начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 06/N 2/2004

НЕФРОЛОГИЯ

---

Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС

---

Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

---

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний, несмотря на имеющиеся достижения в борьбе с ней. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в различных регионах России в течение последних 20 лет, свидетельствуют о том, что стандартизованная по возрасту распространенность АГ (>140/90 мм рт. ст.) в России составляет среди мужчин 38,2%, а среди женщин 41,1% (1993 г.), при этом отмечается отчетливое увеличение частоты встречаемости АГ с возрастом.
   Абсолютный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ зависит не только от уровня артериального давления (АД), но и от наличия сопутствующих факторов риска, в том числе вовлечения в процесс "органов-мишеней" (сердце, почки, головной мозг). Современные требования к антигипертензивной терапии включают в себя снижение АД до нормального уровня и обеспечение протективного действия на органы-мишени, что достигается воздействием на ряд нейрогуморальных систем: симпатоадреналовую, ренин-ангиотензиновую (РАС) и т.д., ответственных за развитие органных нарушений [1–3]. Способность воздействовать на данное звено патогенеза доказана для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и b-блокаторов.
   АГ относится к факторам, способствующим прогрессирующему поражению почек вплоть до развития нефросклероза и терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН), при этом большинство новых случаев ХПН обусловлено диабетической нефропатией и гипертоническим нефроангиосклерозом. На протяжении последнего десятилетия частота связанной с АГ терминальной почечной недостаточности неуклонно возрастает, и этот рост не имеет тенденции к замедлению в будущем [4]. Для оценки функционального состояния почек в клинической практике чаще всего применяется определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – ультрафильтрации воды и низкомолекулярных компонентов плазмы через клубочковый фильтр в единицу времени. Нормальной СКФ считается в диапазоне 80–120 мл/мин, однако существует ее возрастзависимое снижение (после 40 лет СКФ снижается на 1% в год) [5], в то время как на ранних стадиях АГ часто выявляется гиперфильтрация, которая в настоящее время рассматривается как основной неиммунный механизм прогрессирования почечной недостаточности [6]. При неэффективном лечении АГ происходит развитие артериолонефросклероза и как следствие прогрессирующее снижение СКФ за счет уменьшения количества функционирующих нефронов. К сожалению, снижение СКФ характеризует позднюю стадию поражения почек при АГ.
   Около 30 лет назад было обнаружено, что у больных АГ наблюдается повышенная экскреция альбумина с мочой, которая тесно коррелирует с уровнем АД и уменьшается на фоне антигипертензивной терапии [7–9], что послужило предпосылкой к созданию высокочувствительных методов определения альбумина в моче и появлению термина "микроальбуминурия" (МАУ), в то время как обычными лабораторными методами удается определить только количество альбумина, превышающее 200 мг/сут. В настоящее время гипертоническая нефропатия диагностируется при наличии минимальной МАУ (от 20 до 300 мг/сут), исключенном почечном генезе АГ и, что более важно, при нормальной функции почек [10–12]. Экскреция альбумина более 300 мг/сут расценивается как протеинурия. Альбуминурии свойственны естественные колебания в течение суток (до 40%), поэтому для скринингового исследования может использоваться утренняя порция мочи, а для детального анализа следует определять МАУ в суточной моче [13]. Частота выявления МАУ при АГ колеблется от 14 до 48%, по данным разных авторов [10,14–16]. В исследовании HAVEREST МАУ>16 мг/сут была выявлена у 15% больных [17], а в исследовании Cerasola у 383 больных с мягкой и умеренной АГ наличие МАУ>20 мг/сут выявлено в 27% случаев [18].
   Для уровня МАУ характерна положительная корреляционная зависимость от величины АД [18, 19]. В то же время МАУ неспецифична для АГ и наблюдается при многих заболеваниях и патологических состояниях (застойная сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия, болезни почек, гормонально-активные опухоли надпочечников, интоксикация лекарственными препаратами и гормонами, отторжение пересаженной почки и т. п.) [20]. Кроме того, встречается физиологическая протеинурия как следствие вазомоторных реакций, ведущих к повышению проницаемости и гидратации базальной мембраны с последующей фильтрацией белка. Провоцируется увеличение МАУ и такими факторами, как охлаждение и физическая нагрузка, но все же МАУ чаще всего служит проявлением поражения тубулогломерулярного аппарата почек. Причины возникновения МАУ при АГ различны. Нередко МАУ возникает в результате повышения гидростатического давления в клубочках, прямо связанного с величиной АД. При длительном повышении гидростатического давления в капиллярах клубочков развиваются не только функциональные, но и морфологические изменения: поражение эпителия и субэпителиальной области, повышение содержания мезангиального матрикса, с развитием в дальнейшем нефросклероза [21]. Структурные изменения в клубочках и артериолах приводят к нарушению клубочкового фильтра и канальцевой реабсорбции, что способствует усиленному пассажу альбумина из плазмы крови [7–9, 22]. На ранней стадии патологического процесса в почках МАУ обратима, однако ее уровень более 200 мг/сут свидетельствует о необратимом повреждении гломерулярной мембраны почек [10].
   По современным представлениям, ключевую роль в прогрессировании нефропатий играет патологическая активация РАС в ответ на иммунно-воспалительное поражение ткани почек и/или их ишемию. Повышение концентрации ангиотензина-II (АТ II) в крови и непосредственно в ткани почек связано с целым комплексом неблагоприятных воздействий: увеличением АД, развитием внутрипочечной гипертонии, нарушением проницаемости почечного фильтра и усилением протеинурии, снижением экскреции натрия, подавлением синтеза оксида азота и других вазодилататоров, непосредственной активацией процессов пролиферации и отложения компонентов внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции и т.д. Эти факторы, потенцируя действие друг друга, приводят к повреждению клубочков и почечного интерстиция, утрате функциональной ткани почек и прогрессированию ХПН [23]. Для больных сахарным диабетом (СД) МАУ служит предиктором развития диабетической нефропатии, которая развивается через 5–8 лет после появления МАУ, а при СД типа 2 свидетельствует о повышенном риске заболеваний сердечно-сосудистой системы (в первую очередь АГ и ишемической болезни сердца – ИБС) [11, 24] и смертности от них [25]. Однако самостоятельное и в сочетании с традиционными факторами риска прогностическое значение МАУ у недиабетиков до конца не ясно. Ряд ученых [15, 26–28] считают МАУ чувствительным маркером заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных без СД и одним из критериев ранней диагностики гипертонической нефропатии, при этом доказано, что при АГ длительно существующая МАУ более чем в 50% случаев завершается развитием гломерулосклероза [29]. Определение МАУ еще не стало общедоступным методом исследования, хотя опубликован ряд работ, свидетельствующих о целесообразности использования данного метода в виде скринингового у пациентов с АГ для выявления ранних стадий поражения почек, оценки прогноза патологического процесса и выбора тактики лечения [30].

   При проведении антигипертензивной терапии необходимо стремиться к достижению целевого уровня АД. К сожалению, монотерапия бывает эффективна не более чем у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ, остальным пациентам требуется комбинированная антигипертензивная терапия. Сейчас комбинированная терапия рекомендуется уже на первом этапе лечения (в основном в виде фиксированных комбинаций). При применении фиксированных комбинаций повышается эффективность и безопасность проводимой антигипертензивной терапии, а применение препарата, как правило, 1 раз в сутки и независимо от приема пищи увеличивает приверженность больных к лечению. Высокоэффективной комбинацией является сочетание диуретика и ИАПФ. Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции АТ II, поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью РАС, что было показано в целом ряде исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, наоборот, вызывают активацию РАС, усиливая эффекты ИАПФ [31]. Совместное применение ИАПФ и мочегонных препаратов позволяет расширить круг пациентов, "отвечающих" на терапию, до 80%, так как эта комбинация эфективна не только у пациентов с высокой активностью РАС, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ [9, 13, 32–49]. При совместном применении для достижения целевого АД требуются намного меньшие дозы ИАПФ и диуретиков, чем при монотерапии [42,50], при этом их совместное применение предотвращает развитие гипокалиемии, ослабляет неблагоприятное влияние последних на липидный, углеводный и пуриновый обмен и, возможно, способствует большему органопротективному эффекту [47, 50, 51].
   Лизиноприл – ИАПФ длительного действия, который не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. При этом распределение лизиноприла у больных с ХПН остается таким же, как и у больных с нормальной функцией почек до снижения СКФ до 30 мл/мин, что позволяет применять его даже у больных АГ с сопутствующей патологией печени и почек. Помимо антигипертензивного эффекта для лизиноприла доказана способность уменьшать выделение альбумина в мочу у больных с инсулиннезависимым СД с АГ и начальной нефропатией.
   В различных исследованиях была доказана эффективность и безопасность применения лизиноприла у больных АГ. Так, в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) изучали частоту смертельных и несмертельных острых инфарктов миокарда (ОИМ) у пациентов, леченных хлорталидоном, амлодипином, лизиноприлом или доксазозином, в течение 6 лет у 40 тыс. больных АГ с высоким риском старше 55 лет. Больным назначали монотерапию хлорталидоном в начальной дозе 12,5 мг (в последующем 12,5–25 мг); или амлодипином 2,5 мг (затем 2,5–10 мг); или лизиноприлом 10 мг (затем 10–40 мг); или доксазозином 1 мг (затем 2–8 мг). После промежуточного анализа независимый комитет рекомендовал прекратить лечение доксазозином в связи с высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений в группе доксазозина. Через 6 лет наблюдения уровень систолического АД (САД) в группе лизиноприла был выше, чем в группе хлорталидона на 2 мм рт. ст., p<0,01, однако при наличии статистической значимости в клинических условиях эта разница скорее всего будет незначима. Достоверных различий по частоте развития первичных конечных точек (смертельный и несмертельный инфаркт миокарда) между группами, получающими хлорталидон, лизиноприл и амлодипин не выявлено (11,5, 11,4, 11,3% соответственно). Частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе амлодипина, то время как ХПН развивалась одинаково часто во всех трех группах: лизиноприла и амлодипина в сравнении с группой хлорталидона [52]. В исследовании CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria study) изучали влияние кандесартана, лизиноприла и их комбинации на уровень АД и МАУ у пациентов с АГ, СД типа 2 и МАУ. В исследование были включены 199 пациентов в возрасте 30–75 лет с диастолическим АД (ДАД) 90–110 мм рт. ст. и отношением альбумин/креатинин 2,5–25 мг/ммоль. После 4 нед плацебо все больные были рандомизированны на 4 группы: кандесартан 16 мг (n=66), лизиноприл 20 мг (n=64), кандесартан+лизиноприл (n=34), лизиноприл+кандесартан (n=35). В первые 12 нед больные получали монотерапию одним из препаратов. При отсутствии достижения ДАД<80 мм рт. ст. в течение 12 нед пациентов переводили на комбинированную терапию. Через 12 нед терапии 19 пациентам в группе кандесартана и 27 в группе лизиноприла добавили гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут. Через 24 нед терапии отмечено достоверное снижение АД в группе терапии лизиноприлом (DАД=-16,7/-10,7 мм рт. ст.) и кандесартаном (DАД=-14,1/-10,4 мм рт. ст.), однако комбинированная терапия лизиноприлом и кандесартаном позволила достоверно больше снизить АД (DАД=-25,3/
   -16,3 мм рт. ст.; p<0,01). Нефропротективный эффект комбинированной терапии также оказался выше по сравнению с монотерапией лизиноприлом и кандесартаном (соотношение альбумин/креатинин уменьшилось на 50, 39 и 24% соответственно) [53].
   Учитывая наличие нефропротективного эффекта лизиноприла у больных СД и АГ, мы решили изучить влияние лизиноприла на функцию почек у больных АГ без СД и ее взаимосвязь с суточным профилем АД. Исследование ИРИС (ирумед и ирузид: оценка антигипертензивной эффективности и органопротективных свойств в лечении больных АГ) посвящено оптимизации лечения больных АГ, включающей в себя комплексное воздействие на ключевые показатели суточного профиля АД и обеспечение органопротекции с применением современных антигипертензивных препаратов.
   Цель исследования: изучение антигипертензивной эффективности и влияния на функцию почек терапии ИАПФ лизиноприлом (ирумед, "Belupo") и его фиксированной комбинацией с диуретиком гидрохлортиазидом (ирузид, "Belupo") у больных АГ.
   Критерии включения:
   • Возраст: 30–75 лет (включительно).
   • Пол: мужчины и женщины.
   • Для женщин детородного возраста – эффективная контрацепция.
   • Эссенциальная гипертония I–II стадии: ДАД 90–110 мм рт. ст. и САД 140–180 мм рт. ст.
   • Изолированная систолическая АГ: САД 140–180 мм рт. ст.; ДАД<90 мм рт. ст.
   • Высокая приверженность больного к лечению.
   Критерии исключения:
   • Возраст моложе 30 и старше 75 лет.
   • Аллергическая реакция или кашель, возникавшие на фоне приема эналаприла или других ИАПФ (любой давности).
   • Участие пациента в другом исследовании в настоящее время.
   • Недостаточность кровообращения II функционального класса (ФК) и более по NYHA.
   • ИБС: стенокардия II ФК и более.
   • ОИМ или перенесенный инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование.
   • Паренхиматозные заболевания почек.
   • Симптоматическая АГ или тяжелая гипертоническая болезнь.
   • Почечная недостаточность: уровень креатинина выше 140 мкмоль/л.
   • Печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз более чем в 3 раза.
   • Нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии.
   • СД типа 1; СД типа 2, инсулинопотребная форма течения или декомпенсация СД типа 2 на фоне приема гипогликемических препаратов (уровень глюкозы выше 8,5 ммоль/л).
   • Регулярное использование нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов и транквилизаторов.
   • Неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации.
   • Алкоголизм и наркомания.
   • Онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности.
   • Несогласие больного участвовать в исследовании.
   • Низкая приверженность больного к проводимому лечению.

   Дизайн исследования. Исследование является многоцентровым, открытым, последовательным. Предполагаемое число пациентов – 60–70 человек. Продолжительность исследования – от 16 до 18 нед для каждого больного.
   Перед включением в исследование у всех больных собирали полный анамнез, проводили физикальное исследование, измеряли АД методом Короткова, после чего пациентам, предварительно соответствующим критериям включения и не имеющим критериев исключения, на 2 нед отменяли предшествующую антигипертензивную терапию (только для пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты). Через 2 нед "чистого фона" проводили биохимический анализ крови (определение уровней калия, натрия, креатинина, глюкозы, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз), пробу Реберга для расчета СКФ, определение уровня МАУ в суточной моче и суточное мониторирование АД (СМАД) в течение 25–26 ч. После этого на 2 нед назначали ирумед в дозе 10 мг в сутки однократно утром. У больных, не достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст., а при наличии СД – уровня АД 130/85 мм рт. ст.), дозу ирумеда увеличивали вдвое (до 20 мг/сут) еще на 2 нед. Если на фоне лечения ирумедом в дозе 20 мг/сут пациент не достигал целевого уровня АД, к терапии добавляли диуретик гидрохлортиазид (фиксированная комбинация лизиноприла с гидрохлортиазидом в дозе 20/12,5 мг –1 таблетка ирузида однократно утром) и назначали следующий визит через 2 нед, после чего проводили оценку эффективности комбинированной антигипертензивной терапии по АД клиническому. При недостижении целевого уровня АД на фоне терапии 1 таблеткой ирузида его дозу увеличивали вдвое – 2 таблетки ирузида в сутки (40/25 мг лизиноприла/гидрохлортиазида соответственно). Таким образом, через 8 нед от начала лечения заканчивали фазу титрования доз и больным назначали или монотерапию ирумедом в дозе 10 или 20 мг/сут, или комбинированную терапию ирузидом в дозе 20/12,5 или 40/25 мг/сут. После достижения целевого уровня АД больные продолжали то лечение, на фоне которого оно было достигнуто, до полного завершения исследования (см. рисунок). В случае выявления ускользания гипотензивного эффекта терапии пациента переводили на следующую ступень. При отсутствии антигипертензивного эффекта через 8 нед от начала лечения пациента выводили из исследования с рекомендациями по дальнейшему лечению.
   На повторных визитах, через 2, 4, 6, 8 нед от начала лечения, контролировали АД клиническое, частоту сердечных сокращений, регистрировали жалобы пациентов, побочные эффекты и нежелательные явления, если таковые имелись. Контрольные исследования биохимического анализа крови, пробы Реберга и СМАД проводили через 8 нед лечения. При окончании исследования повторно проводили биохимический анализ крови, пробу Реберга, определение МАУ в суточной моче и СМАД.
   Во время каждого визита АД измеряли 3-кратно, с интервалом 5 мин, ртутным тонометром в положении сидя, после 10–15 мин отдыха, а также стоя, через 1 мин, до приема препарата в день визита. За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение на 10% или на 10 мм рт. ст. и более для ДАД клинического и на 15 мм рт. ст. для САД клинического по сравнению с исходным уровнем.
   Всем больным 3-кратно проводили СМАД в течение 25–26 ч с определением следующих параметров: 1) суточного профиля АД: средние значения САД и ДАД, пульсовое АД, "нагрузка давлением" по индексу времени и нормированному индексу площади, вариабельность АД; 2) выраженности суточного ритма АД: по степени ночного снижения АД, показателям утренней динамики АД (величина утреннего подъема и скорость утреннего подъема); 3) продолжительности и стабильности антигипертензивного эффекта: соотношение ночь/день, индекс нестабильности антигипертензивного действия, коэффициент Т/Р. При проведении СМАД критерием эффективности терапии считали снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более и САД на 10 мм рт. ст. и более от исходного [54, 55], а в качестве целевого АД принимали уровень 135/85 мм рт. ст. для дневных и 120/70 мм рт. ст. для ночных часов [56].
   Состояние функции почек как органа-мишени при АГ и его динамику оценивали при помощи пробы Реберга с расчетом СКФ и определения МАУ в суточной моче (проводилось 2-кратно – до начала терапии и по окончании исследования).
   Таким образом, основной целью исследования ИРИС была оптимизация лечения больных АГ, включающая в себя комплексное воздействие на ключевые показатели суточного профиля АД и обеспечение нефропротекции с применением современных антигипертензивных препаратов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии с использованием препаратов длительного действия, высокоэффективных и хорошо совместимых.   

/media/system/04_02/3.shtml :: Saturday, 14-May-2005 22:19:10 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster