начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 6/2007

СПЕЦИАЛИСТЫ / ЭНДОКРИНОЛОГ

---

Сахарный диабет типа 2 с метаболическим синдромом: способы коррекции основных метаболических и гемодинамических нарушений

---

А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова

Кафедра эндокринологии и диабетологии МГМСУ, Москва

---

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, которых объединяет общий патофизиологический механизм – инсулинорезистентность (ИР).
   Актуальность проблемы МС вызвана прежде всего большой медико-социальной значимостью. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью МС в популяции людей, составляющей среди лиц старше 20 лет 14–24% и возрастающей до 50–60% у лиц старше 50 лет. При этом в возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдается у мужчин, а в возрасте 50-69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин. С другой стороны, сердечно-сосудистая система представляет собой основную мишень практически всех его компонентов. МС играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, а также повышает риск коронарных осложнений и смертности. Наряду с этим в различных популяционных исследованиях доказано неблагоприятное влияние МС на общий прогноз жизни.
   В настоящее время составляющими МС компонентами являются абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ), нарушение толерантности к глюкозе – НТГ/сахарный диабет типа 2 (СД2), дислипидемия, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, нарушение гемостаза, ранний атеросклероз. Кроме того, МС часто сопутствуют нарушения пуринового обмена, синдром ночного апноэ, дисфункция эндотелия, недостаточное снижение АД в ночное время и гепатостеатоз. К сожалению, часто на практике диагностика этих метаболических проявлений синдрома происходит случайно. Начальные, в ряде случаев обратимые нарушения, объединенные понятием МС, длительное время протекают бессимптомно и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации СД2, ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии. В конечном итоге у большинства больных МС реализуется в конкретные нозологические формы, в том числе СД2, ИБС, инсульт, также высок риск внезапной кардиальной смерти.
   Резистентность к физиологическому действию инсулина представляет ключевой признак МС. Концепция ИР применима ко всем физиологическим эффектам инсулина, включая его влияние на обмен углеводов, жиров и белков, функцию эндотелия сосудов, экспрессию генов. Печень, скелетная мускулатура и жировая ткань являются основными инсулиночувствительными тканями. Кроме того, сосудистая сеть тоже может быть отнесена к инсулинозависимым органам. ИР представляет собой снижение биологических эффектов инсулина в перечисленных органах и тканях. При этом возникает необходимость в увеличении количества инсулина для компенсации состояния ИР. Развивающаяся компенсаторная ГИ усиливает поглощение глюкозы периферическими тканями, а также уменьшает гепатическую продукцию глюкозы, что определенное время поддерживает нормальное содержание глюкозы крови. В дальнейшем повышенный уровень инсулина вызывает развитие ряда серьезных гормонально-метаболических, гемодинамических и системных нарушений.

Рис. 1. Активация PPAR-g в клеточном анализе трансфекции.

   Изучение генетических факторов показало, что ИР – это полигенная патология. У большинства больных, генетически предрасположенных к ИР, гиподинамия, избыточное питание, вредные привычки способствуют клиническому проявлению МС. Так, гиподинамия сопровождается снижением транслокации и образования транспортеров глюкозы в мышечной ткани. Одним из главных проявлений метаболического синдрома является НТГ, или манифестный СД2. При ИР происходит прогрессирующее снижение функции b-клеток поджелудочной железы и при манифестации СД2 секреция инсулина снижена на 50%, а чувствительность к инсулину – на 70%. Одним из ранних патофизиологических дефектов секреторной функции b-клеток при СД2 является нарушение ранней фазы секреции инсулина, ограничивающей подъем гипергликемии в постпрандиальный период. Ранняя фаза прандиального ответа инсулина вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, контролирует дальнейший рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, а также повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. При СД2 секреция инсулина недостаточна по отношению к нарастающей гипергликемии. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает после приема пищи. Другим важным патофизиологическим механизмом является ИР периферических тканей – печени, мышечной и жировой тканей. Инсулинорезистентность печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией гликогенолиза и глюконеогенеза. Физиологическая реакция печени на гиперинсулинемию заключается в снижении продукции глюкозы. Длительное время компенсируется нефизиологической ГИ. В дальнейшем этот механизм утрачивается, и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. При СД2 продукция эндогенной глюкозы печенью продолжается, несмотря на пищевую нагрузку, и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина приводит также к постпрандиальной гипергликемии.
   Известно, что у больных С МС повышена концентрация фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), которая положительно коррелирует с абдоминальной жировой массой. Повышенные уровни ФНО-a снижают инсулиноиндуцированное подавление гепатической продукции глюкозы; стимулируя липолиз в адипоцитах, повышают образование свободных жирных кислот (СЖК). Кроме того, повышая образование холестерина и триглицеридов (ТГ) в печени, ФНО-a способствует атерогенным изменениям профиля липидов.
   Известно, что резистентность к инсулину взаимосвязана с характером распределения жировой ткани в организме. Жировая масса может составлять у спортсменов 2–3%, а при морбидном ожирении – до 60–70% общей массы тела. При этом чувствительность тканей к инсулину снижается более чем на 40% при превышении идеальной массы тела на 35–40%. Важную роль в развитии и прогрессировании ИР играет именно висцеральная жировая ткань. Висцеральный жир при нормальном весе в среднем составляет около 6–20% от общей массы тела (табл. 1). Увеличение объема висцеральных адипоцитов приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином. Кроме того, адипоциты висцерального в отличие от подкожного жира имеют высокую плотность и чувствительность b-адренорецепторов, рецепторов кортизола, но низкую плотность и чувствительность инсулиновых рецепторов.
   Описанные метаболические признаки жировых клеток разной локализации определяют повышенную чувствительность висцеральных адипоцитов к липолитическим воздействиям и, наоборот, низкую – к антилиполитическому эффекту инсулина.
   Хорошо известно, что повышение уровня СЖК ведет к ингибированию процессов фосфорилирования и транспорта глюкозы с последующим снижением окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах. С другой стороны, высокие концентрации СЖК (через 4–6 ч после приема пищи), подавляя активность гликоген-синтетазы печени, приводят к снижению синтеза гликогена в печени. Имеются данные, что в присутствии избыточных концентраций СЖК уменьшается связывание инсулина рецепторами гепатоцитов, а также метаболический клиренс инсулина. Снижение чувствительности печени к действию инсулина ведет не только к снижению синтеза гликогена, но и усилению процессов гликогенолиза и глюконеогенеза. Кроме того, жировая ткань является источником образования протеина, транспортирующего эфиры холестерина (ХС), концентрация которого повышена у больных с МС.
   В условиях ИР и ГИ формируется атерогенная дислипидемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания ХС ЛПНП, снижением концентрации ХС ЛПВП. Известно, что гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП является независимым и существенным фактором риска инфаркта миокарда/инсульта у больных с МС.
   Длительная ИР предшествует клиническому проявлению СД2. Потеря b-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует развитию нарушенной толерантности к глюкозе, а затем и клиническому СД. Наряду с этим избыточные концентрации СЖК оказывают прямое липотоксическое действие на секреторную функцию b- клеток поджелудочной железы.
   Другим последствием липотоксичности является эктопическое отложение жира, часто наблюдающееся у больных с МС. Так, интрамиокардиальное отложение депозитов ТГ провоцирует керамидиндуцированный апоптоз, развитие фиброза и повышенное образование свободных радикалов. Избыточное накопление липидов в сердечной мышце оказывает и прямой кардиотоксический эффект, нарушая ремоделирование левого желудочка и как следствие развитие его гипертрофии и формирование неишемической, дилатационной кардиомиопатии Периваскулярное отложение жира, нарушающее сосудистый тонус и реактивность, способствует развитию эндотелиальной дисфункции. В дополнение к этому эктопическое отложение жира в пределах жесткой капсулы почек способствует повышению интраренального давления и наряду с другими факторами развитию артериальной гипертензии.
   По современным представлениям, в развитии артериальной гипертензии у больных с МС имеет значение ГИ и сопутствующие гормонально-метаболические нарушения. Полагают, что ГИ вызывает вазоконстрикцию, повышение активности симпатической нервной системы (СНС), увеличение объема циркулирующей крови за счет увеличения реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах нефронов. ГИ приводит к накоплению ионов кальция и натрия в гладкомышечных клетках (ГМК) сосудистой стенки, повышая чувствительность к прессорным факторам. Кроме того, она способствует повышенной пролиферации ГМК, фибробластов, избыточному синтезу коллагена и увеличению сосудистого сопротивления. Наряду с этим ГИ вызывает повышение чувствительности ГМК артериол к воздействию основных прессорных агентов (катехоламины, ангиотензин II). В ответ на ГИ активизируется СНС.
   Длительная гиперактивность СНС повышает артериальное давление, вызывая периферическую вазоконстрикцию и повышая реабсорбцию натрия в почках. Системное повышение активности СНС сопровождается повышением локальной симпатической активности почек – ключевого органа кардиоваскулярного гомеостаза. В качестве причин гиперактивации СНС наряду с гиперинсулинемией рассматриваются генетические факторы, гиперлептинемия и высокая концентрация СЖК.
   Одной из причин повышения активности РААС у больных с МС считается повышенная выработка жировыми клетками ангиотензиногена, экспрессия которого избыточна именно у висцеральных адипоцитов. Ангиотензин II активизирует ростовые факторы, инициирует гипертрофию ГМК, экспрессию гена коллагена. Вазоконстрикторный эффект ангиотензина II способствует реабсорбции натрия и нарушает натрийурез. Нельзя не отметить, что дифференцировка человеческих мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты ассоциируется с усилением эндогенной локальной продукции ангиотензина II.
   Стимуляция РААС приводит к избыточному образованию альдостерона. Альдостерон повышает артериальное давление посредством взаимодействия с минералокортикоидными рецепторами, локализованными в различных тканях, в том числе почках, сосудистой сети, мозге.
   Таким образом, комплекс взаимосвязанных нарушений, таких как ГИ, гиперактивация СНС, повышение активности РААС, ведет к снижению натрийуреза, гиперволемии и способствует повышению артериального давления.
   Большое значение в развитии артериальной гипертензии у больных с МС имеет нарушение структуры и функции почек. Вазодилатация сосудов почек, клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия часто наблюдаются у пациентов с МС. При длительном существовании у некоторых пациентов описанные изменения способствуют снижению числа функционирующих нефронов. Гистологические изменения почек включают расширение боуменова пространства, активацию пролиферации клеток клубочков и мезангиального матрикса, утолщение базальной мембраны, а также повышение экспрессии клубочкового трансформирующего фактора – _. У больных с МС интраабдоминальное давление напрямую взаимосвязано со степенью абдоминального ожирения и повышается пропорционально увеличению сагиттального размера тела, достигая у некоторых пациентов уровня 35–40 мм рт. ст. Вызывая хроническую компрессию почек, повышенное интраабдоминальное давление нарушает натрийурез и как следствие способствует повышению АД.
   Пациенты с МС подвержены повышенному риску кардиоваскулярных заболеваний, который повышается с увеличением числа компонентов МС. Основная цель терапии больных с МС – это максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Все составляющие компоненты МС – это независимые факторы сердечно-сосудистого риска, устранение которых представляет важный аспект лечения МС. В этой связи для эффективного достижения указанной цели обычно осуществляют коррекцию каждого из компонентов МС.
   Современный подход к терапии МС заключается в использовании нефармакологических методов терапии, который при необходимости дополняется фармакотерапией. Рекомендации по модификации образа жизни должны включать индивидуальный расчет диеты, изменение стереотипа питания, повышение физической активности и отказ от вредных привычек. Эффект от изменения образа жизни обычно оценивают через 3 мес. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела и ее оптимизацию в сочетании с систематическими физическими тренировками или нагрузками бытового характера. Регулярная аэробная нагрузка сопровождается снижением артериального давления на 4 мм рт. ст.
   Рекомендуется употребление соли в умеренных количествах (до 5 г в день), которое также положительно сказывается на динамике артериального давления.
   Снижение массы тела позволяет уменьшить ИР, а также получить положительный эффект в отношении артериальной гипертензии и показателей липидного спектра крови. При уменьшении массы тела происходит снижение активации РААС и уменьшение активности СНС, снижается артериальное давление. Так, снижение массы тела на 10 кг приводит к уменьшению систолического артериального давления на 12 мм рт. ст., а диастолического – на 8 мм рт.ст; на каждый 1,0 кг снижения массы тела концентрация общего холестерина уменьшается на 0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП – на 0,02 ммоль/л, триглицеридов – на 0,015 ммоль/л, а уровень ХС ЛПВП повышается на 0,009 ммоль/л. Кроме того, снижение массы тела на 5–6 кг уменьшает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена – развития СД2 у больных с НТГ.
   К сожалению, клиническая практика показывает, что более чем 90% людей, снизивших массу тела, в течение одного года вновь восстанавливают свой вес. Только около 4–5% больных с МС могут достичь положительных результатов без дополнительной фармакотерапии.
   Учитывая ведущую роль РААС в патогенезе развития артериальной гипертензии при МС и СД2 значительное место в лечении этой патологии должны занимать 2 класса антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА). ИАПФ блокируют конверсию ангиотензина I в ангиотензин II, однако ангиотензин II может образовываться и другими путями, приводящими к феномену, получившему название “ускользания” ангиотензина II. ИАПФ обладают и другим физиологическим действием, как благоприятным, так и неблагоприятным. Одним из типичных побочных эффектов является сухой кашель. У человека действие ангиотензина II опосредуется двумя основными типами рецепторов. Рецепторы AT₁ отвечают за большинство патологических эффектов ангиотензина II, тогда как AT₂-рецепторы обладают обратными свойствами. Препараты класса АРА специфически блокируют AT₁-рецепторы. Поскольку АРА специфически блокируют AT₁-рецепторы и при этом сохраняется активация AT₂- рецепторов, они обладают органопротективным действием, не зависящим от влияния на артериальное давление.
   Среди препаратов АРА многие исследователи особо выделяют телмисартан, который по эффективности влияния на метаболические и гемодинамические параметры превосходит другие представители одноименной группы. Так, G. Derosa и соавт. (2006 г.) опубликовали результаты рандомизированного двойного слепого исследования метаболических эффектов телмисартана и ирбесартана у пациентов с СД2 и МС, получавших фиксированную дозу росиглитазона 4 мг. Исследование проводилось в 3 клинических центрах Италии и охватило 188 пациентов СД2 и МС (94 мужчины и 94 женщины). Путем рандомизации пациенты разделились на 2 группы: 49 мужчин и 46 женщин в возрасте 56±5 лет лечились препаратом АРА телмисартаном 40 мг/день; 45 мужчин и 48 женщин – ирбесартаном в дозе 150 мг/день. Исследование продолжалось 12 мес, в течение которого через 6 и 12 мес оценивались индекс массы тела (ИМТ), гликемический контроль (HbA_1c, гликемия натощак, уровень инсулина натощак), индекс резистентности (HOMA-IR), липидный профиль (общий ХС, ТГ ЛПНП, ЛПВП), ФНО-a, систолическое и диастолическое артериальное давление, лептин.
   Результаты исследования представлены в табл. 2, из которого следует, что достоверных изменений со стороны ИМТ не было обнаружено ни в одной из групп за весь период наблюдения. А вот снижение HbA_1c и ГПН через 12 мес в группе телмисартана было статистически достоверным, свидетельствующим о положительном влиянии препарата на углеводный обмен.
   Исследование свидетельствует о влиянии АРА на инсулинорезистентность – ключевого механизма СД2 и метсина. Уровень инсулина плазмы натощак через 12 мес был снижен по сравнению с исходными показателями в обеих группах, но более значимо в группе телмисартана. И это подтверждается, как видно из табл. 2, значениями индекса HOMA как основного показателя степени ИР. Доказанным является тот факт, что агонисты PPAR-g увеличивают чувствительность к инсулину, уменьшают уровень триглицеридов и снижают риск атеросклероза. S.C. Benson и соавт. (2004 г.) изучали способность различных АРА активировать PPAR-g в клеточном анализе трансфекции (рис. 1). В этом анализе устраняется взаимодействие с эндогенными ядерными рецепторами. В представленном исследовании каждый АРА исследовали в концентрации 10 ммоль/л.
   Из рис. 1 видно, что телмисартан был единственным препаратом, вызывающим выраженную (в 27 раз) активацию, ирбесартан вызывал небольшую (в 2–3 раза) активацию. Для сравнения: полные агонисты PPAR-g в этом анализе вызывали 140-кратную активацию PPAR-g. Телмисартан также был единственным АРА, который вызывал активацию PPAR-g в более низких концентрациях, которых можно достичь в физиологических условиях (1–5 ммоль/л). Таким образом, можно отметить, что телмисартан действует как частичный агонист PPAR-g.
   Одинаково положительные результаты зафиксированы в обеих группах в отношении САД, ДАД, ОХ, и ЛПНП через 6 и 12 мес. Особо следует отметить влияние микардиса на уровень ФНО-a и лептина, которые уже через 6 мес снизились статистически достоверно, в то время, как в группе ирбесартана динамика наблюдалась лишь через 12 мес.
   В другое двойное слепое рандомизированное исследование (C. Vitale и соавт., 2005) были включены 40 пациентов, отвечающих критериям МС с впервые выявленной артериальной гипертонией. Больные получали телмисартан 80 мг или лозартан 50 мг в течение 3 мес. Телмисартан в отличие от лозартана достоверно (р<0,05) снижал уровень свободной глюкозы плазмы (СГП), концентрацию свободного инсулина плазмы (СИП), индекс гомеостатической модели оценки (HOMA-ИР) и уровень гликозилированного гемоглобина (рис. 2). Телмисартан также достоверно более выраженно снижал среднесуточное САД (р<0,05) и ДАД (p<0,05).
   В 12-недельном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах сравнивали эффективность телмисартана в дозах 40 и 80 мг и эналаприла в дозе 20 мг у 440 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (рис. 3).
   Как видно из рис. 3, в группе телмисартана отмечено более выраженное снижение артериального давления, чем в группе эналаприла. Статистически значимые различия получены для группы, принимавшей телмисартан 80 мг. Максимальное снижение артериального давления было достигнуто к 4-й неделе и сохранялось до 12 нед. Схожие данные были получены в 12-недельном исследовании EVEREST (The EValuation de l'Efficacite RESiduelle du TElmisartan), в котором сравнивали телмисартан (n=217) с периндоприлом (n=218).
   Телмисартан является эффективным и высокоселективным антагонистом АТ₁-рецепторов к ангиотензину, имеет двойную бензимидазоловую структуру. Уникальные свойства телмисартана определяют его высокую аффинность к рецепторам и великолепные фармакокинетические свойства. Препарат обеспечивает селективную и длительную блокаду AT₁-рецепторов и по сравнению с другими АРА обладает наивысшей степенью сродства к рецептору (см. рис. 3). Из исследования, представленного на рис. 4, видно, что у телмисартана самый длительный период полудиссоциации из всех АРА.
   Таким образом, СД2 с МС является широко распространенным заболеванием, и перспективным направлением в первую очередь является эффективная борьба с факторами кардиоваскулярного риска, избегая при этом полипрагмазии. Являясь частичным агонистом PPAR-g, телмисартан эффективно влияет на ключевое звено МС – ИР, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Это отражается на углеводном и липидном обмене. Кроме того, телмисартан оказывает выраженное антигипертензивное действие в дозе 40 мг, а максимальная эффективность антигипертензивного действия препарата достигается в дозе 80 мг один раз в день. Максимальная эффективность антигипертензивного действия достигается обычно через 4 нед.
   Фармакокинетика телмисартана одинакова как у пожилых людей (>65 лет), так и у лиц более молодого возраста (<65 лет). Только 1% телмисартана экскретируется почками, в то время как у других АРА через почки выводится до 50% введенной дозы. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику, что позволяет применять телмисартан у пациентов с сахарным диабетом, осложненным диабетической нефропатией в стадии хронической почечной недостаточности, а также при гемодиализе.

/media/refer/07_06/36.shtml :: Sunday, 26-Aug-2007 14:56:20 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster