начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 06/N 1/2004

КАРДИОЛОГИЯ

---

Комбинированная терапия артериальной гипертензии

---

И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова

РК НПК Минздрава РФ, Москва

---

Основой рациональной антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней артериального давления (АД). Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только "жесткий" контроль АД может достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) – инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной недостаточности.
   На основании этих исследований были приняты следующие уровни целевого АД. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ, совместно с Международным обществом артериальной гипертонии, МОАГ (1999 г.) [1] целевым уровнем АД для лиц молодого и среднего возраста, а также страдающих сахарным диабетом (СД) являются значения, не превышающие 130/85 мм рт. ст., для лиц пожилого возраста – 140/90 мм рт. ст. Экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2001 г. [2] было предложено за целевой для всех категорий пациентов с АГ принять уровень менее 140/90 мм рт. ст., у больных СД АД необходимо снижать до 130/85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с протеинурией более 1 г в сутки АД следует поддерживать на уровне менее 125/75 мм рт. ст.
   В 2003 г. были приняты рекомендации по ведению больных с АГ Европейским обществом по гипертонии (ЕОГ) вместе с Европейским обществом кардиологов (ЕОК) [3] и опубликован 7-й отчет Объединенного национального комитета по профилактике, определению и лечению высокого АД [4]. В этих документах за целевой уровень АД также принимались значения не выше 140/90 мм рт. ст., а для пациентов с СД и поражением почек – не выше 130/80 мм рт. ст. Достижение таких уровней АД с помощью одного гипотензивного препарата, как показала клиническая практика, возможно лишь у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ, а у пациентов с тяжелой АГ при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков сердечно-сосудистых осложнений монотерапия может быть эффективна лишь в единичных случаях.
   В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных АГ также удавалось лишь при использовании у части из них комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, INVEST – 80%, LIFE – 92%, STOP – 66%, COOPE – 93%.

Рис. 3. Динамика АД у 81 пациента с АГ на фоне лечения  эналаприлом/Ко-Ренитеком.

   Необходимость назначения нескольких антигипертензивных препаратов для достижения адекватного контроля АД была наглядно показана в исследовании HOT [5]. В нем приняло участие 19 тыс. пациентов с мягкой и умеренной АГ. Больные были разделены на три группы в зависимости от уровня диастолического АД (ДАД), которое предполагалось достигнуть менее 90 мм рт. ст., менее 85 мм рт. ст. и менее 80 мм рт. ст. В группе с целевым уровнем снижения ДАД менее 90 мм рт. ст. число пациентов, находившихся на комбинированной терапии, составило 63%, в то время как в группе с целевым уровнем ДАД менее 85 мм рт. ст. их было уже 68%, а в группе, где ставилась задача снизить ДАД менее 80 мм рт. ст. еще больше – 74%.
   Необходимость назначения нескольких лекарств для достижения целевого АД доказывает и "рутинная" клиническая практика. По результатам работы Отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ лишь 32% лечившихся пациентов с АГ "ответили" на монотерапию, 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, 24% – 3 лекарственных средств, у 10% успеха добивались при назначении 4 и у 2% требовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия.
   В рекомендациях экспертов ВОЗ – МОАГ (1999 г.) и экспертов ВНОК (2001 г.) по диагностике и лечению пациентов с повышенным уровнем АД одним из основных направлений в лечении АГ является применение комбинации антигипертензивных препаратов. "Средние" дозы лекарств часто бывают неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов.
   Популярность комбинированной терапии заметно возросла в течение последних нескольких лет, что нашло отражение в рекомендациях ЕОГ – ЕОК и 7-м отчете Объединенного национального комитета (США) – JNS 7. Согласно JNS 7 выделяют так называемую предгипертонию с уровнем систолического АД (САД) от 120 до 139 мм рт. ст. и ДАД 80 – 89 мм рт. ст., АГ 1-й стадии при САД 140–159 мм рт. ст. и ДАД 90–99 мм рт. ст. и АГ 2-й стадии при САД равном 160 мм рт. ст. и более и ДАД, превышающим 100 мм рт. ст. Нормальными уровнями АД считаются значения менее 120/80 мм рт. ст. (рис. 1). Комбинированная антигипертензивная терапия внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с 1-й стадией АГ, а у пациентов со 2-й стадией она рекомендуется в большинстве случаев.
   Согласно рекомендациям ЕОГ – ЕОК (2003 г.), выбор в пользу моно- или комбинированной терапии основывается на определении уровня АД, наличии поражения органов-мишеней, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (рис. 2). Монотерапию начинают с низких доз, так же как и комбинированную терапию. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии – дозу препарата увеличивают либо переходят к назначению другого препарата в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в эффективных дозах.
   До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам комбинированную терапию можно назначать уже на первом этапе лечения.
   По нашему мнению, антигипертензивная комбинированная терапия может назначаться на первом этапе у пациентов с умеренной АГ (по классификации экспертов ВНОК от 2001 г.), а также у больных с наличием СД, признаками поражения органов-мишеней, наличием сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от уровня АД.
   В последнее время созданы и успешно внедряются в клиническую практику так называемые очень низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов, в состав которых входят препараты в дозировках ниже минимально эффективной. Они являются альтернативой монотерапии, обеспечивая сходное гипотензивное действие при лучшей переносимости.
   Таким образом, сейчас комбинированная терапия может назначаться на первом этапе лечения практически всем больным с АГ.
   Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего при назначении рациональных комбинаций происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что различные классы гипотензивных лекарственных средств действуют на различные звенья патогенеза АГ, тем самым дополняя действие друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к компенсации контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных препаратов. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности.
   Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Хорошо известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и токсического действия. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозировках, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме этого, снижение числа побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит из-за того, что одно из лекарств в комбинации "противостоит" побочным эффектам другого, и наоборот.
   И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. Это было показано целым рядом работ. Например, в упоминавшемся уже исследовании HOT [5] фактически достигнутый уровень ДАД не различался между группами, составив 81,1 мм рт. ст., 83,2 мм рт. ст. и 85,2 мм рт. ст. для групп с целевым уровнем ДАД<80 мм рт. ст., <85 мм рт. ст. и <90 мм рт. ст. соответственно. Несмотря на это, наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений была отмечена в группе с наиболее низким целевым уровнем снижения АД, в которой, как уже было сказано, число пациентов, находившихся на приеме 2 препаратов и более было достоверно более высоким (74%).
   В исследовании FACET [6] наименьшее число сердечно-сосудистых осложнений наблюдали в группе пациентов, находившихся на комбинированной терапии амлодипином и фозиноприлом (3,7%), в то время как в группах, принимавших эти препараты в качестве монотерапии, сердечно-сосудистые осложнения отмечены значительно чаще.
   Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и практически абсолютной безопасностью лечения.
   В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства.
   К преимуществам таких лекарственных форм относятся:
   • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;
   • потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку;
   • увеличение процента "ответчиков" на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
   • уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации;
   • уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно.
   Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся сочетания диуретиков с бета-блокаторами, диуретиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистов кальция с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, b-блокаторов и антагонистов кальция (дигидропиридинового ряда), a- и b-блокаторов.
   Комбинация ингибитора АПФ и диуретика является одной из наиболее популярных. Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системой, что было показано целым рядом исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, наоборот, активацию системы ренин-ангиотензин, приводя к усилению ингибиторов АПФ. Совместное применение ингибиторов АПФ и мочегонных позволяет расширить круг "ответчиков" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ.
   Применение ингибиторов АПФ предотвращает развитие гипокалиемии, сопровождающей применение диуретиков. Кроме того, ингибиторы АПФ нейтрально влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмены, что ослабляет неблагоприятное влияние на эти виды обмена мочегонных препаратов.
   Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка, диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии ингибиторами АПФ.
   Ингибиторы АПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Одна из них – Ко-Ренитек (Co-Renitec) – эналаприла малеат 20 мг/гидрохлортиазид 12,5 мг.
   Ко-Ренитек зарекомендовал себя как высокоэффективное и безопасное антигипертензивное средство в ряде исследований. В одном из них, проводившемся с участием 81 пациента с мягкой и умеренной АГ, изучали эффективность применения комбинации эналаприла и гидрохлортиазида в сравнении с монотерапией эналаприлом [7]. Исследование продолжалось 12 нед: после 2-недельного периода "отмывания" назначали эналаприл в начальной дозе 5 мг, через 2 дня дозу препарата увеличивали до 10 мг, если ДАД оставалось выше 90 мм рт. ст., после 3 нед терапии дозу эналаприла увеличивали до 20 мг в сутки, при сохранении повышенного ДАД – 90 мм рт. ст. и более – после 3-недельного назначения препарата в этой дозе больные получали комбинированный препарат, содержащий 20 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида еще в течение 2 нед, при необходимости дозу препаратов удваивали и в течение следующих 2 нед пациенты находились на этой терапии до окончания исследования. Как показали результаты исследования (рис. 3), к концу 3-й недели от начала лечения, когда больные находились на терапии 10 мг эналаприла, АД снизилось недостоверно, дальнейшее снижение было отмечено к 6-й неделе лечения на фоне применения 20 мг эналаприла. После 8-й недели от начала лечения, когда все пациенты были переведены на комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида, было отмечено достоверное снижение АД. Около 65% пациентов продолжали получать одну комбинированную таблетку, лишь у трети понадобилось удвоение дозы для достижения адекватного гипотензивного эффекта. На фоне проводимого лечения существенных изменений основных биохимических показателей крови не было. Из побочных эффектов отмечен лишь кашель у 2 пациентов.
   Еще одно существенное преимущество данной комбинации – пролонгированность антигипертензивного эффекта, который сохраняется по крайней мере в течение 24 ч, что позволяет назначать препарат однократно в сутки. При этом, что очень важно, сохраняется неизменным суточный циркадный ритм АД. Это было показано в исследовании, в котором приняли участие 39 пациентов с АГ [8]. Проводили суточное мониторирование АД (СМАД) до и после 8 нед лечения комбинацией эналаприла в дозе 20 мг и гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг. На фоне лечения отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД (рис. 4), при этом суточный ритм его оставался неизменным.
   Высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла малеата и диуретика гидрохлортиазида – Ко-Ренитека 20/12,5 мг – у пациентов с гипертонической болезнью была показана в исследовании, проведенном в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ [9].
   В исследование были включены 28 пациентов с гипертонической болезнью (16 мужчин и 12 женщин), 47–74 лет, (58±2 года), со средней длительностью АГ 13,1±1,6 года.
   Всех больных после проведения необходимых диагностических тестов вводили в исследование. Продолжительность исследования составила 16 нед активного лечения. В случае достижения целевого уровня АД (САДЈ140 мм рт. ст. и ДАДЈ90 мм рт. ст.) больной продолжал терапию, на которой оно было достигнуто, до полного завершения исследования.
   Исследование начинали с "отмывочного" периода, когда пациенты принимали гипотензивные препараты лишь по жизненным показаниям, продолжительность которого составила 5–7 дней. Терапию Ко-Ренитеком начинали с дозы 10/6,25 мг эналаприла/гидрохлортиазида. Больные получали препарат последовательно, с титрованием дозы, открытым методом. В течение первых 2 нед все пациенты принимали Ко-Ренитек 20/12,5 мг, в период с 8.00 до 10.00 ч утром, во время еды. Через 2 нед, в случае если целевое АД не достигнуто, больному назначали Ко-Ренитек 20/12,5 мг. В конце 4-й недели, после оценки статуса больного и выполнения необходимых исследований, обсуждался вопрос об эффективности проводимого лечения и окончательной дозе препарата. В случае достижения целевого АД больной продолжал лечение на той дозе препарата, на фоне которой было достигнуто целевое АД.
   Из 28 больных завершили исследование 26 (2 пациента выбыли из исследования из-за возникновения кашля на 7–10-й день от начала терапии). Средняя доза составила для эналаприла малеата 18,5±0,8 мг и для гидрохлортиазида 11,5±0,5 мг, так как 4 (15%) пациента из 26 достигли целевого АД на 10/6,25 мг эналаприла малеата/гидрохлортиазида.
   После 2 нед терапии Ко-Ренитеком, по данным АДкл., у всех больных отмечено снижение АД: САДкл. снизилось с 158,4±2,1 до 151,9±2,2 мм рт. ст. (D –6,5±1,1; pЈ0,0001) и ДАДкл. снизилось со 100,2±1,6 до 95,5±1,2 мм рт. ст. (D –4,7±0,8; рЈ0,001). К 4-й неделе терапии АДкл. у всех больных также достоверно снизилось: САД 146,3±2,2 (D –5,6±1,0; p<0,0001); ДАД 90,4±1,2 (D –5,0±0,7; р<0,0001). По данным СМАД, на фоне 4 нед приема Ко-Ренитека наблюдали отчетливый антигипертензивный эффект у всех больных, при этом достоверное снижение составило для дневного САД (D –7,7±2,1 мм рт. ст., р<0,01) и ночного САД (D –9,9±2,4 мм рт. ст., р=0,0008); а также дневного ДАД (D –4,6±1,5 мм рт. ст., р<0,01) и ночного ДАД (D –6,0±1,4 мм рт. ст., р<0,001).
   От 4-й к 16-й неделе (конечная точка) терапии Ко-Ренитеком выявлено дополнительное достоверное снижение САДкл и ДАДкл: САД снизилось от 146,3±2,2 до 138,0±2,3 мм рт. ст. (D–8,3±1,5; р<0,0001), ДАД снизилось с 90,4±1,2 до 87,7±1,2 мм рт. ст. (D –2,7±0,8; р<0,01). По данным СМАД, к 16-й неделе лечения отмечено равномерное усиление антигипертензивного эффекта у всех больных в виде статистически достоверного снижения дневного САД (D –7,2±1,9 мм рт. ст., р<0,01) и ночного САД (D –8,7±1,9 мм рт. ст., р<0,001); а также дневного ДАД (D –4,3±1,4 мм рт. ст., р=0,01) и ночного ДАД (D –5,4±1,4 мм рт. ст., р<0,001). Исходно САД и ДАД коррелировали с длительностью течения АГ и возрастом пациентов (r –0,48; p=0,02).
   Показатели нагрузки давлением (индекс времени и нормированный индекс площади) значимо уменьшились для САД и ДАД за 24 ч, день и ночь как к 4-й, так и к 24-й неделе терапии (р<0,001). Достоверно уменьшилось пульсовое давление (ПД) с 57,9±2,0 мм рт. ст. до 51,3±2,0 (DПАД24=
   -6,6±1,9, p<0,01) с нормализацией его у 69% больных.
   Средняя по группе степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД исходно была снижена и составила 6,7±1,6 и 9,1±1,5% соответственно. На фоне терапии Ко-Ренитеком СНС АД достоверно увеличилась, что привело к нормализации СНС АД в целом по группе, и составила 10,2±1,6 (D3,5±2,0; р=0,05) для САД и 13,7±1,7 (D4,6±2,0; р=0,01) для ДАД. Индивидуальный анализ суточного ритма АД показал, что у большинства пациентов определялся исходно нарушенный суточный ритм АД, так как 57% включенных в исследование классифицировались как "нон-дипперы", 11,5% – "найт-пикеры" и 7,6% – "овер-дипперы". На фоне терапии Ко-Ренитеком наблюдали перераспределение больных по группам: у всех 6 (23%) "дипперов" сохранялся исходно нормальный суточный ритм АД, 6 "нон-дипперов" перешли в "дипперы", 2 "найт-пикера" из 3 стали "нон-дипперами". Один "овер-диппер" перешел в дипперы, за счет преимущественного снижения дневного АД (рис. 4).
   Анализируя показатели утреннего подъема (УП) АД, следует отметить, что снижение скорости УП САД и ДАД оказалось недостоверным. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились: р<0,01 и р=0,04 соответственно. Исходно нормальная вариабельность САД и ДАД в целом по группе на фоне терапии не изменилась. Статистически значимого изменения частоты сердечных сокращений не выявлено.
   Показатели равномерности гипотензивного эффекта составили: н/д – 1,3 для САД и 1,4 для ДАД; индекс нестабильности антигипертензивного действия – 0,3 для САД и ДАД; коэффициент Т/Р 53% для САД и 59,6% для ДАД подтверждает пролонгированное действие Ко-Ренитека, обеспечивающее достаточный и равномерный антигипертензивный эффект в течение 24 ч, и позволяет принимать препарат однократно в сутки.
   Применение эналаприла малеата + гидрохлортиазида в дозе 20 мг/12,5 мг через 16 нед привело к выраженному снижению АД у всех больных. У 20 (77%) пациентов достигнуто целевое АД по САД и у 18 (69%) – по ДАД, а по обоим показателям – у 16 (61%) больных.
   Микроальбуминурия на фоне назначения Ко-Ренитека достоверно снижалась уже после 4 нед лечения со 108,5±10,5 мг/сут до 53,1±5,9 мг/сут и через 16 нед до 44,9±6,3 мг/сут.
   Биохимические показатели крови (калий, натрий, АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды) исходно были в пределах нормальных значений и на фоне терапии не менялись. Уровень глюкозы в крови исходно был выше нормы и составил 6,0±0,3 ммоль/л. На фоне терапии Ко-Ренитеком отмечено достоверное снижение уровня глюкозы до 5,4±0,2 ммоль/л (D –0,6±0,3; р=0,04).
   Переносимость препарата у большинства больных была хорошей, за исключением 2 (7%) случаев возникновения кашля на 7–10-й день приема препарата, что, однако, согласуется с данными литературы о частоте встречаемости побочного эффекта в виде кашля при применении ингибиторов АПФ.
   Следует подчеркнуть, что на фоне терапии Ко-Ренитеком у всех больных приверженность к проводимой терапии была высокой и отмечалось общее улучшение самочувствия.
   Приведенные данные о высокой гипотензивной эффективности и хорошей переносимости ко-ринитека, а также о наличии у него органо-протективного действия позволяет говорить об этой фиксированной комбинации как о препарате первого ряда в лечении больных умеренной и тяжелой формами АГ.
   Таким образом, применение комбинированной терапии с использованием рациональных комбинаций позволяет добиться хорошего гипотензивного эффекта с минимальным количеством побочных эффектов. Использование в рамках комбинированной терапии фиксированных антигипертензивных препаратов со сбалансированно подобранными дозами входящих в них компанентов позволяет достичь дополнительных преимуществ за счет простоты и удобства применения, повышения приверженности пациентов к лечению, упрощения титрования доз и уменьшения стоимости лечения.   

/media/system/04_01/20.shtml :: Saturday, 14-May-2005 22:17:15 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster