СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM

На сегодняшний день уже около 135 млн человек в мире страдают диабетом, при этом 90% всех случаев составляет сахарный диабет (СД) типа 2. К 2025 г. прогнозируется увеличение в 2 раза числа страдающих диабетом [1]. СД типа 2 ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [2], наличие артериальной гипертензии (АГ) еще более повышает этот риск. Сочетание СД типа 2 и АГ примерно 4-кратно повышает сердечно-сосудистый риск [2]. Чем выше систолическое АД (САД), тем выше абсолютное повышение риска при СД типа 2, что свидетельствует о потенциально большой возможности предотвращения сердечно-сосудистой смерти при контроле артериального давления (АД) у больных СД [3].
   Известно, что у больных СД типа 2 риск мозгового инсульта в 4-7 раз выше, чем в популяции [4]. Согласно данным Фрамингемского исследования у мужчин с СД типа 2 в возрасте 40-60 лет риск развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в 4 раза выше, чем у женщин того же возраста без СД [5]. Данные исследований, проведенных A.Ruitenberg и соавт. (2001 г.) [6], показали повышение частоты развития ОНМК у больных СД мужчин в 6 раз, а у женщин с СД в 13 раз, причем у страдающих СД типа 2 этот риск оказался намного выше. Доказано, что на частоту возникновения мозгового инсульта (МИ) в общей популяции влияет уровень глюкозы крови. Причем уже при уровне гликемии выше 6,6 ммоль/л риск развития ОНМК сильно возрастает [7].
   Значительно повышенная частота возникновения ОНМК у больных СД предполагает существование у них дополнительных причин и механизмов поражения сосудов головного мозга помимо изменений, вызванных АГ. Вероятно, и сами изменения мозгового кровотока у больных СД тяжелее, чем у больных АГ без СД.
   Цель нашего исследования определил поиск средств, способных не только эффективно снижать АД, но и улучшать мозговой кровоток у пациентов с множественными метаболическими нарушениями, какими являются больные СД типа 2.
   Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния терапии антагонистом рецепторов ангиотензина (АРА) ирбесартаном на АД, углеводный, липидный обмен, показатель чувствительности к инсулину и перфузию головного мозга у пациентов с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2.

Материалы и методы
   В исследование включены 20 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 55 лет с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2 (табл. 1).
   Основными критериями исключения являлись: инсульт любой этиологии в анамнезе, наличие гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий, прием сахаропонижающей, гиполипидемической и направленной на снижение массы тела терапии.
   До начала исследования и через 24 нед терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ. Проводили биохимическое исследование венозной крови (общий холестерин - ХС, ХС липопротеидов низкой плотности - ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота, АСТ, АЛТ, общий билирубин, креатинин, общий белок). Для оценки толерантности к глюкозе использовали стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ТТГ) с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. Измеряли АД клиническим методом Короткова и проводили суточное мониторирование АД. Исходно и через 24 нед терапии пациентам также проводили оценку инсулинорезистентности (ИР) по методу N.Bergman. Состояние перфузии головного мозга оценивали методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием в качестве радиофармпрепарата гексаметиленпропиленаминоксима, меченного in vitro изотопом технеция 99mTc (церетек, "Nycomed-Ammersham", Дания).
   Титрование дозы ирбесартана начинали со 150 мг в сутки. При недостижении целевых уровней АД на 4-й неделе дозу ирбесартана увеличивали до 300 мг в сутки. Препарат назначали однократно в сутки. У 12 (60%) пациентам была подобрана доза в 150 мг в сутки, у 8 (40%) - 300 мг в один прием.

Статистические методы
В настоящей работе проведено сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Использовались следующие уровни значимости различий: p<0,05; p<0,01; p<0,001, для обозначения которых в таблицах использованы символы *, ** и *** соответственно.

Результаты исследования
   Терапия ирбесартаном сопровождалась отличной переносимостью - за время исследования не зарегистрировано ни одного случая каких-либо побочных явлений.
   У больных СД на фоне терапии ирбесартаном произошло достоверное снижение АД: САД на 17% с 164,71±11,22 до 136,43±10,81 мм рт. ст. (p<0,05), ДАД на 19% с 102,28±8,01 до 82,86±5,36 мм рт. ст. (p<0,05). Целевых уровней АД достигли 60% пациентов. Достоверно снизилось среднее САД как в дневное время суток, так и в ночные часы (табл. 2). Отмечалось значимое снижение среднего ДАД как днем, так и ночью. Терапия ирбесартаном привела к уменьшению показателей "нагрузки давлением" САД и ДАД в дневные часы: достоверно снизились индекс времени (ИВ) САД, ИВ и индекс площади (ИП) ДАД. Отмечено достоверное снижение ИВ среднего (ср) АД и ИП АДср. В ночные часы также достоверно снизились практически все показатели нагрузки давлением (табл. 3).
   У 60% пациентов отмечено достоверное снижение массы тела, в среднем на 2 кг (рис. 1). А показатель абдоминального ожирения уменьшился более существенно - в среднем с 113,43±13,62 до 109,44±13,88 см (p<0,005).
   В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с СД отмечено значимое улучшение большинства показателей липидного обмена (рис. 2). Уровень общего ХС достоверно снизился с 6,47±0,71 до 5,91±0,73 ммоль/л (p<0,005). Показатели уровня ТГ, исходно повышенные у пациентов этой группы, существенно уменьшились у всех пациентов, в среднем с 2,86±1,64 до 1,99±1,14 ммоль/л (p<0,005).
   Практически у всех больных наблюдали исходное повышение уровня ХС ЛПНП. На фоне лечения ирбесартаном эти показатели достоверно снизились, в среднем с 4,54±0,7 до 4,03±0,7 ммоль/л (p<0,05).
   Исходно уровни ХС ЛПВП были снижены у всех больных СД типа 2. В результате приема ирбесартана на протяжении 24 нед этот показатель достоверно вырос с 0,65±0,22 до 0,96±0,35 ммоль/л (p<0,0005).
   На фоне терапии ирбесартаном достоверно снижался уровень мочевой кислоты - в среднем с 379,42±103,62 до 337,33±109,28 мкмоль/л (p<0,05).
   Терапия ирбесартаном вызвала существенное улучшение показателей углеводного обмена (рис. 3). Так, отмечено достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак с 7,49±2,55 до 5,98±1,47 ммоль/л (p<0,005) и постпрандиального уровня глюкозы с 12,3±1,98 до 9,35±1,65 ммоль/л (p<0,005) соответственно.
   На фоне 24 нед терапии ирбесартаном уровень ИР натощак существенно не изменился, тогда как отмечено достоверное повышение постпрандиального уровня инсулина в среднем с 19,4±2,2 до 30,9±3,52 мкМЕ/мл (p<0,01). В то же время показатели С-пептида существенно не менялись.
   Значимого изменения показателя чувствительности к инсулину в результате терапии не получено, однако у большинства больных качественно улучшилась 2-я фаза секреции инсулина за счет его повышения (рис. 4).
   Исходно у всех обследуемых пациентов имелись нарушения перфузии головного мозга (ПГМ) в затылочно-теменных, теменных, лобно-теменных и височных отделах, как справа, так и слева.
   Через 24 нед терапии ирбесартаном, на фоне снижения уровня АД и улучшения показателей углеводного и липидного обмена произошло достоверное улучшение ПГМ в затылочно-теменных областях (табл. 4). Причем число пациентов, у которых наблюдали нормализацию показателей перфузии в этой области слева, составило 16 (80%). Динамика ПГМ в этой области в правом полушарии была схожей: нормализацию перфузии наблюдалась у 14 (70%) пациентов (рис. 5).
   Достоверное повышение ПГМ было выявлено также в теменных областях головного мозга. При этом нормализацию показателей перфузии в этой области слева наблюдали у 4 (20%) пациентов. В правом полушарии нормализация ПГМ достигнута у 3 (15%) пациентов.
   В височных областях повышение перфузии до нормальных значений отмечено слева у 13 и справа у 7 больных.
   Таким образом, терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока в затылочно-теменных и теменных областях.

Число больных	20
М/Ж	10/10
Возраст, лет	53,86±5,11
Давность АГ, лет	9,93±4,43
САДкл, мм рт. ст.	164,71±11,22
ДАДкл, мм рт. ст.	101,33±7,35
Масса тела, кг	100,72±22,24
ИМТ, кг/м²	33,92±8,25
ОТ, см	113,43±13,63
Глюкоза натощак, ммоль/л	7,49±2,55
Примечание. М - мужчины, Ж - женщины, САДкл - САД, измеряемое врачом, ДАДкл - диастолическое АД, измеряемое врачом, ИМТ - индекс массы тела, ОТ - окружность талии.

Показатель	До	После	D	p
САДср, мм рт. ст.	144,5± 20,08	134±10,05	-10,5±14,01	0,02
ЧСС, уд/мин	79,45±10,61	80,91±9,8	1,46±10,2	Нд
ИВ САД, %	48,43±36,7	40±19,83	8,43±26,38	0,05
ИП САД, мм рт. ст./ч	322,4±358,02	112,71±90,77	-209,69±183,89	0,06
ДАДср, мм рт. ст.	87,71±9,94	76,71±8,67	11±9,3	0,01
ИВ ДАД, %	29,43±25,85	16,57±17,89	-12,86±21,87	0,05
ИП ДАД, мм рт. ст./ч	82,28±87,74	31,57±40,08	-50,7±63,91	0,02
ИВ АДср, %	55,77±28,42	16,68±15,57	-39,09±20,94	0,0002
ИП АДср, мм рт. ст./ч	135,49±155,23	26,05±37,1	-109,44±96,7	0,01
STD САД, мм рт. ст.	25,71±24,86	15,43±4,43	-10,28±14,64	Нд
STD ДАД, мм рт. ст.	11,57±3,15	12,28±3,15	0,71±3,15	Нд
STD АДср, мм рт. Ст.	12,59±3,08	11,08±3,06	-1,51±3,07	Нд
Примечание. STD - вариабельность, Нд - недостоверно.

Показатель	До	После	D	p
САДср, мм рт. ст.	139,57±15,82	121,14±10,06	-18,43±12,94	0,012
ЧСС, уд/мин	68,18±7,3	67,79±5,51	-0,39±6,32	Нд
ИВ САД, %	70±23,76	45,43±33,64	-24,57±28,4	0,03
ИП САД, мм рт. ст./ч	341,71±358,17	151,43±120,5	-190,28±228,35	0,08
ДАДср, мм рт. ст.	75,43±8,4	67,5±6,0	-7,93±7,24	0,0004
ИВ ДАД, %	31,28±26,36	12,29±13,59	-18,99±19,85	0,018
ИП ДАД, мм рт. ст./ч	89,57±100,7	23,28±16,19	-66,29±58,45	0,05
STD САД, мм рт. ст.	14,86±3,76	12,86±6,0	-2,04±4,88	Нд
STD ДАД, мм рт. ст.	9±5,03	9,71±4,53	0,71±4,78	Нд

Области перфузии	Левое полушарие			Правое полушарие
Области перфузии	до терапии	после терапии	p	до терапии	после терапии	p
Затылочно-теменные	67,5±5	79,33±8,67	<0,0005	69,5±4,42	80,83±7,64	<0,0005
Теменные	69,17±12,58	76,33±11,85	<0,005	65±4,26	80,5±13,47	<0,005
Височные	87,5±12,34	90±13,82	Нд	85±14,14	80,83±14,89	Нд
Височно-теменные	93,33±12,31	97,5±8,66	Нд	95±11,68	99,17±2,89	Нд
Лобно-височно-теменные	100±0	100±0	Нд	100±0	100±0	Нд
Лобно-теменные	74,17±10,19	78,33±14,35	Нд	68,83±3,59	70,83±6,34	Нд
Нд - недостоверно.

Обсуждение
   Учитывая все растущую распространенность и крайне высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, терапия АГ у пациентов с СД имеет большое клиническое значение. Требования к современным антигипертензивные препаратам весьма высоки: они должны не только эффективно контролировать АД, но и предотвращать сердечно-сосудистые осложнения.
   Все существующие антигипертензивные препараты были созданы с целью воздействия на клеточные и биохимические механизмы, приводящие к повышению АД, но не с целью воздействия на нарушения углеводного и липидного обмена. К сожалению, показано, что некоторые антигипертензивные препараты негативно влияют на углеводный обмен и течение СД [8].
   Известно, что значительную роль в патогенезе АГ при СД принадлежит активации РААС [9]. Препараты, блокирующие РААС: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и АРА, - признаны средствами первой линии лечения АГ у этих больных. В настоящее время доказана высокая антигипертензивная и органопротективная активность представителя АРА ирбесартана [10, 11] у пациентов с СД типа 2. И в нашем исследовании был подтвержден выраженный гипотензивный эффект ирбесартана у больных СД типа 2.
   Кроме того, у 70% больных отмечено снижение массы тела. Необходимо отметить, что пациенты не получали терапии, направленной на ее снижение, гиполипидемических и сахаропонижающих препаратов.
   Хотя мы не получили значимого повышения показателя чувствительности к инсулину, тем не менее на фоне терапии ирбесартаном наблюдали повышение уровня постпрандиального инсулина и качественное улучшение 2-й фазы секреции инсулина. Это сопровождалось значимым снижением уровня глюкозы в крови как натощак, так и постпрандиального, улучшением показателей липидного обмена и мочевой кислоты. Такой позитивный эффект ирбесартана на углеводный и липидный обмен может быть обусловлен как способностью усиливать эффекты инсулина, так и повышать его секрецию. Еще одним из важных механизмов действия ирбесартана является взаимодействие с ядерным гормональным g-рецептором пролифератора пероксизом (PPAR-g), причем независимо от АТ₁-действия. Активаторы PPAR-g способны повышать чувствительность к инсулину и улучшать показатели липидного метаболизма. Кроме того, ирбесартан, вызывая, как АРА, вазодилатацию сосудов поджелудочной железы, может приводить к улучшению функции островков Лангерганса и повышению секреции инсулина.
   В нашем исследовании проведено также изучение состояния ПГМ у пациентов с АГ в сочетании с СД. Хорошо установлен факт связи АГ с повышенным риском мозгового инсульта [₂]. Кроме того, известно, что наличие метаболических нарушений еще больше повышает этот риск [3]. Подчеркнем, что в нашем исследовании исходно у пациентов отмечено снижение перфузии в затылочно-теменных, лобно-теменных и теменных отделах головного мозга. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к значимому улучшению мозгового кровотока.
   Механизм позитивного эффекта ирбесартана на состояние микроциркуляции головного мозга обусловлен, по-видимому, как его антигипертензивным эффектом, так и возможной способностью влиять на процессы развития микроангиопатий, в частности, сосудов головного мозга. Снижение показателей глюкозы и липидов может приводить к уменьшению оксидативного стресса и как следствие предотвращению развития тромбозов в микроциркуляторной сети головного мозга.
   Таким образом, в нашем исследовании ирбесартан продемонстрировал не только высокую антигипертензивную активность, но и позитивное действие на углеводный, липидный обмен, чувствительность к инсулину и ПГМ у больных АГ и СД.

Выводы
   1. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед оказала выраженный антигипертензивный эффект у пациентов с АГ и СД типа 2.
   2. В результате 24-недельной терапии ирбесартаном у пациентов с СД типа 2 произошло достоверное снижение уровня глюкозы крови натощак и постпрандиальной гликемии.
   3. На фоне терапии ирбесартаном достоверно снизились исходно повышенные уровни общего ХС, ЛПНП и мочевой кислоты, а также достоверно повысился исходно сниженный уровень ЛПВП.
   4. Терапия ирбесартаном в течение 24 нед привела к достоверному улучшению ПГМ в областях с ее исходным снижением.

/media/system/06_02/18.shtml :: Saturday, 24-Mar-2007 18:02:31 MSK

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Терапия ирбесартаном больных сахарным диабетом типа 2: метаболические эффекты и влияние на перфузию головного мозга