начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 09/N 1/2007

КАРДИОЛОГИЯ

---

Лерканидипин – новый блокатор кальциевых каналов: эффективность применения у больных артериальной гипертонией

---

Н.М.Чихладзе, И.Е.Чазова

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва

---

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уже более четверти века широко применяются в клинической практике для лечения артериальной гипертонии (АГ) и входят в число основных классов антигипертензивных препаратов. Появление новых представителей БКК привлекает к себе особый интерес с позиции анализа особенностей их фармакодинамики, фармакокинетики, терапевтической эффективности и переносимости в сопоставлении с другими антигипертензивными препаратами.
   Представитель последнего поколения БКК лерканидипин по химической структуре относится к дигидропиридиновым БКК, которые отличаются от недигидропиридинов (верапамил, дилтиазем) более высокой селективностью к медленным кальциевым каналам гладкомышечных клеток сосудов по сравнению с кальциевыми каналами миокарда.
   В исследовании in vitro продемонстрирована бЧльшая вазоселективность лерканидипина по сравнению с другими БКК: выше, чем у амлодипина, фелодипина, нитрендипина и лацидипина [1].
   В соответствии с вазоселективностью лерканидипин проявляет менее выраженную отрицательную инотропную активность по сравнению с другими антагонистами кальция как в условиях in vitro, так и in vivo. В экспериментальных условиях отрицательная инотропная активность лерканидипина оказалась менее выраженной, чем у фелодипина, нитрендипина, лацидипина и амлодипина [1].
   Лерканидипин обратимо блокирует потенциалозависимый поток Ca²⁺ через кальциевые каналы L-типа клеточных мембран. Исследования in vitro на изолированной аорте крысы показали, что за счет высокой липофильности (и, следовательно, активной аккумуляции и медленной диффузии из клеточных мембран) препарат проявляет антигипертензивный эффект постепенно и действует длительно на протяжении 24 ч.
   Снижение артериального давления (АД) при приеме лерканидипина происходит за счет периферической вазодилатации и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления.
   Лерканидипин, подобно другим БКК, обладает потенциальными антиатерогенными эффектами, которые, как считают, не зависят от его антигипертензивной эффективности. В условиях эксперимента продемонстрированы его антипролиферативные свойства и способность уменьшать выраженность атеросклеротических поражений [2]. В клиническом исследовании при лечении пациентов с сахарным диабетом типа 2 установлена также его антиоксидантная активность [3].
   Изучение метаболических эффектов лерканидипина свидетельствует о его нейтральности по влиянию на спектр липидов. Имеются также сообщения о его благоприятном воздействии на показатели липидного профиля при приеме в течение 6 мес в дозе 10 мг/сут [4].
   При исследовании фармакокинетических свойств лерканидипина установлено, что после перорального приема он подвергается эффекту первого прохождения через печень, где метаболизируется с образованием неактивных матаболитов. Период полувыведения составляет от 2,8 до 3,7 ч, а при использовании более чувствительного метода анализа – до 10 ч [5].
   У больных с мягкой и умеренной АГ лерканидипин рекомендуют применять в начальной дозе 10 мг один раз в день. Одновременный прием пищи повышает всасываемость этого препарата, в связи с чем его следует принимать перед едой, по крайней мере за 15 мин до приема пищи.
   Следует избегать совместно с лерканидипином употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он может ингибировать метаболизм некоторых дигидропиридиновых БКК. Доза препарата может быть увеличена до 20 мг/сут при отсутствии ожидаемого гипотензивного эффекта по прошествии как минимум 2 нед (увеличение дозы в более ранние сроки лечения нецелесообразно, так как требуется определенное время для проявления максимальной терапевтической эффективности препарата).
   Пожилым, а также пациентам с начальными проявлениями почечной или печеночной дисфункции, не требуется уменьшать дозу лерканидипина, однако титровать дозу препарата следует с осторожностью. Не рекомендуется применять лерканидипин пациентам со снижением клиренса креатинина менее 10 мл/мин.
   В настоящее время накоплен определенный клинический опыт применения лерканидипина и анализ эффективности этого препарата, по данным клинических исследований, заслуживает внимания.
   Антигипертензивная эффективность лерканидипина оценивалась в ряде исследований, в том числе сравнительных у пациентов с разной степенью тяжести АГ.
   В 2002 г. в Испании было завершено многоцентровое открытое исследование ELYPSE, в котором приняли участие более 9000 больных с I–II степенью АГ [6]. Это исследование было максимально приближено к реальной клинической практике: отсутствовали жесткие критерии отбора по полу, возрасту и сопутствующей патологии (60% пациентов были старше 60 лет, в 32% случаев присутствовало два фактора сердечно-сосудистого риска или более, а в 40% наблюдались поражения органов-мишеней). Оценивалась антигипертензивная эффективность монотерапии лерканидипином в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении 3 мес лечения. Уже через 1 мес приема препарата АД достоверно снизилось: систолическое на 13,5±11,5, а диастолическое – на 9,4±7,7 мм рт. ст., а через 3 мес лечения у 64% был достигнут целевой уровень диастолического АД (менее 90 мм рт. ст.). Нормализация АД (менее 140/90 мм рт. ст.) достигнута у 32%. Прием лерканидипина не приводил к развитию рефлекторной тахикардии: частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно снизилась с 77 до 75 уд/мин.
   Интерес представляет сопоставление эффективности лерканидипина и других препаратов из группы БКК. В перекрестных двойных слепых исследованиях лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут проявил такую же антигипертензивную эффективность у больных с мягкой и умеренной АГ в течение 2–16 нед лечения, как нифедипин замедленного высвобождения (SR) в дозе 20–40 мг 2 раза в день [7], нифедипин GITS в дозе 30–60 мг 1 раз в день [8], амлодипин в дозе 10 мг/сут [9], фелодипин в дозе 10–20 мг/сут [8] и верапамил SR в дозе 240 мг/сут [10].
   Сравнительный анализ профиля АД, по данным суточного мониторирования, показал, что снижение среднего пикового диастолического АД через 16 нед лечения на фоне лерканидипина в дозе 10 мг/сут составило 18 мм рт. ст. и было сопоставимо с эффектом нифедипина SR 20 мг 2 раза в день (18 мм рт. ст.). Эффект нифедипина GITS в дозе 60 мг 1 раз в день был несколько более выражен и составил 20 мм рт. ст. [11]. По этому же показателю другие БКК уступали в эффективности лерканидипину: эффективность амлодипина в дозе 10 мг 1 раз в день составила 15 мм рт. ст., верапамила SR в дозе 240 мг 1 раз в день –
   12 мм рт. ст., фелодипина ER в дозе 10 мг 1 раз в день –
   8 мм рт. ст. [11]. Кроме того, остаточное снижение диастолического АД (через 24 ч после приема последней дозы препарата) было значительно более выражено на фоне приема лерканидипина (15 мм рт. ст.) по сравнению с другими БКК (4–13 мм рт. ст.). По систолическому АД остаточный эффект терапии лерканидипином (16 мм рт. ст.) был сопоставим с таковым на фоне приема исследованных БКК (13–17 мм рт. ст.).
   По результатам проведенных исследований, 4-недельная терапия лерканидипином приводит к нормализации АД в 72–89% случаев [7, 8]. При отсутствии снижения АД до целевого уровня титрование дозы лерканидипина от 10 до 20 мг/сут через 4 нед лечения приводит к усилению его антигипертензивной эффективности [7, 12].
   Помимо сопоставления эффективности лерканидипина с другими БКК по влиянию на уровень АД, проведено также несколько клинических исследований, в которых действие этого препарата проанализировано в сравнении с препаратами других антигипертензивных классов. При мягкой и умеренной АГ 16-недельная терапия лерканидипином в однократной суточной дозе 10–20 мг по эффективности была сопоставима с терапией атенололом в суточной дозе 50 или 100 мг (частота нормализации АД составила 83 и 86% соответственно) [13].
   Сопоставимая степень снижения АД отмечена также при терапии лерканидипином 10–20 мг/сут и лозартаном 50–100 мг/сут (частота нормализации АД составили 71 и 65% соответственно) [14]. Сходные результаты получены также в более ранних исследованиях при сравнении эффектов лерканидинина и каптоприла (в дозе 25 мг 2 раза в день), а также гидрохлортиазаида в дозе 12,5–25 мг/сут [15, 16].
   В рассмотренных выше исследованиях продемонстрирована эффективность лерканидипина у больных с мягкой и умеренной АГ. Вместе с тем проводятся наблюдения о возможности монотерапии лерканидипином у больных с тяжелой АГ: в небольшом рандомизированном исследовании с включением 50 пациентов назначение лерканидипина в дозе 20–40 мг/сут привело к снижению диастолического АД на 22 и 29 мм рт. ст. через 30 и 60 дней лечения [17]. Двукратный прием препарата в сутки был несколько более эффективным, чем однократный. Однако следует отметить, что столь высокая доза лерканидипина, как в данном исследовании, в настоящее время не используется (рекомендуемая суточная доза не превышает 20 мг).
   Еще в одном исследовании оценивали эффективность лерканидипина в комплексной терапии пациентов с резистентной АГ при неэффективной терапии атенололом, эналаприлом или гидрохлортиазидом с амилоридом в адекватных дозах [18]. В этом исследовании сопоставлялась эффективность лерканидипина и нитрендипина, когда они назначались в течение 12 нед в дополнение к указанным препаратам. Показано, что 76%, получавших лерканидипин 10 мг/сут, и 65%, получавших нитрендипин 10 мг/сут, через 4 нед терапии имели уровень диастолического АД ниже 90 мм рт. ст.
   Заслуживают внимания исследования эффективности лерканидипина в отдельных группах больных АГ: у пожилых лиц, при сахарном диабете.
   Эффективность лерканидипина продемонстрирована у пожилых пациентов (средний возраст – 66,7 года) с изолированной систолической АГ: применение этого препарата в суточной дозе 10 или 20 мг через 8 нед привело к значимому (по сравнению с плацебо) снижению АД на   32 мм рт. ст. [19].
   В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT проанализирована эффективность и переносимость лерканидипина в сопоставлении с широко используемым дигидропиридиновым БКК амлодипином, а также с другим липофильным дигидропиридином лацидипином у 828 пожилых лиц старше 60 лет. Через 4 нед лечения лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут АД снизилось на 20/10 мм рт. ст., а через 6 мес – на 30/14 мм рт. ст. Между тремя вариантами терапии значимых различий в снижении АД не наблюдалось [20].
   Приводятся наблюдения об эффективном снижении АД на фоне лечения лерканидипином у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с мягкой и умеренной АГ [21].
   В небольшом исследовании изучалась возможность применения лерканидипина у женщин с мягкой и умеренной АГ в постменопаузе: через 6 мес монотерапии АД нормализовалось в 49% случаев [22].
   Анализ эффективности современных антигипертензивных лекарственных средств предусматривает не только их способность в должной мере контролировать уровень АД, но и возможность улучшить функциональное и структурное состояние органов-мишеней. Имеются сообщения об органопротективных свойствах лерканидипина. В нескольких небольших исследованиях приводятся данные, свидетельствующие о способности лерканидипина подвергать обратному развитию гипертрофию миокарда левого желудочка у больных АГ. Этот эффект был столь же выражен, как на фоне терапии блокатором АТ₁-ангиотензиновых рецепторов лозартаном [23] и ингибитором АПФ эналаприлом [24]. По данным экспериментальных исследований, лерканидипин способен проявлять нефропротективную активность, однако данное его свойство требует подтверждения в клинических исследованиях.
   Рассмотренные сравнительные клинические исследования свидетельствуют о том, что терапия лерканидипином так же эффективна, как терапия другими БКК последнего поколения. Продемонстрирована также эффективность этого препарата у отдельных категорий пациентов, в частности у пожилых лиц. Однако антигипертензивная эффективность некоторых препаратов не всегда сочетается с хорошим профилем переносимости, что особенно актуально при лечении пожилых пациентов, страдающих АГ. Поэтому сведения о переносимости антигипертензивных препаратов чрезвычайно важны.
   В клинических испытаниях лерканидипин продемонстрировал хорошую переносимость. Наиболее частые нежелательные побочные эффекты были обусловлены вазодилатацией.
   В двух крупных исследованиях, включающих 9059 [6] и 7046 [25] пациентов с мягкой и умеренной АГ, побочные эффекты на фоне терапии лерканидипином в дозе 10–
   20 мг/сут наблюдали в 1,6 и 6,5% случаев. Среди нежелательных эффектов наиболее частыми были головные боли, приливы, отек лодыжек.
   При обобщенном анализе данных 20 клинических исследований, в которые были включены почти 1800 пациентов с АГ, было установлено, что нежелательные побочные эффекты имели 11,8%, принимавших 10 или 20 мг лерканидипина однократно в сутки (n=1317), по сравнению с 7%, получавших плацебо (n=227).
   Доля пациентов, прекративших терапию из-за плохой переносимости, в обеих группах была сопоставимой (5 и 3%).
   Имеющиеся данные свидетельствуют и о хорошей переносимости лерканидипина у пожилых пациентов. Частота побочных эффектов у этой категории больных АГ была одинакова на фоне приема 10 и 20 мг лерканидипина в сутки: 7,1–11,2 против 8,3–11,1% [8, 13, 19].
   В проведенных клинических исследованиях не было отмечено негативного влияния лерканидипина на параметры ЭКГ [8, 13, 19].
   Важно отметить, что лерканидипин не вызывает увеличения ЧСС, что имеет большое клиническое значение, поскольку увеличение ЧСС является доказанным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
   Часто в исследованиях сравнивается эффективность и переносимость представителей разных классов лекарственных препаратов, однако разная степень переносимости может обнаруживаться и у препаратов, принадлежащих к одному и тому же классу.
   Целью исследования COHORT являлась оценка переносимости лерканидипина в сравнении с двумя другими БКК – амлодипином и лацидипином – при длительном лечении (от 6 мес до 2 лет) пожилых пациентов [20].
   У пациентов, получавших амлодипин, значимо чаще развивались периферические отеки (19%), и они чаще преждевременно прекращали терапию из-за их появления (8,5%) по сравнению с получавшими лерканидипин (9 и 2,1%) или лацидипин (4 и 1,4%). В большинстве случаев отеки наблюдались в первые 6 мес, но различия между препаратами по частоте возникновения отеков стали очевидны уже в начале лечения.
   Другие побочные явления, вызванные приемом изучавшихся препаратов, не различались по частоте между вариантами терапии. АД снизилось эффективно и в равной степени во всех трех группах.
   О лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с некоторыми БКК свидетельствуют и результаты другого исследования, в котором у пациентов наблюдались нежелательные побочные реакции на фоне приема дигидропиридиновых антагонистов кальция (амлодипина, нифедипина GITS, фелодипина или нитрендипина). После перевода этих пациентов на терапию 10 или 20 мг/сут лерканидипина через 1 мес значимо снизилась частота развития отеков голени, головной боли, приливов [26].
   Представленные результаты исследований позволяют считать, что лерканидипин – самый последний из новых БКК, благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности способен обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект, что позволяет с успехом применять его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами для лечения АГ разной степени тяжести.
   Лерканидипин так же эффективен, как и многие другие современные антигипертензивные препараты, а хороший профиль переносимости может способствовать лучшей приверженности к долгосрочной антигипертензивной терапии этим препаратом.   

/media/system/07_01/45.shtml :: Thursday, 12-Jul-2007 11:15:22 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster