе ХОБЛ. Каждая затяжка сигареты несет с дымом 1,014 свободных
радикалов. Повреждающая роль свободных радикалов приводит к инактивации
антипротеаз, в результате чего повышается активность a1-антитрипсина
и нейтрофильной эластазы, нарушается синтез эластина, являющегося структурной
частью ресничек (уменьшается частота биений ресничек).
Увеличение антиоксидантной активности в легких может быть достигнуто тремя
путями:
1) за счет увеличения количества и активности эндогенных антиоксидантных
ферментов;
2) путем поставки неэнзиматических антиоксидантов (например, глутатиона); или
3) в результате уменьшения количества и/или активности клеток воспаления. Как
показали многочисленные исследования, для амброксола характерно увеличение
антиоксидантной защиты первым и третьим путями.
Ферментная антиоксидантная активность амброксола показана в многочисленных
экспериментах in vitro и in vivo на животных моделях. Препарат снижает процессы
инактивации и деструкции a1-антитрипсина,
вызванные выделением пероксинитрита (ONOO-) и гипохлорной кислоты (HOCl)
в результате оксидативного стресса, предотвращает накопление гипохлорной кислоты
в нейтрофилах и подавляя продукцию свободных радикалов активированными
нейтрофилами. Амброксол может подавлять перекисное окисление липидов и
увеличивать антиоксидантную активность, которая является одним из механизмов,
защищающим ткани легкого от повреждения.
Кроме того, препарат способен угнетать продукцию мононуклеарными клетками
медиаторов воспаления интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, стимулировать
активность макрофагов. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительных
цитокинов способно улучшить течение лейкоцитобусловленного легочного
повреждения. В опытах in vitro показано ингибирующее действие амброксола на
хемотаксис нейтрофилов.
Таким образом, у амброксола выявлены отчетливые противовоспалительные и
антиоксидантные свойства, обусловленные ингибированием свободнорадикальных
процессов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления, в
том числе гистамина и серотонина, а также противоотечное действие.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |