начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕН И ТРОМБЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

---

Применение фраксипарина в колопроктологии

---

С.И.Ачкасов

ФГУ ГНЦ колопроктологии, Москва

---

Прошло немногим более года с момента опубликования в журнале “Колопроктология” обзора литературы по применению надропарина в колопроктологии. В статье мы попытались представить не только характеристику первого низкомолекулярного гепарина, показания и схемы его применения, но и затронуть общие вопросы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у колопроктологических больных. После публикации обзора нам встретилась статья K.Alizadeh, N.Hymen (2005), специально посвященная этим вопросам, что еще раз подтверждает – венозные тромбозы и тромбоэмболии остаются серьезной проблемой в колоректальной хирургии, а колопроктологи всего мира пытаются стандартизировать подходы в профилактике этого тяжелого жизненно опасного осложнения [1].
   Воспользовавшись предложением редакции журнала “Consilium medicum” опубликовать репринт статьи, нам казалось целесообразным упомянуть об одном исследовании, результаты которого были представлены в печати после выхода в свет данного обзора.
   Продиктовано это следующим обстоятельством. Кровотечение – грозное осложнение антикоагулянтной терапии, в связи с чем, при проведении различных сравнительных исследований, особое место при анализе их результатов занимает оценка частоты развития геморрагических осложнений. Тем не менее, ранее соотношение эффективности и риска использования различных низкомолекулярных гепаринов при выполнениии хирургических операций по поводу колоректального рака никогда напрямую не сравнивалось. С этой целью было проведено мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование, результаты которого доложены G.Simonneau (2005) на конгрессе Американского общества гематологов [2], а в 2006 году была опубликована полноценная статья [3]. В исследовании сравнивалась эффективность и безопасность эноксапарина 40 мг (4000 анти-Хa МЕ) и надропарина 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) при их применении для профилактики венозной тромбоэмболии после хирургических вмешательств по поводу колоректального рака. В исследование было включено 1288 пациентов. Эффективность сравниваемых препаратов оценивалась по таким параметрам как частота развития тромбоза глубоких вен, выявляемого с помощью билатеральной венографии или клинически подтвержденного, и тромбоэмболии легочной артерии, возникших до 12 дня после операции. Основные параметры безопасности – выраженные кровотечения и смерть от любых причин. Все исходы были оценены независимым экспертным комитетом.
   Анализ полученных результатов показал, что статистически значимых различий в частоте венозной тромбоэмболии выявлено не было. Так, уровень частоты этого осложнения составил 15.9% в группе пациентов, получавших надропарин и 12,6% – у больных, в лечении которых использовался эноксапарин (p = 0,13, c² – тест). Однако, клинически выраженных венозных тромбоэмболий было больше на фоне применения эноксапарина по сравнению с надропарином, частота которых составила 1,4% и 0,2%, соответственно (р = 0,01). Такая же закономерность отмечена и при анализе частоты клинически выраженной тромбоэмболии легочной артерии, которая диагностирована у 0,8% пациентов, получавших эноксапарин, в то время как у больных, которым применялся надропарин, это осложнение не было зарегистрировано ни в одном случае (р = 0,03).
   Что же касается частоты развития выраженных кровотечений, то она оказалась достоверно ниже в группе пациентов, получавших надропарин, по сравнению с группой пациентов, которым назначался эноксапарин, и составила 7,3% и 11,5%, соответственно (р = 0,01). Важно отметить также, что в течение 12 дней ближайшего послеоперационного периода констатировано три (0,5%) летальных исхода, связанных с тромбоэмболическими осложнениями или выраженными кровотечениями на фоне применения эноксапарина, по сравнению с отсутствием летальных исходов в группе пациентов, получавших надропарин.
   Проведенное исследование позволяет утверждать, что эноксапарин в дозе 40 мг оказался не более эффективным, чем надропарин в дозе 0,3 мл для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака. Недостоверная разница между двумя группами, в основном, связана с более низким уровнем бессимптомных дистальных тромбозов глубоких вен в группе больных, получавших эноксапарин, по сравнению с пациентами, которым назначался надропарин. Однако, надропарин оказался более эффективным в уменьшении вероятности возникновения клинически выраженных венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе, и тромбоэмболии легочной артерии, и его применение ассоциировалось со значительно меньшей вероятностью развития кровотечений.    

Введение
   Пациенты, подвергающиеся операциям на толстой кишке, находятся в группе повышенного риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и связанного с ним наиболее тяжелого осложнения – тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Обзор научной литературы и анализ данных ретроспективных и проспективных исследований, проведенный R.McLeod (1996 г.), показал, что риск развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей при отсутствии его профилактики колеблется от 20 до 40%. Полученные результаты подтверждались данными радиометрии с фибриногеном, меченным радиактивным йодом. ТЭЛА развивалась примерно у 5% пациентов, не получавших антитромботической профилактики. Летальность в этой группе пациентов достигала 30%, в то время как в группе больных, которым профилактику тромбоэмболических осложнений проводили, составила 8% [1].
   ТЭЛА непосредственно связана с развитием тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза, поэтому в настоящее время эти два заболевания, как правило, объединяют под одним названием – венозная тромбоэмболия [2]. В настоящее время применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в комплексе мероприятий по профилактике венозной тромбоэмболии стало общепринятым стандартом [1–7].
   Данные рандомизированных исследований по изучению эффективности НМГ в хирургии P.Mismetti и соавт. были объединены в крупнейший метаанализ, в который вошли результаты 59 исследований в общей группе более 54 000 пациентов за период с 1984 по 1999 гг. Авторы пришли к выводу, что НМГ обеспечивают достоверное снижение риска клинически выраженных тромбоэмболических осложнений (тромбоза глубоких вен и ТЭЛА) на 29% [6].
   Колоректальная хирургия относится к разделу медицины, в которой риск развития тромбоэмболических осложнений признается высоким, а их профилактика – обязательной [7]. Одним из наиболее широко используемых в клинической практике НМГ является надропарин (Фраксипарин). В 1986 г. Фраксипарин был одобрен для применения как первый НМГ для периоперационной профилактики венозной тромбоэмболии. К сожалению, число публикаций, посвященных применению Фраксипарина в колопроктологии, ограничено.   

О препарате
   Фраксипарин (надропарина кальций) является НМГ, изготовленным путем деполимеризации стандартного гепарина. В нем антитромботические и антикоагулянтные свойства стандартного гепарина разделены. Он обладает высоким отношением анти-Ха-факторной активности к анти-IIа-факторной активности, демонстрирует как немедленное, так и пролонгированное антитромботическое действие. Фраксипарин представляет собой глюкозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон.
   Максимальный уровень в плазме крови достигается примерно через 4–6 ч после подкожного введения. Период полувыведения при применении повторных доз составляет 8–10 ч. Анти-Ха-факторная активность сохраняется как минимум в течение 18 ч после введения, что позволяет применять его 1 раз в сутки с профилактической целью. Обладает практически полной биодоступностью, приближающейся к 98% [8].
   Стандартной дозой Фраксипарина для большинства хирургических пациентов при применении его с профилактической целью является 0,3 мл, что соответствует 2850 МЕ анти-Ха-факторной активности надропарина. Фраксипарин назначают в разовой дневной дозе 0,3 мл на протяжении как минимум 7 дней. Первую дозу больным хирургического профиля рекомендуется вводить за 2–4 ч до оперативного вмешательства.
   При лечении тромбоэмболических осложнений Фраксипарин следует вводить 2 раза в сутки (каждые 12 ч) в течение 10 дней в дозах, корректированных в соответствии с массой тела больного из расчета 0,1 мл на 10 кг. Удобство применения лечебных доз Фраксипарина обеспечивается использованием градуированных шприцов.
   Для лечения тяжелого венозного тромбоза разработан препарат пролонгированного действия – Фраксипарин форте, который предназначен для введения 1 раз в сутки [8].
   Таким образом, Фраксипарин обладает рядом преимуществ перед гепарином за счет “удачного” отношения анти-Ха-факторной активности к анти-IIа-факторной активности, высокой биодоступности, медленной элиминации. Это дает возможность использовать более низкие дозы препарата, добиваться длительного антитромботического эффекта, уменьшать число введений, сводить к минимуму потребность в лабораторном мониторинге, обеспечивать удобство и безопасность введения, лечить больных амбулаторно и на дому.   

Факторы риска развития тромбоэмболических осложнений
   Риск развития тромбоэмболических осложнений определяется состоянием самого пациента и характером хирургического вмешательства. Большинство пациентов, подвергающихся рутинным аноректальным операциям, находятся в группе минимального риска. Незначительная травма тканей, краткая продолжительность вмешательства, ранняя активизация пациентов объясняют близкую к нулю частоту клинически значимых тромбоэмболических осложнений у этой категории больных [7]. Большинство пациентов, подвергающихся резекции толстой кишки или лапаротомии, связанной с колопроктологическими заболеваниями, квалифицируются как пациенты с умеренным и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, что диктует необходимость их профилактики [7].
   Выделяют следующие факторы риска развития тромбоэмболических осложнений [3, 7]:
   • большие вмешательства на органах брюшной полости или таза (длительностью более 2 ч);
   • возраст старше 40 лет;
   • указание на тромбоэмболию в анамнезе;
   • травма или хирургическая операция в течение предшествующих 4 нед;
   • наличие злокачественной опухоли (в течение 6 мес после оперативного лечения, химио- или лучевой терапии, весь период паллиативного лечения);
   • неспецифические воспалительные заболевания толстой кишки;
   • ожирение;
   • беременность и роды;
   • прием оральных контрацептивов и гормональная заместительная терапия у женщин;
   • нарушение мозгового кровообращения с развитием паралича;
   • ограниченная подвижность в течение длительного времени;
   • врожденный порок сердца;
   • хроническая сердечная недостаточность;
   • острый инфаркт миокарда;
   • заболевания вен нижних конечностей;
   • приобретенные тромботические заболевания: гепарин-индуцированная тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром, тромбоцитоз;
   • врожденная гиперкоагуляция (тромбофилия).
   Не все факторы риска равноценны. По степени выраженности и в зависимости от различных вариантов их сочетания пациентов, которым предстоит колоректальная операция, формируют в группы больных с низким, умеренным, высоким и чрезвычайно высоким риском развития тромбоэмболических осложнений [4]. Перечисленные факторы риска, безусловно, не учитывают любую клиническую ситуацию. Кроме того, появление новых фармакологических препаратов и хирургических технологий может пополнить приведенный список. Так, W.Schvenk и соавт. (1997 г.) сообщили, что пневмоперитонеум, которым сопровождается проведение лапароскопических операций, снижает возврат крови от нижних конечностей примерно на 40%. Таким образом, пневмоперитонеум способствует венозному стазу, что, наряду с травмой венозной стенки и гиперкоагуляцией, составляет широко признанную патофизиологами триаду Вирхова [9].
   Проведен ряд исследований, целью которых стало установление связи злокачественных заболеваний с развитием тромбозов, что впервые было описано Trousseau в XIX веке [10, 11]. Определить истинную роль злокачественных новообразований в развитии венозной тромбоэмболии достаточно сложно, так как всегда существуют дополнительные факторы риска, такие как возраст, обширные хирургические вмешательства, пред- и послеоперационное лечение [12]. Однако фактом является то обстоятельство, что у пациентов со злокачественными новообразованиями происходит активизация на субклиническом уровне системы коагуляции. Установлено, что гиперкоагулянтный статус злокачественных клеток обусловлен их способностью к выработке и выделению в кровь тканевого фактора, физиологических прокоагулянтов [11, 13]. Диссеминация опухоли, а также проведение химиотерапии приводят к повышенной продукции и выделению прокоагулянтных субстанций [14]. В этом состоит патогенетическое обоснование применения антикоагулянтной терапии у онкологических больных.
   Таким образом, применение Фраксипарина в колопроктологии показано, прежде всего, с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Кроме того, тромболитическая терапия может оказывать влияние на биологические механизмы процесса развития опухоли. Медико-генетические исследования последних лет показали, что экспрессия тканевого фактора опухолевыми клетками ассоциируется с местно-распространенным характером роста опухоли, способностью ее к метастазированию, активным ангиогенезом [15]. Механизмы такого влияния включают в себя способность тканевого фактора активизировать процессы гемокоагуляции и снижать поток в крови сывороточных протеаз. Тромбин, конечный продукт этого каскада реакций, может высвобождать сосудистый эндотелиальный фактор роста, тем самым принимая активное участие в ангиогенезе опухоли. Влияние на процессы активации коагуляции могло бы стать одним из направлений в стратегии борьбы с опухолевым ростом [16].
   Увеличение числа больных пожилого и старческого возраста делает актуальной проблему лечения стенокардии, ишемии сосудов головного мозга. Результаты исследования B.Forette и Y.Wolmark (1995 г.) подтверждают эффективность, безопасность и простоту назначения Фраксипарина по сравнению с гепарином у пожилых пациентов, средний возраст которых составил 82,8±0,5 и 83,8±0,6 года в основной и контрольной группах соответственно [17]. E.Gurfinkel и соавт. (1995 г.) показали эффективность применения НМГ в лечении нестабильной стенокардии, профилактике инфаркта миокарда и инсульта [18].
   Назначение Фраксипарина оправдано у колопроктологических больных и с целью профилактики тромбоза центральных вен, используемых для катетеризации и длительной инфузии. M.Tesselaar и соавт. (2004 г.) изучали риск развития катетер-ассоциированных тромбозов у онкологических больных с центральными и периферическими катетерами. У пациентов без гепаринопрофилактики риск развития тромбоза был одинаковым в обеих группах и составил 33,3 и 28,3% соответственно. При этом на фоне профилактики Фраксипарином венозный тромбоз развился только у 2,2% больных с центральными венозными катетерами и у 28,9% – с периферическими. Авторы пришли к выводу, что применение Фраксипарина значительно снижает риск развития катетер-ассоциированных тромбозов у больных с центральными, но не периферическими венозными катетерами [19].   

Сравнение Фраксипарина с другими препаратами гепаринового ряда
   Европейской группой по изучению Фраксипарина еще в 1988 г. была подтверждена высокая эффективность и безопасность Фраксипарина по сравнению с гепарином в профилактике и лечении тромботических осложнений в хирургической практике. Общая частота тромбозов глубоких вен составила 2,8% на фоне применения Фраксипарина и 4,5% – гепарина (p<0,05), а частота проксимальных тромбозов – наиболее опасных в плане развития тромбоэмболий – 0,4 и 1,4% соответственно (p<0,05) [20]. Впоследствии многие другие исследования подтвердили предпочтительность назначения Фраксипарина для профилактики тромбозов и тромбоэмболий по сравнению с гепарином [6, 17, 19, 21].
   Одно из немногих исследований, в котором сравнивали различные НМГ, было проведено H.Bounameaux и соавт. (1993 г.). В сравнительном рандомизированном исследовании эффективности Фраксипарина в дозе 2850 МЕ (0,3 мл) и дальтепарина (Фрагмина) в дозе 2500 МЕ, назначаемых с целью профилактики тромбоза глубоких вен у больных после абдоминальных хирургических операций, было показано более чем двукратное увеличение частоты тромбозов на фоне дальтепарина (32% против 16% на фоне Фраксипарина), и эта разница оказалась статистически достоверной (p=0,025). В целом, в данном исследовании была зафиксирована высокая частота ТГВ в обеих группах, что говорит о высоком риске тромбоза у больных данной категории (2/3 пациентов, включенных в исследование, страдали злокачественными новообразованиями). Объективность исследования основывалась на данных билатеральной флебографии [22].
   Целесообразно упомянуть еще об одном исследовании, посвященном сравнению эффективности и безопасности Фраксипарина и эноксапарина (Клексана), которые назначались с целью тромбопрофилактики больным, подвергавшимся операциям по поводу колоректального рака.
   Как известно, кровотечение – грозное осложнение антикоагулянтной терапии, и в связи с этим, при проведении различных сравнительных исследований, особое место при анализе их результатов занимает оценка частоты развития геморрагических осложнений. Тем не менее, ранее соотношение эффективности и риска использования различных низкомолекулярных гепаринов при выполнениии хирургических операций по поводу колоректального рака никогда напрямую не сравнивалось. С этой целью было проведено мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование, результаты которого доложены G.Simonneau (2005) на конгрессе Американского общества гематологов [26], а в 2006 году была опубликована полноценная статья [27]. В исследовании сравнивалась эффективность и безопасность эноксапарина 40 мг (4000 анти-Хa МЕ) и надропарина 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) при их применении для профилактики венозной тромбоэмболии после хирургических вмешательств по поводу колоректального рака. В исследование было включено 1288 пациентов. Эффективность сравниваемых препаратов оценивалась по таким параметрам как частота развития тромбоза глубоких вен, выявляемого с помощью билатеральной венографии или клинически подтвержденного, и тромбоэмболии легочной артерии, возникших до 12 дня после операции. Основные параметры безопасности – выраженные кровотечения и смерть от любых причин. Все исходы были оценены независимым экспертным комитетом.
   Анализ полученных результатов показал, что статистически значимых различий в частоте венозной тромбоэмболии выявлено не было. Так, уровень частоты этого осложнения составил 15.9% в группе пациентов, получавших надропарин, и 12.6% – у больных, в лечении которых использовался эноксапарин (p = 0,13, c² – тест). Некоторая, хотя и недостоверная, разница в пользу эноксапарина была получена, в основном, за счет бессимптомных дистальных тромбозов. Однако, клинически выраженных венозных тромбоэмболий было достоверно больше на фоне применения эноксапарина по сравнению с надропарином, частота которых составила 1,4% и 0,2%, соответственно (р = 0,01). Такая же закономерность отмечена и при анализе частоты клинически выраженной тромбоэмболии легочной артерии, которая диагностирована у 0,8% пациентов, получавших эноксапарин, в то время как у больных, которым применялся надропарин, это осложнение не было зарегистрировано ни в одном случае (р = 0,03).
   Что же касается частоты развития выраженных кровотечений, то она оказалась достоверно ниже в группе пациентов, получавших надропарин, по сравнению с группой пациентов, которым назначался эноксапарин, и составила 7,3% и 11,5%, соответственно (р = 0,01). Важно отметить также, что в течение 12 дней ближайшего послеоперационного периода констатировано три (0,5%) летальных исхода, связанных с тромбоэмболическими осложнениями или выраженными кровотечениями на фоне применения эноксапарина, по сравнению с отсутствием летальных исходов в группе пациентов, получавших надропарин.
   Проведенное исследование позволяет утверждать, что эноксапарин в дозе 40 мг, в целом, не оказался более эффективным, чем надропарин в дозе 0.3 мл для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака. Однако, надропарин оказался более эффективным в уменьшении вероятности возникновения клинически выраженных венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе, и тромбоэмболии легочной артерии, и его применение ассоциировалось со значительно меньшей вероятностью развития кровотечений – на 37 % меньше, чем в группе эноксапарина.   

Экономические аспекты применения Фраксипарина
   С целью сравнительной оценки экономической эффективности применения Фраксипарина и гепарина в абдоминальной хирургии А.В.Быковым и соавт. (2004 г.) проведена клинико-экономическая экспертиза. Авторы пришли к выводу, что стратегию применения гепарина в качестве средства профилактики тромботических нарушений следует считать более затратной, чем Фраксипарина [21]. В другом исследовании А.П.Сельцовский и соавт. (1999 г.), изучавшие фармакоэкономические аспекты в профилактике и лечении тромботических состояний, установили, что прогнозируемая стоимость использования гепарина для получения равного клинического результата превышает стоимость Фраксипарина в 1,4 раза [23].   

Геморрагические осложнения при использовании Фраксипарина
   Кровотечение – опасный побочный эффект проведения антикоагулянтной терапии. Поэтому во многих клинических исследованиях оценивали частоту возникновения геморрагических осложнений во время применения Фраксипарина [6, 17, 24, 25]. К наиболее драматичным последствиям могут приводить геморрагические осложнения в нейрохирургии. Именно поэтому исследования, проводимые нейрохирургами по безопасности использования Фраксипарина, являются наиболее значимыми. Так, например, с целью определения риска кровотечений при раннем послеоперационном назначении Фраксипарина у пациентов, подвергшихся операциям на спинном мозге, R.Gerlach и соавт. (2004 г.) провели когортное исследование с участием 1954 больных. Было установлено, что послеоперационное назначение Фраксипарина в качестве профилактики тромбоэмболических заболеваний не ассоциируется с повышенным риском развития геморрагического синдрома у пациентов, подвергшихся операциям на спинном мозге [25]. Безопасность применения НМГ, в том числе и Фраксипарина, была показана и в исследовании, проведенном сотрудниками института нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко. У пациентов, которым проводили профилактику тромбоэмболических осложнений, отсутствовали геморрагические осложнения в раннем и отдаленном послеоперационном периодах, что подтверждалось данными компьютерной томографии [24].
   Несмотря на приведенные данные, недооценивать риск развития кровотечений при применении Фраксипарина в послеоперационном периоде у колопроктологических больных нельзя. В связи с тем, что тромб формируется в процессе хирургического вмешательства, для достижения максимального эффекта начинать фармакологическую профилактику тромбоэмболических осложнений следует в предоперационном периоде. Психологически колоректальный хирург опасается повышенной кровоточивости тканей, особенно при мобилизации прямой кишки. Интраоперационное кровотечение и формирование гематомы могут затруднить выполнение хирургического вмешательства и ухудшить его результат. Поэтому хирург избирательно может исключить применение Фраксипарина из пред- и интраоперационного периода, а начать проводить фармакопрофилактику тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде. Такая практика является стандартом для врачей Американской ассоциации колоректальных хирургов [7].
   Учитывая, что регионарная анестезия нашла свое широкое применение в колопроктологии, нельзя не упомянуть исследование T.Horlocker и J.Heit (1997 г.) по оценке риска развития субарахноидальных кровотечений, ассоциированных с использованием НМГ. В своем руководстве по регионарной анестезии авторы рекомендуют катетеризировать перидуральное пространство не ранее 10 ч от последнего введения НМГ, а очередное введение препарата проводить не ранее 2 ч после установки катетера [5].   

Заключение
   Фармакотерапия процессов гиперкоагуляции развивается стремительными темпами, однако применение гепарина и его производных остается рутинным методом профилактики тромбозов в колоректальной хирургии. Доказанная эффективность, безопасность применения, экономическая выгода, удобство назначения и использования позволяют считать применение Фраксипарина наиболее оправданным.   

/media/surgery/07_01/35.shtml :: Wednesday, 08-Aug-2007 19:53:16 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster