|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 07/N 2/2005 | КАРДИОЛОГИЯ |
В
нескольких больших эпидемиологических исследованиях была выявлена взаимосвязь повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки крови (СМК) и риска развития сердечно-сосудистых осложнений как в общей популяции, так и у больных с артериальной гипертензией (АГ). И хотя этот факт известен более 50 лет, интерес к этой проблеме в последнее время возрос. Некоторые авторы предлагают считать СМК независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однако другие говорят лишь о связи СМК с такими факторами риска, как гипертония, заболевание почек, повышенный уровень липопротеидов, применение мочегонных препаратов. В ряде работ отмечена более сильная независимая связь СМК с ССЗ у женщин в сравнении с мужчинами, у представителей черной расы в сравнении с белой, а также у больных с гипертонией или застойной сердечной недостаточностью в сравнении с общей популяцией. Предлагаемые патофизиологические механизмы влияния СМК при ССЗ пока не подтверждены в клинических исследованиях. Есть данные, что гиперурикемия связана с эндотелиальной дисфункцией, замедлением окислительного метаболизма, адгезией тромбоцитов, нарушением реологии крови и агрегации. СМК является маркером повреждения почек и в свою очередь может вызывать заболевание почек у грызунов.Методы
Для оценки взаимосвязи СМК и
лечения с первичной комбинированной
конечной точкой (смерть от сердечно-сосудистых
причин, фатальный или нефатальный инфаркт
миокарда, фатальный или нефатальный
инсульт) использовался регрессионный
анализ Кокса.
Результаты
Исходный уровень СМК
высокодостоверно связан с большей частотой
сердечно-сосудистых событий [ОШ 1,024 (95% ДИ
1,017–1,032) на 10 мкмоль/л, p<0,0001] в изучаемой
группе. Связь оказалась значимой для женщин
[ОШ=1,025 (1,013–1,037), p<0,0001] и незначимой для
мужчин [ОШ=1,009 (0,998–1,019), p=0,108]. После
корректировки по Фрамингемскому индексу
рисков не выявлено связи СМК и сердечно-сосудистых
событий в общей группе [ОШ=1,006 (0,998–1,014), p=0,122]
и для мужчин [ОШ=1,006 (0,995–1,017), p=0,291], однако
для женщин эта связь оказалась
высокодостоверной [ОШ=1,013 (1–1,025), p=0,0457].
Увеличение СМК за время исследования было
бЧльшим (p<0,0001) в группе больных,
получавших атенолол (44,4±72,5 мкмоль/л) в
сравнении с больными, лечившимися
лозартаном (17,0±69,8 мкмоль/л). СМК как
величина, изменяющаяся во время
исследования, была сильно связана с
частотой событий в общей группе (p<0,0001).
Вклад СМК в эффект лозартана на первичную
комбинированную конечную точку составил 29%
(14–107%), p=0,0004. Связь между изменяющейся СМК и
повышенным сердечно-сосудистым риском
оказался сильнее у женщин (p<0,0001) в
сравнении с мужчинами (p=0,0658), хотя связь "пол
– исход" не была статистически значимой (p=0,079).
Обсуждение
В исследовании LIFE у женщин
исходные значения СМК были значимо связаны
с большей частотой комбинированной
конечной точки (сердечно-сосудистая смерть,
инсульт, инфаркт миокарда), даже с
корректировкой по другим факторам сердечно-сосудистого
риска, тогда как у мужчин эта связь не
наблюдалась при однофакторном анализе или
даже после корректировки по Фрамингемскому
индексу рисков, хотя у мужчин была отмечена
слабая связь между СМК и факторами риска,
когда они рассматривались отдельно.
Лозартан, антагонист рецепторов
ангиотензина II первого типа, обладающий
воздействием на СМК, уникальным для данного
класса препаратов, значимо подавлял
увеличение СМК в сравнении с атенололом,
блокатором b-рецепторов, за 4,8
года наблюдения у взрослых больных АГ и
гипертрофией ЛЖ. Вклад СМК в
терапевтический эффект лозартана на
первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая
смерть, фатальный или нефатальный инфаркт
миокарда, фатальный или нефатальный
инсульт) был оценен как 29% (14–107%), p=0,004. Этот
вклад оказался значимее у женщин, чем у
мужчин.
Результаты исследования LIFE
отличаются от результатов других
исследований при АГ, сравнивающих лечение
одним из препаратов нового класса с
известным препаратом (диуретиком или b-блокатором).
До сегодняшнего дня не было исследований
при эссенциальной АГ, которые бы показали
четкое снижение ССЗ и смертности, не
связанное с диуретиками или b-блокаторами.
Уникальный гипоурикемический эффект
лозартана может внести свой вклад в
полученные данные. Исследование LIFE
является первым исследованием,
продемонстрировавшим, что уменьшение СМК
связано с положительным влиянием на
частоту осложнений при лечении АГ.
Связь между СМК и риском сердечно-сосудистых
событий четко установлена, но факт,
является ли это взаимодействие причинно-следственным,
остается неясным. СМК может играть
патогенетическую роль при сердечно-сосудистой
патологии или же может быть просто маркером
других факторов риска ССЗ. Не проводились
ни эпидемиологические исследования, ни
контролируемые вмешательства в данной
популяции, которые бы могли дать ответ на
этот вопрос. Хотя исследование LIFE не было
спланировано с данной целью, оно дало
уникальную возможность изучить эффекты
препарата, который уменьшает влияние СМК на
сердечно-сосудистые осложнения в популяции
высокого риска при гипертонии.
Уровень СМК (которая фильтруется,
реабсорбируется и секретируется в почечных
проксимальных канальцах) тесно связан с
почечной функцией и повышением
артериального давления (АД). Креатинин
сыворотки – независимый фактор сердечно-сосудистого
риска, а повышенный уровень СМК может
отражать снижение скорости клубочковой
фильтрации (СКФ) и, следовательно, быть
маркером сердечно-сосудистого риска.
Отмечена также положительная корреляция
СМК с мочевой экскрецией альбумина. После
корректировки по этим величинам,
отражающим почечную функцию, СМК сохраняла
предсказующую силу в отношении сердечно-сосудистых
событий в исследовании LIFE, указывая на
более тонкую взаимосвязь с почечными
механизмами или даже независимость от
почечной функции. Гиперурикемия при
гипертонии может быть вызвана сниженным
клиренсом почечных уратов, независимым от
глобальных изменений в клубочковой
фильтрации, которые в свою очередь могут
быть опосредованы увеличением лактата
сыворотки. Лактат сыворотки ингибирует
секрецию уратов через систему транспорта
обмена анионов в канальцах. Другое
возможное объяснение состоит в том, что
сниженная экскреция мочевой кислоты может
быть связана с повышенной реабсорбцией
натрия и воды в проксимальных канальцах,
так как реабсорбция уратов, натрия и воды
осуществляется одной и той же транспортной
системой. Новая концепция сользависимой
гипертонии в результате повреждения
почечных капилляров и возникновения
локальной ишемии могла бы объяснить
патогенетическую связь гиперурикемии с АГ.
Гиперурикемия у человека связана с
почечной вазоконстрикцией, и отмечена ее
положительная корреляция с активностью
ренина плазмы у больных АГ, означая, что СМК
может вызывать неблагоприятные эффекты,
опосредованные активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы (РААС). Гиперурикемия может быть
маркером почечного заболевания или
повреждения капилляров, однако существуют
доказательства того, что гиперурикемия
сама может вызывать почечное заболевание.
Недавно был предложен новый механизм,
обнаруженный у грызунов, посредством
которого мочевая кислота может вызывать
развитие гипертонии, стимулируя
афферентную артериолопатию и повреждение
канальцев и интерстиция, ведущим к АГ.
Повреждения почек и АГ могут быть
предотвращены или даже подвергнуты
обратному развитию путем снижения уровня
мочевой кислоты, а также лечением ИАПФ или
аргинином. Имеет ли мочевая кислота
подобные нефротоксический и
прогипертонический эффекты у человека в
настоящее время неизвестно, необходимо
проведение дальнейших исследований.
Давно известно, что СМК связана с
уровнем гемоглобина, а гиперурикемия часто
встречается у больных эритремией. Эта
взаимосвязь может быть объяснена
повышенной деградацией эритроцитов у
больных эритроцитозом. Повышенный
гематокрит и, следовательно, вязкость крови
могут объяснять связь СМК и сердечно-сосудистого
риска, поскольку ухудшенная реология крови
– хорошо установленный фактор риска ССЗ, а
уровень гемоглобина является предиктором
событий в исследовании LIFE. Уровень
гемоглобина больше снижался в группе
лозартана в сравнении с группой атенолола.
Данное исследование наводит на мысль о
антиэритропоэтическом эффекте лозартана
даже у больных, не подвергавшихся
трансплантации, что соответствует данным,
полученным в некоторых, однако не всех
работах. Другим объяснением снижения
концентрации гемоглобина скорее может быть
увеличение объемов крови и плазмы,
вторичное по отношению к вазоконстрикции,
заблокированной ангиотензином II, чем
сниженный эритропоэз. Число эритроцитов не
измерялось в данном исследовании.
Если уровень СМК является
независимым фактором сердечно-сосудистого
риска, можно размышлять, будет ли более
низкий уровень гемоглобина и,
следовательно, сниженная деградация
эритроцитов, сопровождаемая более низкими
значениями СМК, снижать сердечно-сосудистый
риск. Интересно, что была обнаружена
положительная связь между значениями
гемоглобина в конце исследования и СМК у
женщин, но не у мужчин, и это может частично
объяснять сильную взаимосвязь сердечно-сосудистых
событий и СМК у женщин.
В соответствии с сообщениями из
Chicago Heart Association Detection Project и NHANES I мы
обнаружили взаимосвязь исходных значений
СМК и сердечно-сосудистых событий у женщин,
но не у мужчин. Обнаружена также значимо
более сильная связь между СМК, меняющейся
во времени, и сердечно-сосудистыми
событиями у женщин в сравнении с мужчинами.
Однако не найдено убедительное объяснение
постоянно наблюдаемому различию по полу в
данном исследовании. Более тесная
взаимосвязь СМК и других факторов сердечно-сосудистого
риска у женщин, чем у мужчин, как и в общей
популяции в исследовании LIFE, может иметь
одно объяснение; тесная связь СМК и
возраста у женщин – другое. Хотя значения
СМК у девочек и мальчиков в детстве сходны,
в период полового созревания появляются
различия по полу. Значения СМК сохраняются
более низкими в женской популяции. Вероятно,
это происходит из-за повышенного почечного
клиренса уратов, связанного с эстрогеном у
женщин в пременопаузе, а также может быть
связано с более низкими значениями
гемоглобина у женщин в пременопаузе. Однако
у женщин после наступления менопаузы СМК
увеличивается и почти достигает значений,
наблюдаемых у мужчин того же возраста.
Показано, что женщины, получающие
заместительную гормональную терапию, имеют
значительно более низкие уровни СМК, чем те,
кто не получает такого лечения. Wingrove и соавт.
утверждают, что комплексные метаболические
изменения, скорее связанные с менопаузой,
чем с возрастом, были связаны с наблюдаемым
увеличением СМК.
СМК увеличивалась в обеих группах,
в среднем на 10 мкмоль/л ежегодно в группе
атенолола и на 6 мкмоль/л ежегодно в группе
лозартана. К моменту появления первичной
конечной точки или окончания наблюдения 86%
больных в группе лозартана и 85% больных в
группе атенолола получали гипотиазид вне
зависимости от пола. Средняя доза
гипотиазида составила приблизительно 20 мг
в обеих группах. Для тех, кто впервые
получил гипотиазид во время исследования,
средняя разница СМК между началом
исследования и следующим измерением СМК
составила 26 мкмоль/л (41 мкмоль/л в группе
атенолола и 12 мкмоль/л в группе лозартана). В
данном исследовании не было значимых
результатов при разделении на группы с
повышением СМК>59,5 мкмоль/л (1 мг/дл) и <59,5
мкмоль/л (1 мг/дл). Кроме того, у больных в
обеих группах отмечено повышению
креатинина сыворотки за 4,8 года наблюдения,
что говорит об ухудшении функции почек.
Ухудшение функции почек было схожим в обеих
группах лечения, что связано, скорее, с
возрастным уменьшением СКФ, чем с эффектами
исследуемых препаратов или сопутствующей
терапии, в том числе гипотиазида, которые не
отличались между группами. Параллельные
изменения креатинина сыворотки в обеих
группах делали поправку на креатинин как
переменную, зависящую от времени, менее
значительной, так же как и отсутствие
изменений глюкозы плазмы крови в какой-либо
из групп в течение всего лечения.
Вероятность влияния других препаратов,
влияющих на концентрацию мочевой кислоты,
низкая; однако в данном исследовании такого
контроля не проводилось. Гипоурикемический
эффект лозартана – наиболее разумное
объяснение различия в увеличении СМК в
обеих группах. Как почечный вазодилататор,
лозартан в отличие от атенолола может
ослаблять почечную вазоконстрикцию,
увеличивая фильтрацию уратов в канальцах.
Измерения креатинина сыворотки в данном
исследовании не могут исключить улучшение
клубочковой фильтрации, потому что
незначительные изменения СКФ не
обязательно отражаются в изменениях
креатинина сыворотки.
Мочегонные часто используются
как гипотензивные препараты либо отдельно,
либо в сочетании с другими лекарствами.
Развитие гиперурикемии и подагры – хорошо
известный побочный эффект такого лечения. В
исследовании LIFE 373 больных имели одну или
более атак подагры, расцененных как
неблагоприятное событие, с равной частотой
в обеих группах: 185 в группе атенолола и 188 в
группе лозартана. Комбинация лозартана и
диуретика может предотвращать
гиперурикемию при лечении гипертонии, и это
делает назначение лозартана в сочетании с
диуретиком целесообразным. Гиперурикемия,
развившаяся вследствие диуретической
терапии, становится фактором риска
сердечно-сосудистых осложнений. В
исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)
больные, у которых развилась гиперурикемия
на фоне лечения хлорталидоном, имели такую
же частоту сердечно-сосудистых событий, что
и больные, получавшие плацебо.
Вывод
Результаты исследования LIFE
позволяют с уверенностью говорить о связи
между СМК и сердечно-сосудистыми
осложнениями у женщин с АГ. По данным LIFE,
ослабление увеличения СМК, вне зависимости
от того, связано ли это увеличение со
снижением СКФ или же с применением
мочегонных препаратов, уменьшает частоту
сердечно-сосудистых событий у больных
высокого риска. Уникальные результаты
этого исследования отчасти могли быть
получены благодаря способности лозартана
снижать содержание мочевой кислоты в
сыворотке крови.
Заключение
Hoieggen и соавт. (2003 г.) был проведен
анализ взаимосвязи уровня СМК при терапии
лозартаном и первичной комбинированной
конечной точки (кардиоваскулярная
смертность, фатальный и нефатальный
инфаркт миокарда, фатальный и нефатальный
инсульт) в исследовании LIFE. В данной работе
с помощью специального статистического
анализа было показано, что замедление
нарастания уровня мочевой кислоты под
действием лозартана (в сравнении с
атенололом) вносит значительный вклад (29%) в
снижение частоты возникновения событий
первичной конечной точки. Данная
взаимосвязь была особенно выражена у
женщин. Таким образом, 13% снижение риска
сердечно-сосудистых осложнений при приеме
лозартана в сравнении с атенололом почти на
треть было обусловлено гипоурикемическим
эффектом лозартана. Следовательно, данный
эффект лозартана может быть одной из причин
снижения риска сердечно-сосудистых
осложнений в большей степени, чем просто
эффект снижения АД (как у других
антигипертензивных препаратов).
Литература
1. Hoieggen A et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in
the LIFE study. Kidney International 2004; 65: 1041–9.
2. Daskalopoulou SS et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular
outcomes in the LIFE study. Kidney Int 2004; 66 (4): 1714–5.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |