	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ХИРУРГИЯ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM

Том 07/N 2/2005

болезни вен и тромбоэмболические осложнения

Низкомолекулярные гепарины в профилактике тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в абдоминальной хирургии

Е.В. Ройтман

Российский научный центр хирургии РАМН, Москва

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – основные причины заболеваемости и летальности, наступающих приблизительно у 4 млн человек каждый год в США. Идентификация факторов риска для развития ТГВ и ТЭЛА помогла создать систему стратификации риска. По некоторым оценкам, риск развития ТГВ в некоторых группах без профилактики достигает 80%. В многочисленных исследованиях были показаны эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для профилактики ТГВ у пациентов отделений абдоминальной хирургии. Также бесспорна усиливающаяся роль НМГ в гинекологии, онкологии, интенсивной терапии. Однако вопреки эффективности профилактика ТГВ выполняется недостаточно. Одним из современных решений в США является информирование пациентов о развитии ТГВ и его последствий через интернет с последующим привлечением врачей и страховых компаний [1].
   Профилактика тромбообразования проводится на разных этапах хирургического лечения. При этом использование препаратов, тем или иным образом препятствующих тромбообразованию, всегда сопряжено с высоким риском геморрагических осложнений [2]. Способность удержать баланс между полезными и побочными эффектами антитромботических препаратов зависит преимущественно от искусства врача, его умения управлять действием этих лекарственных средств.
   Традиционно для профилактики тромбозов применяется гепарин, что обусловлено хорошей управляемостью его действия, возможностью точного дозирования и использования различных путей введения, а также относительно невысокой стоимостью его коммерческих препаратов. Для депрессии тромбиновой активности необходимо наличие в комплексе с AT III не менее 18 молекул гепарина с молекулярной массой более 5400 кД [3]. Последнее обстоятельство определяет необходимость применения препаратов, обладающих выраженной антитромботической активностью, но максимально лишенных побочных эффектов стандартного гепарина (высокий риск геморрагий, тромбоцитопения и др.).
   Фраксипарин состоит из молекул со средней молекулярной массой 4–7 кД. Свое антитромботическое действие он реализует через селективное ингибирование активированного фактора Х и дозируется в единицах антифактор Ха-активности (МЕ антифактор Ха-активности) [4–7].
   Выраженность антитромботического эффекта фраксипарина в 4–6 раз превосходит таковую обычного гепарина. По сравнению с обычным гепарином молекулы фраксипарина в меньшей степени подвержены неспецифическому связыванию с белками плазмы крови в условиях in vitro и in vivo, что обусловливает их большую биодоступность [8], более эффективно всасываются из подкожно-жировой клетчатки и длительнее циркулируют в крови (даже при меньших по сравнению с обычным гепарином дозах) и в целом обладают большей продолжительностью действия [5, 9–11]. Фраксипарин чаще всего вводится подкожно, реже – внутривенно.
   Считается, что для профилактики тромбообразования в общей хирургии доза 2500 МЕ антифактор Ха-активности фраксипарина каждые 24 ч обычно является достаточно эффективной, что примерно соответствует 5000 ЕД обычного гепарина каждые 8 или 12 ч [12–14]. В большинстве работ, посвященных фраксипарину, средняя доза препарата составляет около 100 МЕ/кг массы тела пациента. Однако H.K. Nieuwenhius и соавт. (1991) проанализировали данные наблюдений 194 хирургических пациентов с острой венозной тромбоэмболией и сделали вывод о целесообразности проведения расчета дозы фраксипарина с учетом площади поверхности тела больного [15]. Для хирургической практики весьма важен момент контроля и управляемости эффектов антитромботических препаратов в связи с высоким риском развития геморрагий и/или увеличения интра- и послеоперационной кровопотери. Контроль за действием фраксипарина осуществляется по данным лабораторных исследований активности фактора Х, а также тестов (тромбиновое время, АЧТВ и активированное время свертывания) [5]. Интересный подход к подбору дозы фраксипарина предложили в 2000 г. D. Peetz и соавт. У 234 пациентов, оперированных по поводу травм, профилактика ТГВ фраксипарином проводилась с учетом уровня Д-димера. В основном суточная доза составляла 2850 МЕ. Однако если к 4-му дню после операции концентрация Д-димера превышала 2 мг/л, НМГ применяли уже 2 раза в день. Измерение Д-димера на 2-й и 4-й день после операции показало 100% чувствительность и 72,8% специфичность этого метода для больных с высоким риском тромбообразования и развития ТГВ и ТЭЛА. Можно считать, что измерение Д-димера целесообразно для контроля активности гемокоагуляции и профилактики с применением НМГ [16].
   В абдоминальной хирургии сравнительные иследования проведены у больных, получавших фраксипарин в дозах 1500 МЕ антифактор Ха-активности [17] или 5000 МЕ антифактор Ха-активности [18], а также обычный гепарин по 5000 ЕД 3 раза в сутки. Результаты показали либо отсутствие достоверных различий в частоте ТГВ, либо незначительное преимущество фраксипарина [19]. Б.О. Матвейчук и соавт. (2004) также проанализировали результаты лечения 8146 пациентов с острыми заболеваниями и ранами органов брюшной полости в возрасте 15–93 лет. ТЭЛА развилась у 47 (0,6%) прооперированных, в 93,6% наблюдений исход был летальным, несмотря на мероприятия интенсивной терапии. У 4,3% пациентов развитию ТЭЛА предшествовали клинические симптомы ТГВ нижних конечностей. В целом наличие факторов риска возникновения ТЭЛА было установлено в 44,2% наблюдений, что позволило рекомендовать для профилактики использование фраксипарина [20].
   М.Е. Ничитайло и В.В. Беляев (2001) оценили частоту развития тромбоэмболических явлений среди 6672 пациентов, подвергшихся лапароскопическим вмешательствам. ТГВ развился у 5 (0,075%) пациентов, ТЭЛА – у 2 (0,03%) больных. Общая частота тромбоэмболических осложнений составила 0,11%. Специфическая профилактика этих осложнений фраксипарином вместе с уменьшением средней продолжительности операции, поддержанием давления вдувания, равным или меньшим 1,6 kPa, периодическим сдуванием каждые 30–40 мин и поворотом пациента в положение Тренделенбурга позволила снизить частоту тромбоэмболических осложнений до 0,045% [21]. J.T. Schaepkens Van Riempst и соавт. (2001) предположили, что послеоперационная тромбоэмболическая болезнь встречается чаще после лапароскопической холецистэктомии, чем при других лапароскопических процедурах или при обычной холецистэктомии. Были обследованы 238 пациентов после лапароскопической холецистэктомии. Для профилактики тромбоэмболий 105 из них был назначен фраксипарин, 133 пациента фармакологической профилактики не получали. ТГВ был выявлен у 5 больных приблизительно через 10 дней после операции, причем в 4 случаях среди пациентов, которые фраксипарин не получали (1,68%). В группе с фармакологической профилактикой только у одного больного развились клинические признаки ТГВ (0,42%). Общая частота развития ТГВ у больных после лапароскопической холецистэктомии составила 2,1%, что обусловливает необходимость профилактики ТГВ у данной категории больных [22].
   Такие результаты позволили авторам сделать выводы о целесообразности применения фраксипарина для послеоперационной тромбопрофилактики у больных с хирургическими вмешательствами на органах брюшной полости, в том числе и при злокачественных новообразованиях, поскольку ТГВ и ТЭЛА являются наиболее частыми причинами инвалидизации и летальности в послеоперационном периоде, например у больных раком тазовых органов и брюшной полости [23].
   Исследование, проведенное в 1990 г. R. Hoffman и соавт., не выявило достоверных различий в частоте развития ТЭЛА у пациентов, получавших терапию обычным гепарином и фраксипарином [24]. Однако более позднее сравнение эффективности низких доз обычного гепарина (5000 ЕД подкожно 3 раза в день) и фраксипарина (0,3 мл/сут однократно) для профилактики этих осложнений показало, что в обоих случаях в послеоперационном периоде уровни маркеров тромбофилии (концентрация фибриногена, фрагмент протромбина F1+2, комплекс тромбин-антитромбин и Д-димер) демонстрируют состояние выраженной гиперкоагуляции, вероятно, связанной с наличием онкологического процесса и активацией генерации тромбина, вызванной простатэктомией. Ни в одной из групп не было кровотечений или тромбоэмболических осложнений. Динамика показателей гемокоагуляции и клинические признаки послеоперационного течения свидетельствуют, что однократное (в сутки) введение фраксипарина столь же безопасно и эффективно, как и указанный режим введения обычного гепарина [25]. Это подтверждено исследованием О.А. Малькова и соавт. (2001), которые успешно проводили профилактику тромботических осложнений фраксипарином у больных колоректальным раком (n=83). Сложность лечения данной категории больных заключается в том, что развитие онкологического процесса сопровождается изменениями в системе гемостаза, которые можно охарактеризовать как хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Хирургическое вмешательство вызывает развитие подострого ДВС-синдрома, в послеоперационном периоде ДВС-синдром становится гиперкомпенсированным. Эффективной схемой лечения и профилактики тромботических осложнений авторы считают назначение фраксипарина за 2 ч до хирургического вмешательства и продолжение терапии в течение 5 дней после операции в суточной дозе 7500 единиц (приблизительно 100 МЕ/кг) в сочетании с верапамилом (0,2–0,3 мг/кг в течение 3 дней) [26].
   Еще одну проблемную группу составляют пациенты, страдающие ожирением и поступающие для бариатрических операций, которые также обладают высоким риском развития фатальной ТЭЛА или посттромботического синдрома. Однако число исследований в этой области недостаточно для того, чтобы определить эффективную дозу и режим дозирования НМГ у таких больных. F. Kalfarentzos и соавт. (2001) изучили эффект двух режимов антитромботической профилактики ТЭЛА у 60 пациентов с ожирением, которым был назначен фраксипарин в дозах 0,6 мл (5700 МЕ) или 1 мл (9500 МЕ). Препарат назначали до операции, затем продолжали однократно в сутки после хирургического вмешательства вплоть до выписки из стационара. По данным авторов, статистически достоверных различий параметров свертывания крови на всех этапах наблюдения между этими двумя группами обнаружено не было. Также не было отмечено ни тромботических, ни геморрагических осложнений как в период пребывания больных в стационаре, так и в последующие 6 мес. Полученные результаты позволяют предположить, что доза фраксипарина 0,6 мл (5700 МЕ) 1 раз в сутки является безопасной и эффективной для пациентов с высокой степенью тромботического риска. В свою очередь это не предполагает необходимости увеличения суточной дозы фраксипарина (1 мл – 9500 МЕ) [27].
   Достоверное снижение частоты ТГВ и ТЭЛА на фоне фраксипарина по сравнению с обычным гепарином было выявлено в оперативной гинекологии. Для тромбопрофилактики у данной категории больных предложены следующие схемы:
   • 7500 МЕ антифактор Ха-активности подкожно за 2 ч до операции, далее 1 раз в сутки по 7500–15 000 МЕ антифактор Ха-активности в течение 7 дней [7];
   • 2500 МЕ антифактор Ха-активности подкожно 2–3 раза в день в течение всего периода наблюдения [28].
   В 2002 г. A. Cyrkowicz ретроспективно оценил частоту развития ТГВ и ТЭЛА в хирургической гинекологии у пациенток, не получавших (n=1785) и получавших (n=1871) фраксипарин в дозе 7500ICU подкожно за 2 ч до операции, затем однократно в сутки в течение 5–7 дней или до выписки из стационара. Среди пациенток без профилактики произошло 4 (0,22%) случая ТЭЛА, из них 2 (0,11%) фатальных, 13 (0,72%) случаев проксимальных и 41 (2,3%) случай дистальных ТГВ. В группе фраксипарина отмечены 3 (0,16%) случая проксимального ТГВ и 18 (0,96%) случаев дистального ТГВ, однако ни одного случая ТЭЛА не выявлено. Различия между группами оказались достоверными, из чего, по мнению автора, следует необходимость обязательного применения НМГ для профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической гинекологии [29].
   Применение НМГ значительно в меньшей степени сопряжено с риском развития осложнений, характерных для обычного гепарина. Так, I. Pessina и соавт. (2003) описали случай массивной гематомы прямой кишки у пациента с хронической дыхательной недостаточностью, леченного НМГ. Авторы обращают внимание на необычность подобного случая, но предупреждают, что при проведении профилактики ТГВ этими препаратами возникновение острой боли в животе в сочетании с анемией может быть признаком развития подобной гематомы [30].
   Другим тяжелым побочным эффектом гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Хотя в большинстве случаев ГИТ развивается на фоне терапии обычным гепарином, иногда она может развиться и на фоне терапии НМГ. A.P. Betrosian и соавт. (2003) сообщили о необычном случае развития в послеоперационном периоде ГИТ на фоне НМГ, которая осложнилась ТГВ, ТЭЛА и ДВС. Ситуация была благополучно разрешена переводом пациента на терапию рекомбинантным гирудином и иммуноглобулинами [31].
   Число заболеваний органов таза и брюшной полости, которые приводят пациента на операционный стол, значительно больше, чем отражено в данной статье. Тем не менее общими причинами развития ТГВ и ТЭЛА являются такие следствия хирургического вмешательства, как гиперкоагуляция, длительная неподвижность или малоподвижность, сопутствующие заболевания. Именно поэтому любое хирургическое вмешательство всегда сопровождается увеличением риска развития ТГВ и ТЭЛА, а их профилактика представляет собой комплекс мер механического и фармакологического воздействия. По современным представлениям, препаратами, которые оптимальны для этой цели (особенно на госпитальном этапе), являются низкомолекулярные гепарины.

Литература
1. Holzheimer RG. Eur J Med Res 2004; 9(3): 150–70.
2. Дементьева И.И., Ройтман Е.В., Печенников В.М. Экспер. и клин. фармакол. 1994; 57(1): 41–4.
3. Carrell R.W. Brit J Haematol 1992; 82(1): 189–90.
4. Материалы компании Санофи-Хиноин. Sanofi, France, 1996.
5. Melissari E, Stringer MP, Kakkar W. Eur J Vasc Surg 1989; 3(2): 121–6.
6. Pezzuoli G, Neri-Serneri GG, Settembrini PG et al. Haem 1990; 20(Suppl.1): 193–204.
7. Tartaglia P, Pezalo F, D'Ales A. C-M Res Opin 1989; 11(6): 360-5.
8. Young E, Wells P, Holloway S et al. Thromb-Haemost 1994; 7(3): 300–4.
9. Breddin HK. Wien Med Wochenschr 1989; 139(23): 555–9.
10. Hirsh J. Acta Chir Scand Suppl 1990; 556: 42–50.
11. Kroneman H, Eikelboarn BC. J Vasc Surg 1991; 14(2): 208–14.
12. Абильгаард У. Сборник тезисов IV Всесоюзной научной конференции “Противотромботическая терапия в клинической практике. Вопросы фибринолиза и тромболиза.” М.: 1990. 13–14.
13. Borris LC, Lassen MR, Jensen HP et al. Int J Clin Pharm Ther 1994; 32(5): 262-8.
14. Bounameaux H. J Mal Vasc 1994; 19(2): 98-102.
15. Neiuwenhuis HK, Albada J, Banga JD, Sixma JJ. Blood 1991; 78(9): 2337–43.
16. Peetz D, Hafner G, Hansen M et al. Thromb Res 2000; 98(6): 473–83.
17. Adolf J, Roder JD. Ditsch-MW 1989; 114(2): 48–53.
18. Koppenhagen K, Adolf J, Matther M et al. Thromb Haemost 1992; 67(6): 627–30.
19. Bergquist P, Burmark US, Frisell J et al. Semin Thromb Hemost 1990; (Suppl. 16): 19–24.
20. Матвийчук Б.О., Николайчук Б.Я., Лисович О.Б. Клин. хир. 2004; (7): 28–31.
21. Ничитайло М.Е., Беляев В.В. Там же 2001; (7): 21–6.
22. Schaepkens Van Riempst JT, Van Hee RH, Weyler JJ. Surg Endosc 200; 16(1): 184–7.
23. Boncinelli S, Marsili M, Lorenzi P et al. Minerva Anestesiol 2001; 67(10): 693–703.
24. Hoffman R, Largiader F, Brutsch HP. Langenbecks Arch Chir 1990; (Suppl. II): 1179–84.
25. Boncinelli S, Marsili M, Lorenzi P et al. Minerva Anestesiol 2001; 67(10): 693–703.
26. Мальков О.А., Долгих М.Т., Лукач М.Н. Анестезиол. и реаниматол. 2001; (5): 52–4.
27. Kalfarentzos F, Stavropoulou F, Yarmenitis S et al. Obes Surg 2001; 11(6): 670–6.
28. Borstad E, Urdal K, Handeland G, Abilgaard U. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71(6): 471–5.
29. Cyrkowicz A. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 100(2): 223–6.
30. Pessina I, Bocchia M, Giansante P, Vaghi A. Recenti Prog Med 2003; 94(7–8): 321–2.
31. Betrosian AP, Theodossiades G, Lambroulis G et al. Am J Med Sci 2003; 325(1): 45–7.

/media/surgery/05_02/55.shtml :: Sunday, 14-May-2006 14:51:57 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster