начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 1/2006

КАРДИОЛОГИЯ

---

Рестеноз после коронарного стентирования у больных с метаболическим синдромом

---

Н.М.Данилов, Т.Т.Горгадзе, А.П.Савченко, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий ФГУ РКНПК Росздрава, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

---

В последнее время появились достаточно убедительные данные, указывающее на то, что такие факторы, как пониженное высвобождение оксида азота (NO) после проведения перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ), повышенный уровень лептина, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР), являются важными предикторами развития рестеноза внутри стента у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с нормальными уровнями глюкозы натощак и гликированного гемоглобина. Как известно, именно эти факторы являются основополагающими в структуре формирования метаболического синдрома (МС).   

Влияние уровня NO на формирование рестеноза внутри стента
   Еще в 1996 г. были получены данные о том, что уменьшение высвобождения NO поврежденным эндотелием сосудов сопровождается формированием интракоронарного рестеноза [1]. Позже, в 2000 г. были опубликованы результаты исследования [2], продемонстрировавшего снижение NO-зависимой вазодилатации у больных с рестенозом коронарных артерий, сформировавшимся через 6 мес после коронарного стентирования. Точного обоснования понижения уровня NO у части больных после ПТТГ пока нет, однако существует ряд гипотез. Возможно, у больных с рестенозом коронарных артерий в периферической крови повышается концентрация вазоконстрикторов, таких как эндотелин-1, поскольку известно, что именно это вещество ингибирует высвобождение NO гладкомышечными клетками сосудов после их стимуляции [3]. Согласно недавно проведенным экспериментам снижение концентрации эндотелина-1, индуцированной инфузией L-аргинина, приводило к возобновлению инсулининдуцированного высвобождения NО у больных с МС [4].
   Результаты недавно проведенного исследования [5] демонстрируют отрицательную зависимость между уровнем лептина и дельтой площади под кривой (AUC) высвобождения NO, что подтверждается предыдущими данными [6], полученными Cooke и соавт., которые доказали, что отдаленными последствиями гиперлептинемии является снижение синтеза NO эндотелиальными клетками на фоне оксидативного стресса. Тем не менее понимание молекулярных механизмов, приводящих к снижению выработки NO у больных с рестенозом коронарных артерий, по прежнему носит спекулятивный характер и нуждается в дополнительном изучении.
   Одним из возможных факторов, приводящих к неправильной трактовке результатов части исследований, является то, что концентрация NO иногда измеряется исследователями в артериолярной крови, в то время как концентрация NO в плазме артериолярной крови не всегда точно отображает общую ситуацию с выработкой NO по причине несоответствия кислотно-щелочного баланса в артериолярной и венозной крови [7]. Тем не менее существуют данные об очень низкой вариабельности концентрации СО2 между пробами артериальной и артериолярной крови (2,0±0,3%) [8]. Таким образом, можно с определенной долей уверенности утверждать, что у больных с рестенозом коронарных артерий действительно имеется дефект высвобождения NO после проведения ПТТГ.   

Влияние повышенного уровня лептина на формирование рестеноза внутри стента
   Очень интересным является тот факт, что у больных с рестенозом коронарных артерий по сравнению с больными без рестеноза и контрольной группы имеется повышенный уровень лептина [5]. Учитывая роль лептина как одного из маркеров хронического воспаления, в частности индуцирующего выработку супероксида, непосредственно участвующего в процессе атерогенеза [9], можно предположить, что избыточная концентрация лептина вносит определенный вклад в формирование рестеноза внутри стента. После первой демонстрации в исследовании WOSCOP [10] роли лептина как независимого фактора риска ИБС недавние исследования подтвердили роль лептина в развитии сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [11, 12]. Хорошо известно, что такой параметр, как С-реактивный белок (СРБ), также является предиктором рестенозов. Действительно, результаты недавнего исследования IMPRESS [13] показали, что высокий уровень СРБ через 72 ч после успешного коронарного стентирования является предиктором дополнительной активации воспалительного процесса в самой бляшке, а также ответом на повреждение в процессе стентирования. Более того, уровень СРБ через 48 ч после имплантации стента в сонные артерии ассоциируется с более высокой частотой рестенозов через 6 мес [14].   

Влияние ИР на формирование рестенозов после коронарного стентирования
   Другим важным моментом является то, что больные ИБС с рестенозами имеют наивысшую степень ИР по сравнению с больными ИБС без рестенозов и лицами из группы контроля [5]. ИР – это состояние, при котором периферические ткани имеют пониженную чувствительность к инсулину, приводящую к повышению уровня циркулирующего инсулина с целью поддержания нормогликемии. Чаще всего применяется два различных метода для оценки чувствительности к инсулину. Один основывается на исходных данных глюкозы и инсулина, а другой на динамике глюкозы и инсулина во время ПТТГ. Используются значения глюкозы и инсулина натощак для подсчета гомеостатического индекса оценки ИР (НОМА-ИР) по формуле: НОМА-ИР=[исходная концентрация инсулина (мкЕд/мл) ґ исходная концентрация глюкозы (ммоль/л)/22,5] [15].
   Другой метод основан на определении глюкозы и инсулина во время ПТТГ для подсчета индекса чувствительности к инсулину, определяемую как SI (оральный) (10-4 дл
   кг-1мин-1/мкЕд мл-1). Подсчет SI (оральный) основан на интуитивном представлении, что изменение глюкозы и инсулина во время ПТТГ отображает степень ИР пациента. Например, значительное отклонение (изменение, колебание) глюкозы, сопровождаемое значительным отклонением (колебанием) инсулина, отображает наличие ИР. Это представление было установлено на прочную теоретическую основу с использованием математической модели (так называемой минимальной модели) [16]. Эта модель позволяет получить формулу чувствительности к инсулину, основанную на площади под кривой (AUC) глюкозы и концентрации инсулина во время ПТТГ.
   В качестве подтверждения связи между гиперинсулинемией и коронарным рестенозом после стентирования Takagi и соавт. [17] показали, что неоинтимальный индекс, измеряемый через 6 мес после коронарного стентирования, коррелирует с уровнем инсулина натощак и после нагрузки глюкозой. Концепция, что ИР даже на миокардиальном уровне может на много лет опережать начало явного диабета, была продемонстрирована Iozzo и соавт. [18]. Авторы этого элегантного исследования показали, что сердечно-сосудистые заболевания сопровождаются генерализованной ИР с вовлечением в патологический процесс нормально сокращающегося миокарда. Была обнаружена выраженная миокардиальная ИР у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и без сердечно-сосудистых заболеваний, так как инсулинопосредованный захват глюкозы был снижен на 41% и выявлена значимая корреляция (r=0,38, p<0,02) между миокардиальным захватом глюкозы и фракцией выброса левого желудочка. Более того, было высказано предположение, что ИР на уровне миокарда может опережать по времени и, возможно, вызывать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.
   Kahn [19], резюмируя данные литературы показал (рис. 1), что секреция инсулина тесно связана с чувствительностью к инсулину и эти параметры должны рассматриваться в тандеме. Связь между чувствительностью к инсулину и секрецией инсулина у людей с нормальной толерантностью к глюкозе выражается в форме гиперболы. Природой этой связи является то, что любое изменение чувствительности к инсулину отражается в реципрокном увеличении инсулинового ответа. В сравнении с пациентами без рестеноза у больных с рестенозами имеется малое снижение чувствительности к инсулину, но высокое компенсаторное повышение инсулинового ответа во время ПТТГ, что, возможно, отражает невозможность эффективно использовать инсулин. Таким образом, можно сказать, что толерантность к глюкозе остается неизменной у этих пациентов, потому что чувствительности к инсулину соответствуют реципрокные изменения секреции инсулина.
   Вследствие описанной гиперболической связи инсулин-чувствительности и секреции инсулина как потенциально нового предиктора высокого риска развития диабета [20] гипотеза о том, что улучшение чувствительности к инсулину может снижать частоту рестенозов, должна быть доказана в проспективном исследовании.   

Клиническое применение обсужденных данных
   Результаты исследования, проведенного в 2003 г. [5], показали, что у более чем 50% пациентов, подвергшихся коронарному стентированию, имеется высокий уровень глюкозы после ПТТГ. Предыдущие исследования продемонстрировали, что нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) не только является фактором риска развития диабета и связанных с ним микрососудистых осложнений, но также определяет повышенный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [21]. Поэтому раннее выявление НТГ позволит начать меры вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов. Опубликованные результаты исследований в соответствии с недавними данными по инфаркту миокарда [22] предполагают выгоду проведения ПТТГ как быстрого, недорогого и легкого теста для выявления лиц с высоким риском среди пациентов, госпитализированных для проведения коронарного стентирования при ИБС.
   Выраженность неоинтимальной гиперплазии, являющейся причиной формирования рестенозов внутри стента, в значительной степени уменьшается на фоне местного применения антипролиферативных препаратов. Возможность обеспечить длительное высвобождение антипролиферативного вещества появилась после внедрения в практику нового поколения сиролимуспокрытых стентов. Результаты многоцентрового рандомизированного проспективного двойного слепого исследования RAVEL продемонстрировали практически полное отсутствие признаков неоинтимальной гиперплазии внутри стентов и значительное уменьшение частоты послеоперационных осложнений через 6 мес после имплантации стентов с лекарственным покрытием [23].
   Ограниченная доступность стентов с антипролиферативным покрытием, эффективных с точки зрения профилактики рестенозов, предполагает, что эти дорогостоящие стенты должны в первую очередь применяться в группе пациентов высокого риска. Эта концепция была подтверждена результатами недавно проведенного рандомизированного исследования (BASKET) [24], показавшими, что с экономической точки зрения и с точки зрения отдаленного прогноза применение стентов с лекарственным покрытием неоправданно у всех пациентов, а напротив, имеет смысл у больных с повышенными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. С этой точки зрения применение стентов нового поколения, безусловно, показано, в частности, для больных ИБС в сочетании с МС.   

Заключение
   Настоящий обзор предполагает, что и ИР, и эндотелиальная дисфункция являются независимыми предикторами рестенозов после коронарного стентирования с использованием непокрытых металлических стентов. Оценка толерантности к глюкозе, секреции инсулина и высвобождения NO после стандартного ПТТГ является важным инструментом в попытке выявить пациентов с высоким риском раннего рестеноза среди больных с МС, подвергающихся эндоваскулярным вмешательствам. Более того, изолированное определение ИР и постнагрузочной гиперинсулинемии хотя и служит важным фактором риска ИБС, является слабым предиктором рестенозов после коронарного стентирования, но становится высоко прогностически значимым при повышенном уровне лептина и сниженном уровне высвобождения NO во время ПТТГ.   

/media/system/06_01/47.shtml :: Wednesday, 31-May-2006 22:39:54 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster