СИСТЕМНЫE ГИПЕРТЕНЗИИ- ПРИЛОЖЕНИЕ К CONSILIUM MEDICUM

Введение
   У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) доказана недостаточность антиоксидантной активности и снижение чувствительности к инсулину. Известно, что радикалы кислорода являются причиной перекисного окисления липидов с последующим образованием малонилдиальдегида, губительно действующего на функционирование клетки. Механизм этого воздействия заключается в том, что перекисное окисление липидов ведет к повышению проницаемости мембран. Малондиальдегид инактивирует мембранный транспорт, способствуя образованию внутри- и межмолекулярных связей. Подобные явления представляют риск для жизнеспособности клетки. Для уменьшения повреждений, вызванных свободными радикалами, существует антиоксидантная система, осуществляющая перехват свободных радикалов с формированием менее активных соединений.
   Адипонектин, вырабатывающийся в жировой ткани, обладает своеобразным инсулинсенсибилизирующим действием, а также антиатерогенным и противовоспалительным. Клинические исследования показали, что уровень адипонектина понижен у пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС), сахарным диабетом (СД) и ожирением.
   Р-селектин - молекула адгезии, представленная в тельцах Weibel-Palade эндотелиальных клеток или в a-гранулах тромбоцитов и участвующая в первом этапе миграции нейтрофилов в посткапиллярные венулы. Повышение уровней растворимого Р-селектина отмечается при АГ, СД и табакокурении.
   b-Адреноблокаторы обычно не проявляют антиоксидатную активность in vivo. Кроме того, лечение как селективными, так и неселективными b-адреноблокаторами заметно повышает инсулинорезистентность и уровни базального инсулина в плазме крови, несмотря на снижение АД.
   Небиволол является новым кардиоселективным b-блокатором, который при однократном приеме контролирует уровень АД в течение 24 ч. Отличительной особенностью небиволола являются его вазодилатирующие свойства. Активное вещество небиволола представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором b₁-адренорецепторов, а L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения релаксирующего фактора (оксида азота - NO) из эндотелия сосудов. Оксид азота регулирует сосудистый гомеостаз и поддерживает нормальный базальный тонус сосудов.
   Указанные эффекты препарата могли бы благотворно влиять на чувствительность пациентов к инсулину (принимая во внимание гемодинамическую теорию инсулинорезистентности). Тем не менее до сих пор отсутствуют данные о влиянии небиволола на чувствительность к инсулину у пациентов с АГ.
   Небиволол, будучи сильным антиоксидантом, оказывает ангиопротекторный и антиатеросклеротический эффект. Препарат уменьшает оксидативный стресс у здоровых добровольцев и пациентов с АГ, однако отсутствуют данные о влиянии небиволола на уровни адипонектина и растворимого Р-селектина, возможно, также связанных с эндотелиальной дисфункцией.
   Целью данного исследования было выяснение влияния небиволола по сравнению с метопрололом на оксидативный стресс, чувствительность к инсулину, уровень плазменного адипонектина и растворимого Р-селектина у пациентов с эссенциальной АГ.

Материалы и методы
   Данное слепое рандомизированное проспективное исследование включало 80 пациентов с недавно установленным диагнозом АГ I степени.
   Критерии исключения: бронхиальная астма или ХОБЛ, брадикардия (ЧСС менее 55 уд/мин), фибрилляция предсердий или пароксизмальная форма тахиаритмии, требующая антиаритмического лечения, СД, пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе, аллерги или другими реакции на b-блокаторы в анамнезе, беременные или кормящие грудью, сердечная недостаточность, требующая соответствующей терапии. Также не были включены в исследование пациенты с клапанными пороками, с инфарктом миокарда или цереброваскулярными нарушениями в течение последних 6 мес, с ИБС в анамнезе или подтвержденной коронароангиографией или неинвазивными тестами ИБС, пациенты с индексом массы тела (ИМТ) > 27 кг/м², пациенты применяющие препараты, влияющие на артериальное давление, с почечной или печеночной недостаточностью или ранее курящие.
   Данная работа проводилась в соответствии с Хельсинкской декларацией о проведении исследований.
   После начального клинического обследования пациенты были рандомизированы на группы, получавшие 5 мг небиволола (группа 1, n=37, 20 мужчин) или 100 мг метопролола (группа 2, n=35, 18 мужчин) ежедневно на протяжении 6 мес. АД, ЧСС, комплаентность и толерантность пациентов исследовались каждые 2 нед, лабораторные анализы проводились исследователем вне зависимости от принимаемого препарата на начальном и конечном этапах лечения. Если систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), измеренные в конце второй недели лечения, не нормализовывались (менее 140 и 90 мм рт. ст. соответственно), пациенты считались не ответившими на терапию и исключались из исследования.
   АД каждому пациенту измеряли трижды стандартным ртутным сфигмоманометром на правой руке сидя, после 10-минутного отдыха. Для определения САД и ДАД использовали I и V тоны Короткова. У всех пациентов все измерения осуществлялись одним исследователем в одном и том же помещении и в одно и то же время суток. Для анализа использовали среднее арифметическое трех значений измеренного АД.
   Лабораторные тесты включали контроль за следующими показателями: липидный профиль, уровень глюкозы плазмы крови, малонилдиальдегида, инсулина плазмы, адипонектина и растворимого Р-селектина.
   Все пациенты прошли Национальную программу обучения по снижению холестерина и бессолевой диете в течение проводимого лечения.

Показатель	Небиволол (n=37)	Метопролол (n=35)	р
Возраст, лет	50,24±6,10	52,48±5,59	0,10
Пол (м)	20 (54)	18 (48)	0,64
ИМТ, кг/м²
До	26,89±3,64	26,77±3,14	0,88
После	27,02±3,84	26,85±3,29	0,84
р	0,28*	0,49*
САД, мм рт. ст.
До	153,37±5,78	155,00±6,41	0,26**
После	130,67±14,58	128,55±11,76	0,56**
р	<0,001*	<0,01*
ДАД, мм рт. ст.
До	92,16±6,61	94,85±6,00	0,08**
После	79,18±9,39	81,85±5,82	0,15**
р	<0,001*	<0,001*
ЧСС, уд/мин
До	75,97±8,72	77,51±8,37	0,44**
После	69,37±8,89	57,88±8,10	<0,001**
р	<0,001*	<0,001*

Показатель	Небиволол (n=37)	Метопролол (n=35)	р
Общий холестерин, мг/дл
До	197,62±41,44	198,62±43,37	0,92
После	199,18±37,77	202,40±36,92	0,71
р	0,62	0,12
Триглицериды, мг/дл
До	129,13±50,32	134,77±51,16	0,63
После	143,70±76,86	149,65±67,62	0,72
р	0,19	0,10
ЛПНП-холестерин, мг/дл
До	127,47±42,43	128,84±47,62	0,89
После	124,69±36,79	128,12±43,45	0,90
р	0,45	0,82
ЛПВП-холестерин, мг/дл
До	45,75±11,76	44,34+10,77	0,53
После	44,32±10,67	42,82±9,74	0,59
р	0,14	0,13
Примечание. ЛПВН - липопротеин высокой плотности; ЛПНП - липопротеин низкой плотности.

	Небиволол (n=37)	Метопролол (n=35)	р
Малонилдиальдегид, ммоль/л
До	0,61±0,46	0,64±0,37	0,75**
После	0,47±0,30	0,64±0,34	0,03**
р	0,007*	0,76*
Адипонектин
До	2,56±0,89	2,52±0,77	0,84
После	2,81±0,91	2,46±0,75	0,04
р	<0,001	0,08
Растворимый Р-селектин, нг/дл
До	1,29±0,46	1,45±0,46	0,16**
После	1,21±0,36	1,46±0,39	0,008**
P	0,002*	0,59*
Глюкоза, мг/дл
До	93,67±9,17	95,14±11,38	0,54**
После	94,43±7,13	97,17±7,83	0,12**
P	0,71*	0,36*
Инсулин, mЕд/мл
До	12,19±5,20	11,51±4,75	0,56**
После	9,72±5,13	11,84±1,62	0,001***
P	0,006*	0,69*
Индекс инсулинорезистентности, рассчитанный в гомеостатической модели HOMA
До	2,79±1,16	2,67±1,07	0,66**
После	2,29±1,24	2,83±0,42	0,003***
Р	0,008*	0,39

Биохимический анализ крови
Образцы венозной крови заключались в тубы с ЭДТА и в тубы без антикоагулянтного агента. После центрифугирования со скоростью 5000 об/мин в течение 15 мин образцы хранились при температуре -80°С до выполнения анализов. Уровень плазменного адипонектина определялся с помощью метода ELISA. Уровни растворимого Р-селектина анализировали с помощью набора ELISA. Плазменные уровни малонилдиальдегида измеряли методом синхронизированной флоуметрии. Для изучения липидного профиля образцы получали у пациентов в 8-9 ч утра после 12-часового голодания. Общий холестерин плазмы крови и ЛПВП-холестерина измеряли ферментным калориметрическим методом на автоанализаторе Олимпус АУ 600. Уровни ЛПНП-холестерина рассчитывали по формуле Фридвальда. Глюкозу плазмы крови измеряли глюкозным оксидазным методом, а уровни инсулина плазмы методом ИФА. Никто из пациентов не употреблял препараты, содержащие витамин С, витамин Е или микроэлементы (цинк и медь) в течение периода наблюдения.

Результаты
   В исследование было включено 80 пациентов. Восемь из них, исключены по различным причинам: 4 пациента (3 в группе метопролола и 1 в группе небиволола) вследствие несоблюдения режима приема прпаратов на 3-м месяце терапии, двое не ответили на терапию (по одному пациенту в каждой группе) и двое принимающих метопролол из-за развития выраженной брадикардии. 72 пациента завершили исследование с небивололом (средний возраст 50±6 лет, 20 мужчин) и метопрололом (средний возраст 52±6 лет, 18 мужчин).
   Как показано в табл. 1, между двумя группами отсутствовали различия по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Биохимические показатели до лечения, включающие уровень глюкозы плазмы крови, триглицериды, общий холестерин, ЛПВП-холестерин, ЛПНП-холестерин, малонилдиальдегид, адипонектин, растворимый Р-селектин, инсулин и индекс HOMA-IR, у пациентов, принимающих небиволол, не отличались от группы метопролола (табл. 2, 3).
   Через 6 мес после начала лечения САД и ДАД значительно снизились при использовании небиволола и метопролола без существенных различий между двумя группами (табл. 1).
   ЧСС пациентов, принимающих небиволол, не отличалась от исходных значений ЧСС в группе метопролола (см. табл. 1). В обеих группах ЧСС в покое была значительно ниже, чем до лечения. Тем не менее метопролол вызывал более выраженное урежение ЧСС по сравнению с небивололом в конце лечения.
   Через 6 мес после начала терапии на фоне приема небиволола значительно снизился уровень малонилдиальдегида, растворимого Р-селектина, инсулина и индекс HOMA-IR, а также увеличился уровень плазменного адипонектина по сравнению с группой, применявшей метопролол (см. табл. 3). Отсутствовали различия до и после лечения между уровнями малонилдиальдегида, индекса инсулинорезистентности, инсулина плазмы, адипонектина и растворимого Р-селектина в группе, получавшей метопролол (см. табл. 3).

Обсуждение
   Результаты исследования показывают, что у пациентов с мягкой или умеренной АГ небиволол в отличие от метопролола снижает уровни малонилдиальдегида, растворимого Р-селектина, концентрацию инсулина, индекс HOMA-IR и повышает уровень плазменного адипонектина.
   Эссенциальная АГ ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и оксидативным стрессом, способствующим образованию свободных радикалов и снижению биодоступности NO. Повышенный уровень плазменного малонилдиальдегида, конечного продукта перекисного окисления липидов и показателя оксидативного стресса, отмечается у лиц с эссенциальной АГ. Снижение уровней малонилдиальдегида в нашем исследовании подтверждает антиоксидантную активность небиволола, предотврающего распад NO, что видно по исходными и конечными концентрациями NO в эндотелиальных клетках, подвергшихся оксидативному стрессу.
   Несмотря на значительный антиоксидантный эффект in vitro некоторых b-блокаторов, таких как карведилол и лабеталол, благоприятное влияние на оксидативный стресс других b-блокаторов не было доказано.
   Небиволол снижает уровень оксидативного стресса у здоровых добровольцев и пациентов с АГ, у которых в отличие от атенолола он также снижает уровень гидроперекисей, плазменных 8-изопростанов и концентрацию свободных радикалов кислорода в эндотелиальных клетках, подвергающихся оксидативному стрессу. Снижение чувствительности к инсулину у пациентов с АГ сопровождается изменениями в эндотелиальных клетках, снижением продукции и высвобождения вазоактивных субстанций, таких как NO. Эндотелиальная дисфункция рассматривается как важный компонент инсулинорезистентности при СД типа 2 и АГ. Она может привести к так называемому активированному состоянию, характеризующемуся повышением адгезии и агрегации тромбоцитов, повышением секреции Р-селектина мембранами тромбоцитов. В нашем исследовании небиволол в отличие от метопролола снижал уровень плазменного инсулина и повышал индекс инсулинорезистентности у пациентов как с неустановленной инсулинорезистентностью, так и с нормальным ИМТ. У пациентов с АГ и СД типа 2 ни небиволол, ни атенолол не нарушали чувствительность к инсулину. В то же время у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и повышенным ИМТ (средний ИМТ 30,4±3,3 кг/м²) атенолол существенно нарушал инсулинорезистентность, а небиволол изменял ее незначительно. В исследовании Fogari и соавт. продемонстрировали, что низкие дозы атенолола (50 мг) не нарушают чувствительность к инсулину и снижают ЧСС в той же мере, что и небиволол. В другом исследовании относительно высокие дозы атенолола (100 мг) снижали ЧСС в большей степени, чем небиволол, и вызывали нарушение чувствительности к инсулину. Таким образом, индуцируемая приемом b-блокаторов степень инсулинорезистентности определяется ее исходным уровнем и степенью b-адренергической блокады. В нашем исследовании метопролол при сопоставимой с небивололом степенью снижения АД более выраженно снижал ЧСС. Очевидно, что менее выраженная блокада небивололом b-адренорецепторов ассоциируется с более благоприятным водействием на эндотелий и, возможно, объясняет улучшение чувствительности к инсулину у пациентов с нормальным ИМТ и отсутствием инсулинорезистентности.
   Адипонектин - белок, секретируемый адипоцитами, улучшает чувствительность к инсулину и, возможно, гипоадипонектинемия играет роль в патогенезе инсулинорезистентности. В нашем исследовании уровень плазменного адипонектина значительно повысился после лечения небивололом по сравнению с метопрололом. Таким образом, усиление чувствительности к инсулину не может быть объяснено лишь меньшей выраженностью b-адренергической блокады, вызываемой небивололом, но может быть частично связано с повышением уровня плазменного адипонектина посредством активации NO-синтазы. Тем не менее точные механизмы улучшения чувствительности к инсулину после лечения небивололом требуют дальнейшего изучения.
   Молекула адгезии, Р-селектин, играет важную роль во взаимодействии между эндотелиальными клетками и клетками крови. Повышенный уровень растворимого Р-селектина отмечается при СД, курении, АГ и некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях, включая ИБС и мерцательную аритмию. Небиволол, но не метопролол, снижает плазменные уровни растворимого Р-селектина, оказывая благотворный эффект на тромбоциты и эндотелий, которые участвуют в начальных стадиях воспалительного процесса, лежащего в основе атерогенеза.
   Несмотря на то что стандартные b-блокаторы в настоящее время испытывают не самые легкие времена, возможно, новое поколение b-блокаторов, таких как небиволол, сможет "спасти" репутацию b-блокаторов в будущем.
   Итак, мы показали, что небиволол в отличие от метопролола снижает оксидативный стресс, улучшает чувствительность к инсулину, снижает плазменные уровни растворимого Р-селектина и повышает уровни плазменного адипонектина. Эти данные позволяют предположить потенциальные кардиопротективные и ангиопротективные эффекты небиволола при длительном лечении у пациентов с АГ.

/media/system/07_01/59.shtml :: Thursday, 12-Jul-2007 11:15:24 MSD

	начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта