начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 2/2005

ИНФУЗИОННАЯ И НУТРИТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

---

Комплексная терапия печеночной энцефалопатии

---

А.С.Топорков

ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

---

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) представляет собой обратимое нейропсихическое расстройство, осложняющее течение болезней печени. При этом возникает дисфункция нескольких нейромедиаторных систем, вызывающих сложный комплекс нарушений, ни одно из которых до сих пор не находило исчерпывающего объяснения. ПЭ играет весомую роль в определении прогноза многих острых и хронических заболеваний печени [1, 2]. В настоящее время в связи с углублением понимания патогенеза ПЭ появилось достаточное количество новых фармакологических препаратов, воздействующих на разные его звенья.
   В основе развития ПЭ лежит снижение детоксицирующей функции печени, а также формирование шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсических продуктов в головной мозг. ПЭ может осложнять течение почти всех заболеваний печени, как острых, так и хронических: острого и хронического вирусного гепатита, лекарственного гепатита, цирроза и опухоли печени [2]. ПЭ регистрируется у 50-60% больных циррозами печени, у большинства из них развивается латентная ПЭ. ПЭ при циррозе печени частично обусловлена портосистемным шунтированием. Шунты могут быть внутри- и внепеченочными, а также созданными в результате оперативного вмешательства. Важную роль при этом играют печеночно-клеточная недостаточность и различные провоцирующие факторы. ПЭ при острой печеночной недостаточности развивается чаще всего в случаях острого вирусного гепатита, отравления лекарствами и гепатотоксическими ядами, острой жировой дистрофии печени беременных. ПЭ является комплексом потенциально обратимых нервно-психических нарушений, варьирующих по интенсивности [2, 4]. Выделяют 5 ее стадий – от латентной (0) до комы (4). В основе патогенеза ПЭ лежит воздействие на головной мозг эндогенных нейротоксинов ("медиаторов печеночной энцефалопатии"), к которым относятся аммиак, сложные нейротрансмиттеры, ГАМК-бензодиазепины. Среди нейротоксинов значительную роль играет аммиак. Его уровень в крови повышен у 90% больных с ПЭ, увеличено также и его содержание в головном мозге. Аммиак занимает ведущее место среди нейрогенных эндотоксинов. В нормальных условиях поддерживается равновесие между его образованием и обезвреживанием. Аммиак образуется в толстой кишке, скелетной мускулатуре, почках, тонкой кишке. Обезвреживание аммиака осуществляется посредством синтеза мочевины в печени и образования глутамина [3, 4]. Связывание аммиака с образованием мочевины осуществляется в орнитиновом цикле в перипортальных гепатоцитах. Синтез глутамина может осуществляться в печени, мышцах и астроцитах головного мозга с помощью фермента глутаминсинтетазы. Эта реакция происходит в мышцах, головном мозге (астроглия), печени (перивенозные гепатоциты). Второй, наиболее значимый, механизм обезвреживания аммиака осуществляется в перипортальных гепатоцитах и позволяет вывести значительные количества аммиака из организма. Это происходит в орнитиновом цикле, где аммиак связывается с образованием мочевины, до 80% которой выделяется с мочой. Около 20% мочевины поступает по системной циркуляции в желудочно-кишечный тракт, где разлагается уреазоположительными бактериями до аммиака. Аммиак является наиболее хорошо изученным фактором развития ПЭ. Основные механизмы действия аммиака при ПЭ заключаются в прямом воздействии на мембраны нейронов или на постсинаптическое торможение. Роль аммиака в развитии ПЭ оценить трудно, так как при этом состоянии наблюдаются изменения и в других нейромедиаторных системах. Гипераммониемия, возникающая при заболеваниях печени, связана со снижением синтеза мочевины и глутамина [4, 5]. Определенное значение имеет и портосистемное шунтирование крови. Коллатеральные пути кровотока образуются как при острых, так и при хронических заболеваниях печени, при этом кровь попадает в системные вены и достигает головного мозга без детоксикации в гепатоцитах. Развитие ПЭ зависит не от степени выраженности поражения тканей печени, а от объема шунтируемой крови. При внепеченочной портальной гипертензии, даже при отсутствии выраженного поражения печени, ПЭ может развиться при достаточно большом объеме шунтируемой крови. Развитие ПЭ у больных циррозом печени могут провоцировать:
   - повышенное поступление белка (высокобелковая диета);
   - усиление катаболизма белков (инфекционные заболевания, хирургические вмешательства).
   Аммиак легко проникает через гематоэнцефалический барьер и стимулирует транспорт ароматических аминокислот в головной мозг, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина. Нейротоксический эффект аммиака связан с нарушением экспрессии генов, кодирующих ключевые белки астроцитов, а также снижением активности каналов хлора на мембране нейронов. Он может усиливать нейротоксический эффект меркаптанов и короткоцепочечных жирных кислот, концентрация которых повышена при заболеваниях печени. В астроцитах аммиак обезвреживается в глутаминсинтетазной реакции с образованием глутамина, накопление которого вызывает отек клеток. Из головного мозга глутамин транспортируется в обмен на аминокислоты. При хронических заболеваниях печени в крови повышено содержание ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптофан) и уменьшено содержание аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин). Соотношение этих аминокислот обозначается как коэффициент Фишера. В норме этот коэффициент должен составлять более 3,5, при циррозе печени он снижается до единицы. Ароматические аминокислоты и аминокислоты с разветвленной боковой цепью при обмене на глутамин конкурируют за одни и те же транспортные системы, при повышении концентрации ароматических аминокислот они в больших количествах поступают в головной мозг.
   В развитии ПЭ у больных с острой печеночной недостаточностью преобладают факторы паренхиматозной недостаточности печени, исходом которой является эндогенная печеночная кома. ПЭ у больных циррозом печени может быть эпизодической, со спонтанным разрешением, или интермиттирующей с длительным течением [3, 6].
   Среди многих кандидатов на роль нейротоксических метаболитов большой интерес представляют ложные нейротрансмиттеры и эндогенные бензодиазепины. При заболеваниях печени нарушается баланс ароматических и разветвленных аминокислот. Значение увеличения первых заключается в стимуляции продукции ложных нейротрансмиттеров (фенилэтаноламина, окотопамина, тирамина), замещающих истинные нейромедиаторы и препятствующих нормальной нейропередаче. Ложные нейротрасмиттеры могут синтезироваться не только в центральной нервной системе, их источником может быть и микрофлора кишечника. При наличии портосистемных анастомозов они могут попадать в центральную нервную систему, становясь причиной ПЭ. Портосистемные анастомозы имеют место у всех больных циррозом печени с ПЭ. Использование неинвазивных методов их окклюзии приводит к снижению темпов развития ПЭ. Эндогенные ГАМК-бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно-нейрональной системе. Нарастание их концентрации в крови и их проникновение через гематоэнцефалический барьер приводят к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в центральную нервную систему, где они оказывают ингибирующее воздействие на нейротрансмиссию [4].
   Классификация ПЭ предусматривает 5 стадий ее развития (Herber, 2000):
   • латентная стадия (субклиническая форма, обнаруживаемая только при помощи психометрических тестов);
   • стадия 1 – легкие изменения личности, нарушение сна, снижение внимания, легкая атаксия и тремор;
   • стадия 2 – летаргичность, апатия, нарушение ориентации во времени, монотонная речь;
   • стадия 3 – сонливость, спутанность сознания, бессвязная речь, печеночный запах, "хлопающий тремор", судороги, ригидность мышц;
   • стадия 4 – кома, выраженный печеночный запах.
   Стадии ПЭ представляют собой ее динамическую характеристику, так как возможны как прогрессия, так и редукция вышеперечисленных изменений. ПЭ развивается на фоне действия разрешающих факторов: диетических погрешностей, приема психотропных препаратов, назначения салуретиков, желудочно-кишечного кровотечения, развития инфекционных заболеваний, наложения портокавальных анастомозов, эвакуации большого объема асцитической жидкости [3, 7].
   Диагностика ПЭ осуществляется на основании клинико-анамнестических данных и лабораторных признаков поражения печени. В настоящее время распространено использование психометрических тестов (тест связи чисел и тест повторения линий). Тест связи чисел заключается в соединении группы чисел от 1 до 25 возможно быстрее, в пределах 30 с. Тест повторения линий заключается в проведении больным линии в ограниченном с двух сторон коридоре. С помощью специальной сетки оценивается количество допущенных ошибок. Современные инструментальные методы диагностики – позитронно-эмиссионная томография и магнитно-резонансная спектроскопия – позволяют верифицировать и уточнять стадию ПЭ. Для ПЭ нет ни одной патогномоничной особенности, поскольку диагностическое значение имеет комбинация симптомов [4, 5]. Важно решить вопрос о заболевании печени, лежащем в основе ПЭ, т.к. лечебная тактика и прогноз при острых и хронических заболеваниях печени различны. Отличительной чертой острых гепатитов вирусной или лекарственной этиологии является быстрое нарастание симптомов энцефалопатии без предшествующей симптоматики. Отмечается повышение активности трансаминаз сыворотки крови в десятки раз при незначительном повышении содержания аммиака. Для портосистемной энцефалопатии наиболее характерно значительное повышение содержания аммиака в крови и цереброспинальной жидкости. У больных отмечается снижение активности ферментов орнитинового цикла до 20% от нормы и ниже. При врожденных портокавальных анастомозах гипераммониемическая энцефалопатия развивается без цирроза печени портальной гипертензии. ПЭ и гипераммониемия развиваются при врожденном дефиците ферментов орнитинового цикла, особенно при дефиците карбамоилфосфатсинтетазы. Синдром Рейе характеризуется гипераммониемией, энцефалопатией и увеличением внутричерепного давления. Энцефалопатия при нем рассматривается как приобретенный дефицит ферментов цикла синтеза мочевины. Морфологическим субстратом является микровезикулярный стеатоз печени и других внутренних органов [4].
   Дифференциальный диагноз ПЭ часто вызывает значительные трудности, особенно при длительном латентном течении заболевания. Следует проводить дифференциальную диагностику с нарушением мозгового кровообращения, метаболическими нарушениями, внутричерепной инфекцией, токсической энцефалопатией. Проводить дифференциальную диагностику следует быстро, так как многие лекарственные препараты, применяемые при этих состояниях, абсолютно противопоказаны при ПЭ (например, диуретические и психотропные средства). Сходный с ПЭ клинический синдром развивается при использовании средств для наркоза, анальгетиков и седативных препаратов. Клинические проявления синдромов сходны, их дифференциация основана на отсутствии гипераммониемии в последнем случае [4, 7].   

Основные положения в лечении ПЭ
   При острой ПЭ:
   • выявление факторов, способствующих ее развитию;
   • назначение безбелковой диеты, постепенное повышение содержания белка в пище по мере выздоровления, поддержание калорийности пищи;
   • санация кишечника;
   • назначение лактулозы;
   • поддержание водного и электролитного баланса;
   • отмена диуретических препаратов;
   • применение препаратов, активирующих детоксикацию аммиака.
   При хронической ПЭ:
   • исключение применения азотсодержащих препаратов;
   • ограничение содержания белка в пище в пределах переносимого (около 50 г/сут) с рекомендацией потребления предпочтительно растительных белков;
   • обеспечение регулярного опорожнения кишечника (от 2 до 3 раз в день);
   • при ухудшении состояния переход на лечение, применяемое при острой ПЭ [1, 4].
   Эта схема основных лечебных мероприятий при ПЭ постоянно совершенствуется и конкретизируется.
   За последние 10–15 лет выживаемость больных с острой печеночной недостаточностью увеличилась благодаря значительному вниманию к деталям интенсивной терапии этого состояния и более глубокому пониманию патогенеза печеночной недостаточности [6].   

Диета
   Соблюдение диеты имеет первостепенное значение в профилактике развития ПЭ и борьбе с уже развившимися ее проявлениями. В острых случаях можно полностью исключить из пищи белок на несколько дней, но длительное и резкое ограничение белка способствует распаду эндогенных протеинов, ведущее к повышению концентрации азотсодержащих соединений в крови. В случаях хронической ПЭ рекомендуется ограничить потребление белка до 1 г на 1 кг массы тела, при развитии ПЭ III–IV стадии – до 20–30 г/сут. Во время выздоровления содержание белка увеличивают на 10 г через день. После ликвидации признаков ПЭ количество белка может быть доведено до 80–100 г/сут. Растительные белки имеют меньший аммониегенный эффект, содержат мало метионина и органических кислот, а также оказывают более выраженное слабительное действие. Это ведет к усилению связывания и выведения азота, содержащегося в бактериях толстой кишки.   

Санация кишечника
   Санацию кишечника проводят с целью удаления азотсодержащих субстанций, что особенно важно при желудочно-кишечных кровотечениях. Эффективно применение высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении. Общий объем вводимого раствора должен быть не менее 1000 мл дважды в день. В качестве растворов применяют натриево-ацетатный буфер или лактулозу (300 мл на 700 мл воды).
   С целью уменьшения образования в кишечнике аммиака применяется лактулоза, являющаяся синтетическим дисахаридом, расщепляющимся в толстой кишке на молочную и уксусную кислоты. Препарат снижает pH в кишечнике и подавляет жизнедеятельность аммониегенных бактерий. Доза препарата подбирается индивидуально и составляет 30–120 мг/сут. Побочные эффекты включают в себя метеоризм, диарею и боли по ходу кишечника. Длительная диарея может приводить к дегидратации и электролитному дисбаллансу, поэтому увеличение частоты стула не должно превышать 2–3 раз в сутки. Подавление протеолитической флоры кишечника проводится с помощью антибиотиков широкого спектра действия. Около 40 лет назад в лечении ПЭ начали использовать аминогликозиды – неомицин, а затем паромомицин. Они с успехом применялись на протяжении десятилетий во многих клинических центрах. В настоящее время отдается предпочтение фторсодержащим хинолонам (норфлоксацин, ципрофлоксацин), назначаемым в течение 5 суток.   

Коррекция кислотно-щелочного равновесия
   Коррекция кислотно-щелочного равновесия достигается применением 5% раствора гидрокарбоната натрия (150–250 мл) при ацидозе и раствора желатиноля (250–500 мл) при алкалозе.   

Активация детоксикации аммиака
   Применение L-орнитина-L-аспартата приводит к активизации орнитинового цикла детоксикации аммиака. При этом глутаминсинтетазная реакция активируется не только в печени, но и в мышцах. Это наиболее важно для больных с тяжелыми хроническими заболеваниями печени, когда активность ферментов орнитинового цикла снижена, и синтез глутамина в мыщцах является основной реакцией обезвреживания аммиака. Клиническая эффективность препаратов, содержащих орнитина аспартат, высока при лечении всех стадий ПЭ – от латентной до комы.
   К специальным средствам для парентерального питания больных с заболеваниями печени и гипераммониемией можно отнести препарат гепасол А. В его состав входят L-аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L-яблочная кислота, рибофлавин, декспантенол, пиридоксин, никогинамид, ионы Na, K, Cl. Энергетическая ценность 1000 мл раствора гепасола А составляет 200 ккал. Главным лечебным действием препарата является снижение выраженности гипераммониемии. В этом отношении наиболее важными компонентами являются L-аргинин, L-яблочная кислота, аспарагиновая кислота, рибофлавин и пиридоксин. Аспарагин и аргинин являются субстратами орнитинового цикла, яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме. Аспартат может оказывать анаболическое действие на мышечную ткань. Аргинин и яблочная кислота снижают повышенный уровень свободных фенолов в крови за счет высокой способности соединения фенолов с глюкуроновой кислотой. Гепасол А имеет в своем составе энергетические субстраты сорбит, яблочную кислоту, витамины (рибофлавин, пиридоксин). Показаниями к назначению являются ПЭ на фоне острых и хронических заболеваний печени, ПЭ после наложения портосистемных анастомозов, повышение уровня аммиака в крови после массивных повреждений тканей (ожоги). Препарат вводится внутривенно капельно в дозе 500 мл со скоростью 40 капель в 1 мин. Введение препарата можно повторять каждые 12 ч. Дозирование препарата проводят индивидуально в зависимости от динамики состояния пациента. Противопоказаниями к введению препарата служат хроническая сердечная недостаточность, почечная недостаточность, гемофилия, терминальный илеит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, сахарный диабет, подагра, холецистит, повышенная чувствительность к компонентам препарата. При применении гепасола А возможен ряд побочных эффектов: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, тахикардия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипертермия, цианоз. Компоненты гепасола А могут взаимодействовать с некоторыми веществами. Аргинин, например, может давать побочные реакции при одновременном назначении спиронолактона или тиазидных диуретиков. В метаболизм пиридоксина возможно вмешательство изониазида или пероральных контрацептивов. Рибофлавин понижает активность тетрациклина и эритромицина при их совместном применении [8]. На базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко ММА им. И.М.Сеченова было проведено исследование эффективности препарата гепасола А у пациентов с явлениями ПЭ I–II стадии. Препарат вводили 15 больным внутривенно капельно по 500 мг каждые 12 ч в течение 5 дней, побочных эффектов зарегистрировано не было. Группу сравнения составили 15 пациентов, которым производили внутривенное капельное введение растворов плазмозаменителей (изотонический раствор 5% глюкозы, гемодез, хлорид натрия) в объеме 800–1000 мл/сут. Наблюдение за больными с ПЭ включало обязательное физикальное исследование с оценкой выраженности энцефалопатии по критериям Herber, теста связи чисел, биохимического исследования крови.
   Критерием эффективности лечения была регрессия проявлений энцефалопатии, критерием безопасности – отсутствие новых жалоб, ухудшения лабораторных показателей. По истечении 5-дневного курса терапии регрессия явлений ПЭ отмечена у 5 больных с исходной I стадией и у 4 больных с исходной II стадией заболевания. Из этой группы выбыли 4 больных в связи с углублением степени энцефалопатии на фоне геморрагических и септических осложнений цирроза печени. Они были переведены на терапию орнитин-аспартатом. Достоверной динамики показателей трансаминаз и билирубина выявлено не было. В контрольной группе, получавшей плазмозаменители, в течение 5 дней лечения отмечен положительный эффект у 7 больных, однако у 8 отмечено углубление ПЭ, в связи с чем они были выведены из исследования [8].
   В Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии в 2004–2005 гг. гепасол А был применен для лечения 8 больных с ПЭ I–II стадии, из них у 6 был цирроз печени алкогольной этиологии, а у 2 – С-вирусной этиологии. Препарат вводили в дозе 500 мл внутривенно капельно в течение 6 дней на фоне основного лечения. Перед началом терапии оценивали исходное физикальное состояние больного, проводили полное биохимическое исследование крови, тест связи чисел. В последующем ежедневно проводилась оценка физикального состояния при осмотре; клинических проявлений углубления ПЭ отмечено не было. Тест связи чисел также проводился ежедневно, отмечено сокращение времени выполнения связи чисел с 69 до 54 сек. По окончании лечения были отмечены стойкое снижение активности аминотрансфераз, улучшение показателей теста связи чисел. Однако не было отмечено достоверного снижения показателей билирубина, щелочной фосфатазы и изменения показателей белкового спектра. Оценка физикального состояния больных в процессе наблюдения показала его соответствие ПЭ I–II стадии.
   Патогенез ПЭ при острых и хронических заболеваниях печени на современном этапе представляется многофакторным процессом. Одним из основных факторов выступает гипераммониемия. Проникновение аммиака через гематоэнцефалический барьер и его нейротоксическое действие приводят к развитию клинической картины ПЭ. Большая часть лечебных мероприятий при ПЭ направлена на снижение концентрации аммиака в крови. Антибиотикотерапия и назначение лактулозы направлены на уменьшение поступления аммиака из толстой кишки; стимулирование обезвреживания аммиака в печени и мышцах осуществляется с помощью орнитина-аспартата. Предшественниками орнитина и аспартата являются важные составные компоненты гепасола А – аргинин и яблочная кислота. Гипераммониемические препараты с разным механизмом действия целесообразно применять комплексно, так как механизмы действия каждого из них взаимодополняют друг друга. Таким образом, гепасол можно рассматривать как обязательный компонент лечебных мероприятий при ПЭ. Очевидна его способность предотвращать углубление ПЭ. Препарат улучшает показатели аминотрансферазной активности сыворотки крови, результаты психометрических тестов (тест связи чисел), корригирует гипокалиемию и восполняет дефицит витаминов.   

/media/surgery/05_02/48.shtml :: Sunday, 14-May-2006 14:51:53 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster